GENETYKA CZA
OWIEKA
Genetyka w medycynie
choroby genetyczne dotyczą 10  12% populacji ludzkiej
problem, w każdej specjalności z zakresu nauk medycznych
dostępna analiza > 1000 genów
kompleksowa opieka nad pacjentem z chorobą genetyczną/osobą
z rodziny obciążonej chorobą genetyczną
Poradnictwo genetyczne (genetic counselling)
proces mający na celu:
udzielenie pomocy choremu i/lub osobom ryzyka genetycznego
w zrozumieniu istoty choroby genetycznej, sposobu jej dziedziczenia
przekazanie informacji o istniejących możliwościach diagnostycznych
i terapeutycznych choroby również w kontekście planowania rodziny
Cele poradnictwa genetycznego:
1. Uzyskanie pełnej informacji o rozpoznanej chorobie genetycznej, jej przebiegu
oraz istniejących możliwościach leczenia.
2. Zrozumienie istoty genetycznego uwarunkowania cechy/choroby oraz ocena ryzyka
jej wystąpienia u określonych członków rodziny.
3. Właściwe zinterpretowanie ryzyka wystąpienia cechy/choroby u potomstwa.
4. Przyjęcie takiego postępowania, które będzie wynikiem decyzji podjętej przez
konsultowanych w zgodzie z uzyskana wiedzą, przekonaniami oraz uznawanymi
celami życiowymi.
5. Podjęcie takich form postępowania, które umożliwia optymalne przystosowanie chorego
do życia w środowisku oraz podjęcie działań zmierzających do zmniejszenia ryzyka
ponownego wystąpienia choroby w rodzinie.
Kategorie chorób genetycznie uwarunkowanych i wrodzonych
Rodzaj choroby Liczba *Częstość Skrócenie Głębokie
Rodzaj choroby Liczba *Częstość Skrócenie Głębokie
jednostek występowania dł. życia up. umysłowe
jednostek występowania dł. życia up. umysłowe
Mendlowskie > 6 000 1.0% ++ +++
Mendlowskie > 6 000 1.0% ++ +++
Chromosomowe > 100 0.5% ++++ ++++
Chromosomowe > 100 0.5% ++++ ++++
Wieloczynnikowe > 100 5 - 10.0% ++ +++
Wieloczynnikowe > 100 5 - 10.0% ++ +++
Zaburzenia metaboliczne > 500 0.3% +++ ++++
Zaburzenia metaboliczne > 500 0.3% +++ ++++
Zespoły > 1 000 0.7% +++ ++++
Zespoły > 1 000 0.7% +++ ++++
Nieprawidłowości izolowane > 200 2 - 3.0% + ++
Nieprawidłowości izolowane > 200 2 - 3.0% + ++
Suma > 7 000 10  12 % ++ +++
Suma > 7 000 10  12 % ++ +++
*dotyczy żywo urodzonych/wystąpienie objawów w ciągu życia
*dotyczy żywo urodzonych/wystąpienie objawów w ciągu życia
Molekularne podłoże chorób ludzkich
- cytogenetyka
kariotyp
aberracje chromosomowe  zaburzenia liczby chromosomów
zaburzenia strukturalne chromosomów
- mutacje
delecje
mutacje punktowe
mutacje dynamiczne
OMIM - baza danych o wszystkich opisanych chorobach uwarunkowanych genetycznie
Choroby jednogenowe
" Znanych jest bardzo wiele chorób jednogenowych
 ~6000, z tego dla ~1700 nieznany gen
" Większość jest bardzo rzadka (najczęstsze ~1/1000 - 1/2000 urodzeń)
 problem  chorób sierocych (orphan diseases)
 W sumie ~4/1000 żywych urodzeń
" Autosomalne
 ~5500 chorób, z tego ~1500 nieznany gen
" Sprzężone z X
 ~ 420 chorób, z tego ~130 nieznany gen
" Sprzężone z Y
 9 chorób, z tego 5 nieznany gen
" Mitochondrialne
cechy niemendlowskie 
zależne od jednego, dwóch lub wiekszej liczby loci przy mniejszym lub większym wpływie
czynników środowiskowych (oligogenowe, poligenowe)
cechy wieloczynnikowe
�� stosunkowo niewielki efekt zmiany w każdym z genów, efekt fenotypowy jest wypadkową
zmienności poszczególnych genów w rodzinach występuje skłonność do występowania wady lub
choroby lub predyspozycja do jej wystąpienia pod wpływem czynników środowiskowych
�� występowanie wad wielogenowych ma zróżnicowane populacyjne ryzyko ponownego urodzenia
dziecka z taką wadą, jest wyższe od populacyjnego ale zazwyczaj małe  nie przekracza 5%
Fenotypy badane w genetyce człowieka
W większości choroby:
" jednogenowe (Mendlowskie)
" wieloczynnikowe
" nowotwory (mutacje somatyczne)
" zaburzenia chromosomowe
Inne cechy (elementy zmienności prawidłowej)
" jednogenowe (rzadko)
" markery molekularne
" Wieloczynnikowe
 np. inteligencja, cechy behawioralne
Badania obserwacyjne, nie eksperymentalne
" zasada największej wiarygodności
Zależność wystąpienia objawów od wieku
" Zaburzenia chromosomowe  ciąża i tuż po urodzeniu
" Monogenowe  ciąża i dzieciństwo
" Wieloczynnikowe  często też w póz
niejszym wieku (wpływ środowiska, stylu życia)
Konstruowanie rodowodu:
Proband - osoba z powodu której ktoś w rodzinie szuka porady
(pierwszy zdiagnozowany w rodzinie)
Linia męska zwyczajowo sytuowana jest po lewej stronie
Osoby z jednego pokolenia umieszczane są w jednej linii
Cyfry rzymskie oznaczają kolejne pokolenia, poczynając od najwcześniejszego
Cyfry arabskie stosuje się do oznaczania osób w pokoleniach
Potomstwo każdej pary rodziców zaznacza się w kolejności urodzeń (najstarsze od lewej)
Rysując rodowód należy zaczynać od dołu strony, od najmłodszego pokolenia
Każda osoba w rodowodzie (o ile to możliwe) powinna mieć podane imię, nazwisko (dla kobiet
również panieńskie) datę urodzenia (wiek)
Konstruowanie rodowodu  wywiad rodzinny, o co powinno się pytać
czy problem występował u innych członków rodziny (krewnych)
zmarłe rodzeństwo
poronienia, martwe urodzenia, śmierć noworodków
czy rodzeństwo probanda, ma tych samych rodziców
przypadki adopcji
związki krewniacze
pochodzenie etniczne różnych gałęzi rodzin
Dziedziczenie autosomalne dominujące
ż� objawy choroby ujawniają się u osób obojga płci
objawy choroby ujawniają się u osób obojga płci
ż� w rodowodach obserwujemy  pionowy rozkład chorych
w rodowodach obserwujemy  pionowy rozkład chorych
ż� objawy choroby ujawniają się u heterozygot
objawy choroby ujawniają się u heterozygot
ż� prawdopodobieństwo przekazania nieprawidłowego genu wynosi 50%
prawdopodobieństwo przekazania nieprawidłowego genu wynosi 50%
(ryzyko przekazania choroby jest stałe)
(ryzyko przekazania choroby jest stałe)
Dziedziczenie autosomalne recesywne
ż� objawy choroby ujawniają się u osób obojga płci
objawy choroby ujawniają się u osób obojga płci
ż� w rodowodach obserwujemy  poziomy rozkład chorych
w rodowodach obserwujemy  poziomy rozkład chorych
(choroby występują u rodzeństwa)
(choroby występują u rodzeństwa)
ż� objawy choroby ujawniają się u homozygot,
objawy choroby ujawniają się u homozygot,
rodzice są bezobjawowymi heterozygotami
rodzice są bezobjawowymi heterozygotami
ż� ryzyko urodzenia kolejnego chorego dziecka jest stałe i wynosi 25%
ryzyko urodzenia kolejnego chorego dziecka jest stałe i wynosi 25%
ż� jeżeli cecha jest rzadka istnieje duże prawdopodobieństwo
jeżeli cecha jest rzadka istnieje duże prawdopodobieństwo
pokrewieństwa rodziców
pokrewieństwa rodziców
Przyczyny wysokiej częstości allelu
recesywnego w populacji
" Efekt założycielski
" Izolowane populacje wywodzące się z małych grup
" Przewaga heterozygot
" Talasemie, anemia sierpowata - malaria
" Mukowiscydoza: większa oporność na enterotoksyny bakteryjne (np. cholera)
" Choroba Tay-Sachsa: wyższa inteligencja heterozygot??  kontrowersyjna
teoria
" Kompensacja rodzicielska
" Rodzice, którzy utracili dziecko chętniej decydują się na kolejną ciążę
Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X
- dziedziczenie dominujące
ż� objawy choroby ujawniają się zarówno u mężczyzn jak i kobiet
objawy choroby ujawniają się zarówno u mężczyzn jak i kobiet
(mężczyz
ni są hemizygotami i choroba ma cięższy przebieg, często jest śmiertelna)
(mężczyz
ni są hemizygotami i choroba ma cięższy przebieg, często jest śmiertelna)
ż� heterozygotyczne kobiety mają 50% szansę na przekazanie mutacji
heterozygotyczne kobiety mają 50% szansę na przekazanie mutacji
córkom jak i synom
córkom jak i synom
hemizygotyczni chorzy mężczyz
ni przekazują mutację wszystkim córkom,
hemizygotyczni chorzy mężczyz
ni przekazują mutację wszystkim córkom,
nigdy synom
nigdy synom
Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X
- dziedziczenie recesywne
ż� objawy choroby ujawniają się tylko u mężczyzn (hemizygot)
objawy choroby ujawniają się tylko u mężczyzn (hemizygot)
ż� kobiety nosicielki (heterozygoty) w zasadzie nie wykazują cech choroby
kobiety nosicielki (heterozygoty) w zasadzie nie wykazują cech choroby
ż� heterozygotyczne kobiety mogą przekazać mutację zarówno synom jak i córkom
heterozygotyczne kobiety mogą przekazać mutację zarówno synom jak i córkom
z 50% szansą
z 50% szansą
hemizygotyczni chorzy mężczyz
ni przekazują mutację wszystkim córkom
hemizygotyczni chorzy mężczyz
ni przekazują mutację wszystkim córkom
(obligatoryjne nosicielki) lecz nigdy synom
(obligatoryjne nosicielki) lecz nigdy synom
Dziedziczenie sprzężone z chromosomem Y
Objawy choroby ujawniają się tylko u mężczyzn
(chorzy mężczyz
ni przekazują mutacje wszystkim swoim synom
chorzy mężczyz
ni mają zawsze chorych ojców)
" Zaburzenie spermatogenezy prowadzące do niepłodności męskiej związane z
mutacją w genie USP9Y proteazy 9Y ubikwityno-specyficznej, leżącym na
chromosomie Y
Dziedziczenie mitochondrialne
ż� podstawową cechą jest specyficzność tkankowa
podstawową cechą jest specyficzność tkankowa
i nasilenie objawów choroby wraz z wiekiem
i nasilenie objawów choroby wraz z wiekiem
ż� informacja genetyczna przekazywana jest wyłącznie od matki
informacja genetyczna przekazywana jest wyłącznie od matki
(rozwijający się zarodek otrzymuje mitochondria z cytoplazmą kom. jajowej
(rozwijający się zarodek otrzymuje mitochondria z cytoplazmą kom. jajowej
w komórce jest kilkaset mt  2-10 mtDNA/mitochondrium)
w komórce jest kilkaset mt  2-10 mtDNA/mitochondrium)
ż� wystąpienie objawów choroby uzależnione jest od przekroczenia
wystąpienie objawów choroby uzależnione jest od przekroczenia
wartości progowej - % uszkodzonych mitochondriów [zjawisko heteroplazmii]
wartości progowej - % uszkodzonych mitochondriów [zjawisko heteroplazmii]
Dziedziczenie mitochondrialne
" Charakterystyczny wzór rodowodu (dziedziczenie matczyne)
" Najczęściej neuropatologie (w tym zaburzenia wzroku i słuchu), miopatologie, zaburzenia
metaboliczne (kwasica mleczanowa, cukrzyca)
" Mutacje punktowe, rozległe delecje lub deplecja mtDNA
" Przy ciężkich mutacjach najczęściej heteroplazmia, stąd duże zróżnicowanie objawów u
różnych osób w rodzinie (efekty progowe)
" Złożone relacje genotyp/fenotyp  dana mutacja może powodować różne objawy, a
podobne objawy mogą być wywołane różnymi mutacjami
Zaburzenia wzoru dziedziczenia cech mendlowskich
1. Pseduo-dominujący wzór dziedziczenia cech recesywnych np. grupy krwi
2. Niepełna penetracja genu
(penetracja genu  częstość z jaką dominujący lub homozygotycznie recesywny
allel genu ujawnia się fenotypowo)
3. Ekspresywność  stopień fenotypowej ekspresji danego genu
(stopień nasilenia ew. zmienności cechy)
4. Antycypacja  nasilenie objawów, wcześniejsze ich wystąpienie w następujących
po sobie pokoleniach (mutacje dynamiczne)
5. Imprinting  cecha ujawnia się tylko gdy gen jest dziedziczony od ojca lub od matki
6. Letalność dla płodów męskich w dziedziczeniu sprzężonym z chromosomem X
7. Mutacje de novo
mutacje założycielskie
Dobór stabilizujący
Jeżeli heterozygoty lepiej radzą sobie w niekorzystnych warunkach środowiskowych prowadzi to
do powstania stanu równowagi, dzięki temu ilość mutacji założycielskich utrzymuje się w
przybliżeniu na stałym poziomie w populacji
MUTACJE ZAA
OŻYCIELSKIE DOTYCZ
MIEJSC M
MUTACJE ZAA
OŻYCIELSKIE DOTYCZ
MIEJSC MAA
O PODATNYCH
NA ZAJŚCIE MUTACJI, WOBEC TEGO MOG
PRZETRWAĆ WIELE
NA ZAJŚCIE MUTACJI, WOBEC TEGO MOG
PRZ
TYSI
CY LAT W NIEZMIENIONEJ POSTACI  NAZYWANEJ
HAPLOTYPEM
TYSI
CY LAT W NIEZMIENIONEJ POSTACI  N
BLISKI REJON OTACZAJ
CY MIEJSCE MUTACJI U
WSZYSTKICH PACJENTÓW POSIADAJ
CYCH MUTACJ

ZALOŻYCIELSK
JEST TAKI SAM
Analiza haplotypu
BLISKI REJON OTACZAJ
CY MIEJSC
BLISKI REJON OTACZAJ
CY MIEJSC
BLISKI REJON OTACZAJ
CY MIEJSC
 OSZACOWANIE CZASU, W KTÓRYM POWSTAA
A DANA MUTACJA  zjawisko
skracania haplotypu
PRZYBLIŻONE OKREŚLENIE GEOGRAFICZNEGO MIEJSCA JEJ POJAWIENIA
 wykorzystanie z
ródeł historycznych
ZROZUMIENIE, ŻE OKREŚLONE POCHODZENIE PREDYSPONUJE DO
PEWNYCH CHORÓB (I NIE TYLKO)
GEN RECEPTORA ROZPOZNAJ
CEGO GORZKI SMAK PTC (T2R38)
ZLOKALIZOWANY NA CHROMOSOMIE 7q
1 EKSON O DA
UGOŚCI 1002bp
7 FORM ALLELICZNYCH
2 SKRAJNE RÓŻNI
SI
3 AMINOKWASAMI I WYST
PUJ
W PRZYPADKU
>90% CHROMOSOMÓW
NIEPEA
NA DOMINACJA
MUTACJA POWODUJ
CA NIEROZPOZNAWANIE SMAKU PTC ZAWARTA
JEST U WSZYSTKICH POSIADACZY W IDENTYCZNYM FRAGMENCIE DNA
DA
UGOŚĆ POZWALA NA OSZACOWANIE CZASU, W KTÓTYM MUTACJA
POWSTAA
A
ROZMIESZCZENIE ORAZ CZ
STOŚCI WSKAZUJ
NA MIEJSCE JEJ
POWSTANIA
inaktywacja chromosomu X
inaktywacja chromosomu X
Inaktywacja chromosomu X = lionizacja
Kompensacja dawki
ś� odnosi się do mechanizmu regulacji, który zapewnia wyrównanie ilości produktów genów
pochodzących z chromosomu X u samców
i samic
Funkcjonalne elementy XIC
X inactivation center (XIC)
" położony w pobliżu centromeru
" zawiera 12 genów:
" 7 genów kodujących białka
" 5 genów kodujących nieulegający translacji RNA
ś� Funkcje obliczeniowe:
" 20 kb dwuczęściowa domena
" pojedynczy aktywny chromosom na diploidalny set autosomów
# nieaktywnych chromosomów X = (# wszystkich chromosomów
X)  1
"  Ochronny czynnik autosomalny?
ś� Funkcje wyboru:
" Tsix (antysens Xist)  utrzymuje losowość
" DXPas34 i Xite  aktywacja Tsix,
" CTCF (TF) regulacja Tsix
ś� Inne:
" niekodujące RNA wraz z modyfikacją histonów
Proces inaktywacji
Xist i Tsix
4�Dwa geny aktywnie włączone w proces
inaktywacji X
" XIST: X (inactive)-specific transcript
" TSIX: X (inactive)-specific transcript-antisense
4�Antagonistyczne role
ż� Xi �� �� Xist ekspresja
Ż� Tsix ekspresja
ż� Xa �� Ż� Xist ekspresja
�� Tsix ekspresja
Tsix  antysens Xist
Proces inaktywacji
Xist i Tsix
4�Xist ulega ekspresji jedynie z nieaktywnego X
 4�chromosom X pozbawiony genu
Xist nie może ulec inaktywacji
Kluczowy gracz: X-inactive-specific transcript
ś� 17 kb - długi nieulegający translacji transkrypt RNA
ś� pokrywa ~150 Mb chromosomu X w pozycji cis.
Inaktywacja X
ś� XIST RNA uruchamia zmiany epigenetyczne, które zapewniają  pamięć komórkową
stanu nieaktywnego:
� zamiana histonu H2A na makroH2A
� metylacja histonu H3:
�% H3K9
�% H3K27
� deacetylacja histonu H4
� metylacja DNA /już po inaktywacji chromosomu
Inaktywacja X
Niespójność między przypadkami zespołów genetycznych a inaktywacją X
" Jeśli zdrowe kobiety XX mają jeden X inaktywowany, dlaczego kobiety z zespołem
Turnera nie rozwijają się prawidłowo?
" Podobnie, jeśli mężczyzna XXY ma jeden X inaktywowany, dlaczego ma zespół
Klinefeltera?
Ucieczka spod inaktywacji
Zagadki dotyczące inaktywacji X
ś� Mechanizm determinacji ilości chromosomów X (liczba chromosomów X skierowana do
inaktywacji)
ś� Mechanizm wyboru chromosomu/chromosomów X do procesu inaktywacji
Kinetyka inaktywacji X
Ucieczka spod inaktywacji  modele
Przyczyny nielosowej inaktywacji
ś� Zaburzenia reaktywacji X pochodzenia ojcowskiego
Przyczyny nielosowej inaktywacji
ś� ???
Kliniczne implikacje inaktywacji X
ś� monosomia X nie jest letalna (w przeciwieństwie do autosomów)
ś� trisomia X powoduje mniejsze zaburzenia niż trisomia autosomów
ś� u kobiety nosicielki mutacji sprzężonej z X może nastąpić ekspresja zmutowanego
fenotypu, jeżeli w >50% komórek nieaktywny jest chromosom X, który ma niezmutowany
gen
ś� kobiety nosicielki choroby recesywnej sprzężonej z X nie można zidentyfikować poprzez
wykrycie produktu genu, jeśli większość komórek zawiera nieaktywny ten X, który
zawiera zmutowany gen
Przykłady nosicielek z objawami choroby
ś� Szacuje się, że około 10% matek synów chorych na hemofilię ma łagodne objawy choroby
ś� Anemia Fanconiego
ś� MPS II  zespół Huntera
ś� Dystrofia mięśniowa Duchenne
ś� Hipogonadyzm hipogonadotropowy
ś� Choroba Kennedy ego  atrofia mięśniowa
ś� Zespół Retta
Genomowe piętnowanie
�� zróżnicowana ekspresja genów w zależności od tego czy pochodzą od matki czy od ojca 
efekt rodzicielskiego pochodzenia
�� dotyczy niewielkiej ilości genów
�� pojawia się wkrótce po zapłodnieniu i przekazywane jest do wszystkich komórek
potomnych danej komórki
�� odwracane lub usuwane podczas gametogenezy
�� Zróżnicowana metylacja
�� Zmiana struktury chromatyny
identyczne allele dziedziczone od każdego rodzica mogą czasem różnić się ekspresją
ś� Piętnowanie nie dotyczy wszystkich chromosomów i genów, a tylko określonych genów
lub fragmentów chromosomów.
ś� Uważa się, że piętnowanie genomowe jest mechanizmem genetycznym regulującym
ekspresję genów biorących udział w procesie różnicowania i rozwoju zarodka.
Wzór piętna genomowego może ulec zmianie na skutek:
ś� mutacji tzw. mutacji zmiany piętna
ś� w wyniku delecji fragmentu DNA
ś� rodzicielskiej disomii (dziedziczenie obu kopii genetycznego locus od jednego z
rodziców).
Typy disomii
ś� izodisomia jednorodzicielska (UPIS)  oba chromosomy są identyczne (prowadzi do niej
nondysjunkcja w mejozie II lub w mitozie)
ś� heterodisomia jednorodzicielska (UPHD)  chromosomy różnią się zestawem alleli
(prowadzi do niej nondysjunkcja w mejozie I)
Kliniczne konsekwencje
ś� cechy fenotypowe związane z małymi delecjami są spowodowane w części brakiem
ekspresji niezbędnych genów, które zostały w niezmienionym homologu napiętnowane
ś� genomowe piętnowanie może powodować brak w komórce aktywnej kopii genu
ś� disomia jednorodzicielska  brak ekspresji genów, które uległy genetycznemu
napiętnowaniu
ś� brak niektórych rodzajów supresji nowotworowej
Brak informacji genetycznej w określonym locus pochodzenia ojcowskiego jest odpowiedzialny
za następujące zespoły genetycznych wad człowieka:
Zespół Chromosom
ś� Pradera-Williego 15q
ś� kociego krzyku 5p
ś� Millera-Diekera 17p
ś� Wolfa-Hirshorna 4p
ś� Widemanna-Beckwitha 11p
Brak informacji pochodzenia matczynego w określonym locus odpowiedzialna jest za
występowanie następujących zespołów wad genetycznych:
Zespół Chromosom
ś� Angelmana 15q
ś� DiGeorge'a 22q
ś� Włosowo-nosowo-paliczkowy typu II (trichorhino-phalangeal-syndrome) 8q
ś�Delecja proksymalnej części ramienia długiego chromosomu 15
15q11-13
Delecja 15q11-13 odziedziczona od ojca  zespół Pradera-Willego
� Niedorozwój umysłowy
� Otyłość
Delecja 15q11-13 odziedziczona od matki  zespół Angelmana
� Głębokie upośledzenie umysłowe
� Ataksja
� Brak mowy
� Drgawki
Degeneracja chromosomu Y,
czyli czy płeć męska skazana jest na zagładę
Determinacja płci
Chromosomowy mechanizm determinacji płci
Chromosomowy mechanizm determinacji płci
" stosunek liczby chromosomów X do liczby zespołów autosomów
@& - XX (stosunek X/A - 1,5  1)
B& - XY (stosunek X/A  0,5  0,33)
Haplo-diploidalna determinacja płci
Środowiskowa determinacja płci
Porównanie dziedziczenia płci u człowieka z innymi systemami występującymi u różnych
organizmów
1) muszka owocowa, ssaki, rośliny dwupienne -tak jak u człowieka
" XX -samica
" XY -samiec -heterogameta męska
2) większość motyli, część ryb, płazy, gady , ptaki
" XY -samica -heterogameta żeńska
" XX -samiec
3) niektóre motyle
" X0 -samica
" XX -samiec
4) haplo-diploidalna determinacja płci u pszczoły
" z diploidalnej zygoty rozwijają się samice
" z niezapłodnionej, haploidalnej komórki rozwijają się samce
5) u niektórych gadów płeć zależy od temperatury inkubacji jaj
" Wszystkie systemy determinacji płci zapewniają w potomstwie stosunek płci 1:1
Chromosomy X i Y
" Chromosom X
" Posiada ponad 1000 genów
" Średniej wielkości chromosom metacentryczny
" Chromosom Y
" Przybliżona liczba genów: 150
" ok. 58 mb
" zawiera 2% całego DNA w komórce ludzkiej
" 6 genów rRNA
" Krytyczny w determinacji płci
X versus Y
Cała prawda&
" Na chromosomie Y nie ma żadnych genów niezbędnych do przeżycia  około 50% ludzi nie
ma chromosomu Y &
Owłosienie uszu
Chromosom Y
" Wielkość: 50 Mb
" Szacunkowa liczba genów: 150
" Cechy charakterystyczne:
" Chromosom Y jest mały, akrocentryczny. Większość długiego ramienia buduje
heterochromatyna. Posiada najmniejszą liczbę genów (pomimo tego, że nie jest
najmniejszym z chromosomów), cechuje go najmniejsza gęstość genów (5 genów na każdą
Mb, rekord dzieli z chromosomem 13) oraz najmniejsza gęstość wysp CpG (2 na Mb,
podczas gdy średnia dla całego genomu to 10).
" Około 50% chromosomu Y to sekwencje powtórzeniowe (w tym względzie bije go tylko
jeden chromosom  19 z 57% takich sekwencji, zaś tuż za nim jest chromosom X  46%).
Organizacja chromosomu Y
ś� 95% to obszar NRY (non-recombining Y)
ś� dwa regiony pseudoautosomalne (PAR1, PAR2)
ś� dystalne części ramion chromosomu
ś� homologiczne z chromosomem X
ś� odpowiedzialne za poprawne parowanie pomiędzy chromosomami płciowymi
podczas męskiej mejozy
Pochodzenie genów na chromosomie Y
" Wiele genów to relikty pochodzące od praprzodka chromosomów X i Y. Część z nich jest
wciąż aktywnych.
" Kilka z nich ma znacząco niższą aktywność (RPS4Y lub AMELY) lub jest też całkowicie
nieaktywna (STSPY).
" Część genów zaniknęło całkowicie na chromosomie Y człowieka.
" Pewna pula genów uległa powieleniu (RBMY).
" Kilka również zostało translokowanych z autosomów i również uległo amplifikacji (DAZ).
" RBMY- wielokopijny na Y, RBMX  jednokopijny na X
PCDHX versus PCDHY
Ewolucja Y
Chromosom Y
ś� początkowo X i Y - prawie identyczne
ś� rekombinacja pomiędzy X i Y szkodliwa - samce bez niezbędnych genów, samice z
niepotrzebnymi lub szkodliwymi genami
ś� z czasem coraz mniejsze rejony zdolne do rekombinacji z chromosomem X
ś� bez rekombinacji bardzo trudne usuwanie mutacji  uszkadzanie chromosomu Y
ś� geny przestawały funkcjonować  genetyczny śmietnik, końcowo usuwane z chromosomu
Y
ś� zmniejszanie się rozmiaru i zawartości chromosomu Y
Chromosom Y ciągle się kurczy!
W ciągu ubiegłych 300 milionów lat stracił on już jedną trzecią swej pierwotnej masy.
 Począwszy od ilości plemników w spermie aż po pozycję społeczną posiadaczy
chromosomu Y - wszystko się redukuje& 
Steve Jones z University College w Londynie
Chromosom Y
ś� szacuje się, że początkowo zarówno chromosom X jak i Y posiadały około 1000 genów.
ś� przewidywano, że chromosom Y będzie kompletnie pozbawiony funkcjonalnych genów
za ok. milion lat (inna wersja zakładała ok. 5000 generacji tj. 125 tys. lat)
Proponowany proces ewolucji Y:
" pojawienie się NRY  290-350 mln lat temu
" pierwsza inwersja  230-300 mln lat temu
" druga inwersja  130-170 mln lat temu
" translokacja  80-130 mln lat temu
" trzecia inwersja  80-130 mln lat temu
" czwarta inwersja  30-50 mln lat temu
" translokacja Xą�Y  pojawienie się PCDHY
Ratunek dla chromosomu Y
ś� w 2003, odkryto proces który może opóz
niać degradację chromosomu Y
ś� sekwencje amplikonowe występują w postaci palindromów i dzięki temu Y jest zdolny do
rekombinacji z samym sobą. Ten mechanizm warunkuje, że chromosom Y może
samodzielnie odświeżać swój zespół nukleotydów (konwersja).
Chromosom Y
Naprawa w obrębie palindromu
Dalsze potencjalne drogi ewolucji chromosomu Y
Gdy na chromosomie Y zostanie tylko gen SRY, dalsza ewolucja może być dwojaka:
�� Region ten zostanie przeniesiony na chromosom X bądz
na jeden z autosomów
Taki proces miał miejsce u dwóch gatunków Ellobius (Ellobius tancrei - @& i B&
- X, E. lutescens - @& i B& - XX)
�� Translokacja części jednego z autosomów zarówno na X, jak i na Y
Taki proces zaszedł u jednego gatunku Drosophila
Gen SRY
" Pozycja: Yp11
" Pełna nazwa: sex-determining region Y
" Rola:
" Produktem genu SRY jest czynnik transkrypcyjny. Jest czynnikiem determinującym rozwój
jąder i jest wymagany w inicjacji rozwoju płci męskiej.
Molekularny szlak determinacji płci
Martin M Matzuk & Dolores J Lamb Nature Medicine 14, 1197 - 1213 (2008)
Rola SRY
" Brak genu SRY u osobników XY prowadzi do całkowitej dysgenezji gonadalnej, co
prowadzi do pojawienia się osobnika z prawidłowymi jajnikami i kompletnym zestawem
przewodów Mullera (jajowody, macica). Fenotypowo jest to kobieta.
" Translokacja SRY na dystalną część ramienia chromosomu X skutkuje rozwojem cech
męskich u osobnika XX. Ponieważ jeszcze inne geny położone na chromosomie Y są
niezbędne w rozwoju plemników, tak więc mężczyz
ni XX są generalnie bezpłodni.
" Jego obecność zwiększa ryzyko chorób związanych z dopaminą (np. schizofrenia, choroba
Parkinsona), ponieważ gen SRY koduje białko, które również reguluje stężenie dopaminy.
Odwrócenie płci
" SRY  przyczyną jedynie 20% przypadków odwrócenia płci w układzie XY
" delecja - odwrócenie płci męskiej w żeńską u XY
" nadekspresja u XX  odwrócenie płci żeńskiej w męską
" Sox9 (chromosom 17)
" Układ +/- Dysplazja kampomeliczna (75% osobników XY z tym zaburzeniem to
fenotypowe kobiety)
" Duplikacja  przypadki XX to fenotypowi mężczyz
ni
" Delecja 9p
" Delecja genów DMRT 1 i 2 położonych na krótkim ramieniu chromosomu 9 
kobiety XY
Odwrócenie płci
" WT1-KTS
" odwrócenia płci męskiej w żeńską
" DAX1
" nadekspresja  kobiety XY
" DHH
" odwrócenie płci męskiej w żeńską
" RSPO1
" odwrócenie płci u XX
" WNT4
" mutacja u XX  maskulinizacja
" nadekspresja u XY  odwrócenie płci męskiej w żeńską
Użyteczność chromosomu Y
ś� markery STR wykazują się wysokim stopniem polimorfizmu - rozróżnienie pomiędzy
osobami
ś� analiza haplotypów używana w sądownictwie (identyfikacja męskiego DNA, testy
ojcostwa)
ś� śledzenie ojcowskiej genealogii (przykład - Cohen Modal Haplotype)
Zaburzenia determinacji płci
Aberracje chromosomowe
Zespół feminizujących jąder
" Występuje u osobników o męskiej płci genetycznej z prawidłowym genem SRY.
" Wywołany przez mutację w genie receptora testosteronu prowadzącej do jego
unieczynnienia.
" Testosteron produkowany przez jądra nie powoduje rozwoju męskich narządów
rozrodczych: najądrzy, nasieniowodów, prącia i moszny.
" Jądra występują w jamie brzusznej.
" Organizm rozwija się w kierunku osobnika żeńskiego.
" Produkowany przez jądra MIF doprowadza do zaniku przewodu Mullera, a więc nie
rozwijają się jajowody, macica i pochwa.
" Osobnik jest fenotypowo samicą, jednak w jamie brzusznej znajdują się jądra, zaś brak
wewnętrznych narządów płciowych.
" Występuje tylko ślepo zakończony przedsionek pochwy.
Pseudohermafrodytyzm
" Występują jądra i męskie narządy rozrodcze, jednak występują również jajowody, macica i
pochwa.
" Spowodowany brakiem czynnika MIF, albo nieprawidłowym działaniem receptora dla tego
czynnika.
" Testosteron produkowany przez jądra powoduje rozwój męskiego układu rozrodczego.
" Brak działania MIF blokuje zanik przewodu Mullera, a więc rozwijają się jajowody i
macica.
Frymartynizm
" Proces maskulinizacji płodu powodujący niepłodność samic
" Podczas rozwoju ciąży mnogiej może dojść do wytworzenia połączeń naczyniowych 
anastomoz  między łożyskami rozwijających się płodów i w przypadku ciąży
różnopłciowej u płodu żeńskiego pod wpływem hormonów produkowanych przez gonadę
męską może dojść do zaburzenia wytworzenia narządów rozrodczych żeńskich oraz zawsze
bezpłodności.
" Jeśli gonada męska rozwija się w jądro wcześniej niż jajnik powoduje wystawienie gonady
żeńskiej na działanie czynnika transkrypcyjnego SRY, który powoduje, że u osobnika
żeńskiego może dojść do wytworzenia typowej gonady męskiej. Gdy do połączeń tętniczo
żylnych dojdzie póz
niej to hormon antymullerowski (AMH) i testosteron spowodują
zaburzenie wytworzenia przewodów wyprowadzających gamety żeńskie i budowę
zewnętrznych narządów płciowych żeńskich.
Interseksualizm
" zaburzenie rozwojowe, wskutek którego u danej osoby występują jednocześnie cechy dwu
płci
" Często powodowany duplikacją genu DAX1 u osobników o kariotypie XY. Produkt genu
DAX1 konkuruje z produktem genu SRY przy wiązaniu się z promotorami wielu genów.
Zaburzenia rozwojowe zewnętrznych
narządów płciowych
Zaburzenia rozwojowe zewnętrznych
narządów płciowych
Difalia
" zwykle związane są z nią wysoce szkodliwe przypadłości, jak podwójne narządy
wewnętrzne czy rozszczepienie kręgosłupa
" może być spowodowana wyzwoleniem nieregularnych genów homeotycznych podczas 4
tygodnia rozwoju płodu
Czynniki mogące skomplikować schematy dziedziczenia
Nowa mutacja
Szczególnie prawdopodobne w przypadku chorób autosomalnych dominujących
Ryzyko ponownego wystąpienia choroby u rodzeństwa jest bardzo niskie i nie jest wyższe
niż ryzyko populacyjne, ale może znacznie wzrosnąć w przypadku potomstwa
7/8 przypadków achondroplazji to wynik nowych mutacji
Póz
ny wiek ojca
Nowa mutacja
Achondroplazja
jedna z najczęstszych postaci karłowatości u ludzi
80% przypadków mutacja de novo, pozostałe rodzinne
penetracja mutacji 100%
 heterozygoty - u wszystkich objawy choroby
 homozygoty  genotyp letalny (w przeciągu 1 r.ż.)
Achondroplazja
Obraz kliniczny
niski wzrost (karłowatość)
zaburzenia proporcji ciała
Skrócenie kończyn, małe dłonie
Duża głowa
Twarz z wypukłym czołem i zapadniętą nasadą nosa
Częstość występowania choroby ocenia się na 1 : 25000 urodzeń
dotyczy w równym stopniu obu płci i wszystkich ras
Leczenie
Hormon wzrostu
metoda Ilizarowa
Achondroplazja
Genem odpowiedzialnym za występowanie achondroplazji jest gen FGFR3 (gen kodujący
receptor czynnika wzrostu fibroblastów),
składa się z 19 eksonów i zlokalizowany jest na chromosomie 4 (4p16.3).
przyczyną choroby są mutacje prowadzące do zmiany nukleotydu w pozycji 1138 (99%
mutacji), które powodują zamianę glicyny na argininę w pozycji 380 łańcucha
aminokwasowego (G380R)
Mozaicyzm linii zarodkowych
obecność dwóch (lub więcej) genetycznie różnych linii komórkowych powstałych
postzygotycznie
 Jeśli mutacja wystąpiła w linii komórek rozrodczych, brak jej w komórkach somatycznych
Podniesione ryzyko ponownego wystąpienia choroby u potomków mozaikowatego rodzica
rodzice mogą być siedliskiem gonadowych klonów zmutowanych komórek, tzn. może
występować u nich  mozaikowatość gonad"
Jeśli mutacja zaszła na wczesnym etapie rozwoju embrionalnego, dotycząc
progenitorowych komórek rozrodczych, grupa komórek rozrodczych jest klonem
zmutowanej kom. pierwotnej
Mozaicyzm komórek płciowych i dziedziczenie monogenowe
Dziedziczenie autosomalne recesywne:
 Chore dziecko w przypadku gdy tylko jeden rodzic jest nosicielem mutacji/chory;
mozaicyzm komórek płciowych drugiego rodzica (brak mutacji w komórkach
somatycznych drugiego rodzica).
Dziedziczenie autosomalne dominujące:
 (Liczne) chore potomstwo dwojga zdrowych rodziców.
Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X:
 Chory syn matki nie będącej nosicielką mutacji (brak mutacji w komórkach
somatycznych).
Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X:
 (Liczne) chore potomstwo dwojga zdrowych rodziców.
Dystrofia mięśniowa Duchenne a
2/3 z matek jest nosicielkami
u 5 -10% występuje mozaikowatość gonad
u 25 - 30% zaburzenie pojawiło się jako nowa mutacja mejotyczna
Dystrofia mięśniowa Duchenne a
Choroba ma charakter postępujący.
Pierwsze objawy występują w wieku 3-8 lat: opóz
niony rozwoju ruchowy, kaczkowaty
chód, kłopoty z bieganiem oraz chodzeniem po schodach. Chorzy przy wstawaniu
pomagają sobie rękami.
W wieku 12 lat większość chorych nie jest już w stanie samodzielnie chodzić.
W niektórych przypadkach chorobie towarzyszy upośledzenie umysłowe. Często występuje
kardiomiopatia.
Większość chorych umiera przed 30 rokiem życia, najczęściej w wyniku niewydolności
oddechowej lub niewydolności krążenia.
Dystrofia mięśniowa Duchenne a
Dystrofia mięśniowa Duchenne a to najczęstsza dziedziczona recesywnie choroba
sprzężona z płcią. Występuje w jednym na 3300 3500 urodzeń chłopców.
U chorych zazwyczaj stwierdza się delecje jednego lub więcej egzonów (60%), duplikacje
(5-10%) i mutacje punktowe (30-35%).
Dystrofina wraz z kompleksem innych białek łączy włókna aktynowe z błoną komórkową,
a także bierze udział w przekazywaniu sygnałów w komórkach. Jej brak powoduje
uszkodzenia błony komórkowej i nekrozę komórek mięśniowych.
Osteogenesis imperfecta (OI typ II)
forma letalna okołoporodowo
polega na zaburzeniach w prawidłowej budowie kolagenu (mutacje w genie prokolagenu
typu I)
nadmierna kruchość kości
Mozaikowatość komórek rozrodczych w OI typu II stwierdzono w 6% przypadkow
choroby letalnej w okresie perinatalnym.
Opóz
nienie wieku wystąpienia choroby
Zjawisko to komplikuje interpretację schematów dziedziczenia w rodzinach
 Choroba Huntingtona  choroba autosomalna dominująca  zwykle nie ujawnia się
przed 30 r. ż.
 Hemochromatoza  zaburzenie recesywne
 Rodzinna choroba Alzheimera
 Rak piersi dziedziczony jako cecha autosomalna dominująca
Choroba Huntingtona
Demencja i utrata kontroli nad ruchami kończyn
Utrata neuronów w mózgu - u niektórych dochodzi do utraty 25% masy mózgu
częstość występowania 1/10000 w populacji kaukaskiej
choroba neurodegeneracyjna, postępująca o póz
nym początku
degeneracja neuronów jąder podkorowych, kory mózgu
objawy  ruchy pląsawicze, zaburzenia emocjonalne i poznawcze
podłoże molekularne  mutacja genu IT15 kodującego huntingtinę tzw. mutacja
dynamiczna
dziedziczenie autosomalne dominujące (penetracja zależna od wieku)
 w dziedziczeniu zjawisko antycypacji (głównie przy transmisji odojcowskiej)
dziedziczenie AD
Zaburzenia klasycznego wzoru dziedziczenia:
 penetracja zależna od wieku (choroba wieku póz
nego  90% chorych, > 4 dekada
10% chorych, < 20 r.ż.)
 antycypacja
 mutacja de novo
Penetracja
penetracja genu  częstość z jaką dominujący lub homozygotycznie recesywny allel genu
ujawnia się fentypowo
oznacza sposób wyrażania [ekspresję] cech fenotypowych charakteryzujących osobnika, u
którego wystąpiła mutacja.
wyraża się odsetkiem osób, które mają zmutowany allel i kliniczne cechy choroby, czyli
wyraża się stosunkiem osób z objawami choroby i osób z allelem choroby w stosunku do
wszystkich z allelem choroby
Penetracja
Jeśli choroba ujawnia się u wszystkich nosicieli mutacji, mówimy o pełnej penetracji
mutacji.
Jeśli choroba ujawnia się tylko u części nosicieli mutacji, mówimy, że penetracja jest
niepełna i możemy określić jej stopień (np. w %).
W odniesieniu do pojedynczego osobnika penetracja jest zjawiskiem typu wszystko albo
nic (choroba jest lub jej nie ma)!!!
Niepełna penetracja odpowiada za zjawisko tzw.  dziedziczenia z przeskokiem
pokoleniowym .
Zmniejszona penetracja
Osoba mająca genotyp danej choroby może nie wykazywać fenotypu tej choroby, nawet
pomimo możliwości przekazywania nieprawidłowego genu następnym pokoleniom
 Polidaktylia [nadliczbowe palce lub paliczki] objawiają się u 65% z allelem choroby
Retinoblastoma  autosomalnie dominujące zaburzenie
 Ok. 10% nosicieli bezwzględnych (mają chorego rodzica i chore dzieci) nie choruje 
stopień penetracji genu  90%
Utrata heterozygotyczności LOH
zjawisko polegające na utracie jednej kopii zdefiniowanego miejsca na chromosomie, na
którym zlokalizowany może być jakiś istotny gen.
powoduje to, że w komórce może być obecna tylko jedna kopia danego genu, którego
ewentualna mutacja mogłaby doprowadzić do powstania zmienionego białka.
Retinoblastoma
Najczęstszy guz oka u dzieci
LOH
Proces  dwuuderzeniowy
Ekspresja
Ekspresja mutacji to stopień w jakim ta mutacja wpływa na fenotyp,
 np. jeśli ta sama mutacja powoduje u niektórych jej nosicieli wzrost cholesterolu o
100mg%, u innych o 400mg%, a u pozostałych o wartość między 100 a 400mg%, to
mówimy, że ekspresja tej mutacji jest zmienna (u części osobników słaba-
~100mg%, u części silna- ~400mg%, u pozostałych pośrednia).
Określenia ekspresja używa się także w odniesieniu do choroby (zmienna ekspresja
choroby=zmienny fenotyp).
Ekspresja
Występowanie kliniczne objawów choroby różni się u członków rodziny, posiadających
zmutowany allel
w przypadku obniżonej ekspresji, zdolność do reprodukcji często wzrasta, natomiast u
potomstwa ekspresja jest zdecydowanie większa
Zmienna ekspresja
Różne rozmiary ekspresji fenotypu chorobowego - nerwiakowłókniakowatość typu I 
choroba von Recklinghausena
Aby stwierdzić chorobę, konieczne jest zaobserwowanie dwóch objawów z następujących:
1 - więcej niż pięć plam typu  cafe au lait (kawowomleczne) na powłokach skórnych,
większych od 5 mm/15 mm po dojrzewaniu; (pierwsze plamy pojawiają się około 3-4 r.ż.);
 2 - 2 nerwiakowłókniaki dowolnego rodzaju lub 1 splotowaty;
3 - przebarwienia w pachwinach lub pachach o charakterze piegów tzw. freckling (pierwsze
przebarwienia obserwuje się zwykle w wieku 3-4 lat),
4 - glejak nerwu wzrokowego (optic nerve glioma);
5 - 2 guzki Lischa na tęczowce oka, hamartoma - około 20. r.ż.
6 - uszkodzenie kości np. zwężenie warstwy korowej w kościach długich z możliwymi
stawami rzekomymi, zmiany w kości klinowej;
7 - NF-1 w najbliższej rodzinie, jednakże brak choroby w wywiadzie rodzinnym nie
wyklucza rozpoznania NF-1.
Powodem zmiennej ekspresji mogą być wpływy środowiska
Interakcja genu warunkującego chorobę z innymi genami (geny modyfikujące)
Heterogenność allelowa  różne typy mutacji w tym samym locus
Zespół Waardenburga
Pleotropizm
Geny pleotropowe  wywołujące więcej niż jeden dostrzegalny skutek, wywierają wpływ
na liczne aspekty fizjologii lub anatomii
 Zespół Marfana  uszkodzenia układów ocznego, kostnego i krwionośnego; mutacja
genu chrom. 15 kodującego fibrylinę
Genetyczna heterogenność
Różnorodność genetyczna: zawiera wiele fenotyopów, które są podobne, ale faktycznie są
określone przez różne genotypy. Może to być spowodowane alleliczą niejednorodnością lub
różnorodnością locus
Heterogenność allelowa
istnienie różnych typów mutacji w tym samym locus, co ma bezpośredni wpływ na
ekspresję choroby lub wręcz na jej typ.
 Mutacje w genie b�-globiny
ZABURZENIA ALLELICZNE
(heterogenność kliniczna) - to jest skrajny przykład jak różne mutacje tego samego genu mogą
powodować pojawianie się rozbieżnych fenotypów, istnienie dwóch różnych chorób
spowodowanych przez mutacje w tym samym genie
Heterogenność allelowa
RET gene (koduje receptor kinazy tyrozynowej)
Niektóre mutacje powodują formę dziedziczonych dominująco uszkodzeń zwojów
okrężnicy > wadliwa ruchliwość okrężnicy i ciężkie przewlekłe zaparcia (choroba
Hirschsprunga)
inne mutacje w tych samym genie > dziedziczony dominująco rak tarczycy i nadnerczy
(neoplasia wewnątrzwydzielnicza)
trzecia grupa mutacji RET > zarówno choroba Hirschsprunga jak i nowotwór tarczycy i
nadnerczy u tej samej osoby
Heterogenność locus
spowodowanie tego samego fenotypu przez mutacje w odrębnych loci
 APKD  wielotorbielowatość nerek dorosłych
" Chromosom 16 - gen PKD1
" Chromosom 4  gen PKD2
 Osteogenesis imperfecta  2 podjednostki helisy prokolagenu  2 geny (COL1A1 -
17q21.31-q22 i COL1A2 - 7q22.1)
Heterogenność locus
retinitis pigmentosa
 Najczęstsza przyczyna upośledzenia wzroku z powodu degeneracji fotoreceptorów
skojarzonej z nieprawidłowym rozkładem pigmentu w siatkówce.
 AD, AR, sprzężone z X
Zespół Ehndlers a-Danlos a
 Skóra i inne tkanki łączne mogą być nadmiernie elastyczne lub kruche, wady
struktury kolagenu
 AD, AR, sprzężone z X
 Zaangażowanych co najmniej 10 różnych loci
Heterogenność alleli
Jedno locus  różne allele (różne typy mutacji)  różna ekspresja choroby lub rózne typy choroby
" Cystic fibrosis - zidentyfikowano ponad 100 mutacji w obrębie genu
związanego z chorobą.
Heterogenność locus
Różne locus (różne geny) - ten sam fenotyp choroby
" mutacje dwóch genów (BRCA1 i BRCA2) zwiększają ryzyko zachorowania na
raka sutka.
Antycypacja
 Dystrofia miotoniczna
Związki pokrewieństwa w populacjach ludzkich
Pomiar pokrewieństwa  współczynnik pokrewieństwa
 Rodzeństwo ma cspólnych genów
 Rodzeństwo cioteczne 1/8
 Potomstwo ciotecznego rodzeństwa 1/16
 Wnuki rodzeństwa ciotecznego 1/32
Im rzadziej występuje dana choroba recesywna, tym większe prawdopodobieństwo, że
rodzice osoby cierpiącej na tę chorobę są ze sobą spokrewnieni
Szacuje się, że każda osoba jest nosicielem 1-5 recesywnych genów, które są śmiertelne w
układzie homozygotycznym
 Śmiertelność wśród potomstwa małżeństw rodzeństwa ciotecznego jest znacznie
wyższa niż w populacji
 Częstość występowania chorób genetycznych jest 2x wyższa niż wśród dzieci
partnerów niespokrewnionych
 Im bliższy stopień pokrewieństwa, tym większy wzrost częstości występowania
choroby
Inne czynniki
Mała rodzina: pacjent może być jedynym chorym w rodzinie - wzór dziedziczenia nie musi
być od razu widoczny
Inne czynniki
Trudności diagnostyczne: ze względu na brak lub zmienną ekspresję genu
Inne czynniki
Inne geny i czynniki środowiskowe: mogą wpływać na ekspresję genu
Inne czynniki
 Brak niektórych genotypów - mogą nie przetrwać do czasu narodzin
Inne czynniki
Brak dokładnych informacji o obecności zaburzeń u krewnych lub dalszej rodziny
Preimplantacyjne testy genetyczne
Preimplantacyjne testy genetyczne (Preimplantation genetic diagnosis  PGD)
Umożliwiają rodzicom będącym nosicielami wybór zdrowego zarodka.
Badanie embrionów odbywa się w procesie zapłodnienia in vitro, przed wszczepieniem
zarodka do macicy.
Metoda obejmuje kilka stadiów:
1) utworzenie zarodka za pomocą zapłodnienia in vitro;
2) usunięcie z zarodka jednej lub dwóch komórek;
3) badanie genetyczne tych komórek w poszukiwaniu konkretnych wad genetycznych lub
anomalii chromosomalnych;
4) wprowadzenie zdrowych zarodków do macicy kobiety.
Rozpatrzenie badania zaburzeń liczby chromosomów zalecane u par:
Z powtórnymi poronieniami
Z zaburzeniami implantacji zarodka do macicy
Z niepowodzeniem cyklów IVF
W przypadku, gdy doszło do urodzenia lub poronienia płodu z anomalią chromosomową
W przypadku, gdy jeden (lub oboje) z partnerów jest nosicielem aberracji chromosomowej
(ewentualnie jej mozaiki)
Po chemoterapii lub radioterapii
W przypadku, gdy w celu uzyskania męskich komórek rozrodczych była wykorzystana
metoda TESE, MESA
Pierwsze preimplantacyjne badania diagnostyczne prowadzone były w latach
osiemdziesiątych, a dotyczyły chorób genetycznie uwarunkowanych dziedziczących się
jako cechy sprzężone z płcią. Analiza polegała jedynie na określeniu płci w badanych
komórkach zarodka.
Pierwsza diagnostyka preimplantacyjna w kierunku obecności mutacji w chorobie
uwarunkowanej defektem pojedynczego genu wykonana została w rodzinie z ryzykiem
zachorowania na mukowiscydozę w 1991 roku.
W 1992 urodziło się w Anglii pierwsze dziecko po zastosowaniu IVF i diagnostyki
preimplantacyjnej, która wykluczyła właśnie mukowiscydozę.
Pobieranie komórek jajowych
" Monitorowanie dojrzewania komórek jajowych w jajniku
- USG
- Poziom hormonów
" Pobieranie komórek jajowych (własnych matki lub od dawcy)
ż� Iniekcja ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) oraz hormonu
folikulotropowego (FSH) - Injection of human chorionic gonadotropin (hCG)
and follicle stimulating hormone (FSH) do czasu dojrzałości komórki jajowej
ż� przezpochwowa aspiracja za pomocą pustej igły
Pobieranie komórek jajowych
Uzyskanie nasienia od ojca (lub dawcy) i ocena jakości
Zapłodnienie
A
ączenie komórki jajowej i plemników in vitro,
 Konwencjonalna inseminacja
 przy wykorzystaniu docytoplazmatycznej iniekcji plemnika (ICSI), jeśli plemnik jest
niskiej jakości
Opieka nad rozwijającym się zarodkiem poprzez inkubację w podłożu zawierającym różne
składniki odżywcze i hormony
 jeśli planowane PGD, należy usunąć jedną komórkę po 2-3 dniach (etap 6-8
komórkowego embrionu)
Hodowla zarodka poprzez inkubację w medium zawierającym różne substancje odżywcze i
hormony
 jeśli bez PDG, inkubować aż do 5-6 dnia życia embrionu (blastocysta)
Transfer zarodków (zwykle 3-6) do macicy, w razie potrzeby sztucznie usunięcie warstwy
przejrzystej ("wylęganie")
Metody diagnostyczne
 1 sposób - pobranie ciałka kierunkowego - badanie materiału genetycznego matki
 Za pomocą specjalnej mikroigły lub lasera pod mikroskopem wykonuje się otwór w
otoczce komórki jajowej i drugą mikroigłą pobiera się jej niewielką część, tzw. ciałko
kierunkowe. Jest to fragment cytoplazmy komórki jajowej z materiałem
genetycznym należącym tylko i wyłącznie do komórki jajowej. Zabieg ten nie
wpływa na dalszy rozwój zarodka. Na tym etapie można więc zbadać jakość
materiału genetycznego pochodzącego od matki.
Metody diagnostyczne
2 sposób - pobranie komórki z zarodka
 Po dwóch kolejnych dniach, gdy zarodek osiągnie stadium 6 - 8 komórek
(blastomerów) można wykonać kolejne badanie genetyczne, pobierając do tego celu
1 - 2 komórki z zarodka. Na tym etapie nie dochodzi jeszcze do różnicowania się
komórek w zarodku, tak więc pobranie 1-2 komórek z zarodka nie wpływa na dalszy
jego rozwój. Technika pobrania blastomeru jest analogiczna do techniki pobierania
ciałka kierunkowego.
Diagnostyka preimplantacyjna w kierunku zespołu Patau.
Pojedyncza komórka zarodka. Widoczne sygnały dla chromosomów 13 (czerwony) i 14
(zielony)
Zdrowa matka - chromosomy metafazowe z sygnałami fluorescencyjnymi dla telomerów
chromosomów 13 (czerwony) i 14 (zielony).
Nosicielstwo translokacji robertsonowskiej chromosomu 13 i 14. W górnym, lewym rogu
zdjęcia widoczny chromosom pochodny der (13;14).
W takim przypadku istnieje ryzyko wystąpienia u potomstwa trisomii chromosomu 13
(zespołu Patau)
FISH
Analiza aneuploidii z wieloma sondami
Technikami analitycznymi pozwalającymi na zbadanie określonych mutacji w badanym
materiale są metoda PCR (stosowana jest w badaniu chorób jednogenowych) i
fluorescencyjna hybrydyzacja in situ.
 Stosuje się wstępną amplifikację całego genomu (ang. whole genome amplification, WGA),
celem namnożenia matrycy DNA do dalszych szczegółowych badań. Technika FISH
stosowana jest do analizy przemieszczeń fragmentów bądz
całych chromosomów oraz do
wykrywania aneuploidii.
Transfer embrionu
Jakie są potencjalne korzyści z PGD?
PGD daje osobom zagrożonym przeniesieniem poważnego schorzenia genetycznego na
dzieci dodatkową możliwość wyboru w uzupełnieniu już istniejących opcji, takich jak:
- unikanie zapłodnienia;
- próba naturalnego poczęcia, zawierająca w sobie znane zagrożenie dla zdrowia przyszłego
dziecka;
- próba naturalnego poczęcia i przerwanie ciąży, jeśli w wyniku badań prenatalnych okaże
się, że płód jest obciążony schorzeniem;
- wykorzystanie komórek płciowych (plemników lub jajeczek) bądz
embrionów od dawców
do próby poczęcia zdrowego dziecka.
Dla wielu osób przerwanie ciąży po badaniach prenatalnych jest nie do zaakceptowania lub
jest gorszym wyjściem ze względu na:
- obiekcje etyczne;
- uraz emocjonalny związany z przerwaniem tak upragnionej ciąży;
- zagrożenia zdrowotne (możliwość dalszych poronień).
Jakie kwestie etyczne wiążą się z PGD?
Odrzucanie chorych zarodków
PGD a niepełnosprawność
Równość i dostęp
Czy przy użyciu PGD można wybrać płeć dziecka?
Czy PGD można użyć do  zaprojektowania dzieci?
PGD jest dostępne w leczeniu klinicznym w wielu krajach, w tym w Wielkiej Brytanii,
Australii, USA, Kanadzie, Danii, Francji, Belgii, na Węgrzech, w Szwecji, Grecji i
Hiszpanii oraz Polsce
Klinika INVICTA jako pierwsza w Polsce wprowadziła do procedury in vitro diagnostykę
preimplantacyjną
Do tej pory wykonywali diagnostykę preimplantacyjną w kierunku następujących jednostek
chorobowych:
> mukowiscydoza
> zespół Werdniga-Hoffmana
> zespół Smitha-Lemlego-Opitza
> Huntington
> stwardnienie guzowate
> zespół Downa
> zespół Edwardsa
> zespół Patau
> zespół Klinefeltera
> zespół Turnera
Przeprowadzili również leczenie u par, u których występują translokacje zrównoważone lub
Robertsonowskie. Mogą również zapobiegać aneuploidiom powstającym de novo,
szczególnie korelującym z wiekiem potencjalnej matki.
Teratogeneza i mutageneza
Teratologia
Wady rozwojowe, wrodzone malformacje, wrodzone anomalie 
synonimy terminologii do opisu strukturalnych, behawioralnych, funkcjonalnych i
metabolicznych uszkodzeń, do których doszło w życiu prenatalnym, a które zostają rozpoznane
tuż po urodzeniu lub w dalszych okresach życia.
Teratologia
Nauka 
" opis wad wrodzonych
" przyczyny wad
" mechanizmy powstawania
" epidemiologia u ludzi
" doświadczenia nad ich wywoływaniem u zwierząt
Znaczne anomalie dotyczące budowy:
ż� u ok. 2  3% żywo urodzonych noworodków
ż� u ok. 2  3 % rozpoznawane u dzieci do 5. roku życia
Wady rozwojowe są przyczyną śmierci noworodka w ok. 21% przypadków
Powstawanie wad rozwojowych  niezależne od rasy i miejsca zamieszkania.
40  60% przypadków, przyczyna nieznana
Przyczyny anomalii
ż� Czynniki genetyczne (aberracje chromosomowe, mutacje genów)  11 - 15%
ż� Czynniki środowiskowe  10%
ż� Genetyczne i środowiskowe  20  45%
Teratologia
z gr. t�ras - potwór i lógos - nauka
Nieznaczne anomalie występują u ok. 15% noworodków. Te nieprawidłowości  mikrocja (małe
uszy), znamiona pigmentowe, zbyt krótkie szczeliny powiekowe, nie mają wpływu na rozwój i
zdrowie dziecka, ale niekiedy są związane z dużymi wadami.
ż� U niemowląt z 1 nieznaczną anomalią istnieje 3% przypadków z ryzykiem
wystąpienia znacznych nieprawidłowości;
ż� U niemowląt z 2 nieznacznymi anomaliami - 10% przypadków
ż� U niemowląt z 3 lub więcej nieznacznymi anomaliami - 20% przypadków .
ż� Anomalie dotyczące uszu są rozpoznawalnym wskaz
nikiem innych schorzeń i są często
związane z nieprawidłowościami rozwojowymi grupy narządów.
Teratogen
ż� czynnik, który może spowodować trwałe zaburzenia struktury lub funkcji organizmu, jeśli
narażenie na jego działanie wystąpi w okresie życia embrionalnego lub płodowego
ż� czynnik zewnątrzpochodny, działający na organizm kobiety ciężarnej, prowadzący do
powstania wad u płodu
ż� Czynniki biologiczne
ż� Infekcje wirusowe i bakteryjne
ż� Choroby metaboliczne matki
ż� Czynniki fizyczne
ż� Promieniowanie
ż� Czynniki chemiczne
ż� Leki
ż� Używki
ż� Związki chemiczne występujące w środowisku
ż� Rozwój prenatalny (wewnątrzmaciczny)
ż� Okres przedzarodkowy  od zapłodnienia do końca 3 tygodnia (21 dnia)
ż� Okres zarodkowy  od 4 do końca 8 tygodnia (od 22 do 56-60 dnia).
ż� Organogeneza  szybki wzrost i różnicowanie wszystkich najważniejszych
narządów
ż� Morfogeneza  formowanie się zarysów ciała zarodka
ż� Okres płodowy  od 9 do końca 38 tygodnia  kontynuacja procesów różnicowania
morfologicznego i czynnościowego tkanek, narządów i układów.
ż� Rozwój postnatalny
TYPY NIEPRAWIDA
OWOŚCI ROZWOJOWYCH

Malformacja
Występują podczas tworzenia się narządów (organogeneza). Mogą być powodem całkowitego
lub częściowego
braku narządu lub zmiany jego lokalizacji. Powstają wskutek działania czynników
Środowiskowych i/lub genetycznych, działających niezależnie bądz
wspólnie (3 do 8 tydzień
ciąży).

Rozerwanie, przerwanie, brak łączności powoduje morfologiczne
zmiany tworzących się tkanek (narządów), zależne od procesów destrukcyjnych: zaburzenia
funkcji naczyń krwionośnych - atrezja jelit, jamistość mózgu, defekty spowodowane przez zrosty
owodniowe.

Deformacje (zniekształcenia) zależne od sił mechanicznych, które oddziałują na część
zarodka przez dłuższy czas  zniekształcenia stopy, układ mięśniowo-szkieletowy  mogą być
odwracalne.

Syndrom jest grupą nieprawidłowości występujących razem i wywołane są tym samym
czynnikiem.
PRAWA TERATOLOGII
1. Wrażliwość na czynniki teratogenne zależy od genotypu zarodka.
Matczyny genom jest ważny w odniesieniu do metabolizowania leków, oporności na infekcje,
prawidłowości do przeprowadzania procesów biochemicznych i molekularnych (oddziaływanie
na zarodek).
2. Wrażliwość zarodka na poszczególne czynniki teratogenne zmienia się w przebiegu
rozwoju.
Istnieją krytyczne okresy wrażliwości dla tkanek i narządów  różne dla różnych czynników
teratogennych. Najbardziej wrażliwym okresem na czynniki teratogenne to 3 do 8 tygodnia
(okres embriogenezy), np. rozszczep podniebienia może być indukowany w stadium blastocysty
(6 dzień) i podczas gastrulacji (14 dzień). Nie ma okresu rozwoju całkowicie bezpiecznego przed
działaniem teratogenów.
3. Istnieje ogromna różnorodność czynników mogących działać
teratogennie.
Stopień nasilenia anomalii rozwojowej zależy od dawki i czasu trwania
ekspozycji na teratogen.
4. Istnieje specyficzne działanie poszczególnych czynników teratogennych
Hamowanie specyficznych biochemicznych lub molekularnych procesów na terenie komórek,
indukowanie śmierci komórek, obniżanie potencjału proliferacyjnego komórek, inne.
5. Czynnik teratogenny nie musi być szkodliwy dla matki.
Teratologia kliniczna
ż� Zależność pomiędzy występowaniem wad wrodzonych u dzieci a narażeniem na czynniki
teratogenne
ż� Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci kobiet narażonych na działanie czynników
teratogennych
ż� Stopień ryzyka urodzenia dziecka z wadami przez kobietę, która podczas ciąży
przyjmowała leki lub była narażona na działanie innego, potencjalnie teratogennego
czynnika
Nie ma  teratogenów absolutnych
ż� Czas ekspozycji
ż� Czas trwania
ż� Droga podania
ż� Wrażliwość jednostkowa
ż� Jednoczesna ekspozycja na inne związki
ż� Indywidualny metabolizm matki i płodu
ż� Transport przezłożyskowy
ż� Embriony najbardziej podatne na uszkodzenia są w 2-10 tyg. ciąży
ż� 2 pierwsze tygodnie uważa się za okres w którym zarodek jest mało podatny na czynniki
teratogenne
ż� Po 10 tygodniu jest mało prawdopodobne aby ekspozycja na czynniki teratogenne była
przyczyną malformacji
ż� Dysrupcje  przerwanie ciągłości tkanek lub zaburzenia rozwoju
ż� Upośledzenie rozwoju płodu i zaburzeń funkcji OUN
ż� Narażenie na czynniki teratogenne częściej prowadzi do wystąpienia zespołu wad niż
pojedynczej wady  np.: embriopatie
Zaburzenia równowagi metabolicznej u matki
ż� Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci kobiet chorujących na cukrzycę
isulinozależną jest 2-3 razy większe niż średnie ryzyko dla danej populacji
ż� Wady serca  2-3% i wady cewy nerwowej  1-2%
ż� Dokładna kontrola przebiegu cukrzycy od momentu zapłodnienia
ż� Dzieci kobiet chorych na PKU nieleczonych w czasie ciąży  prawie zawsze rodzą
się z upośledzeniem umysłowym, małogłowiem i innymi wadami wrodzonymi
ż� U kobiet ciężarnych chorujących na toczeń rumieniowaty  podwyższone ryzyko
zaburzeń przewodzenia w mięśniu sercowym u płodu, które mogą doprowadzić do
śmierci
Cukrzyca
ż� Zła kontrola cukrzycy w czasie ciąży
ż� Wysoka umieralność płodów, szczególnie po 32 Hbd oraz 5 x wyższa częstość
zgonów w okresie okołoporodowym
ż� Duża masa urodzeniowa
ż� Otyłość z pucołowatą, przekrwioną twarzą
ż� Organomegalia
ż� Powiększenie serca  30%
ż� Niewydolność krążenia  5-10%
ż� Kardiomiopatia przerostowa
ż� Hipoglikemia w pierwszych dniach życia (rozdrażnienie lub apatia)
ż� Wady wrodzone
ż� Wady serca
ż� Niedorozwój odcinka lędz
wiowo-krzyżowego
ż� Bezczaszkowie
Infekcje wewnątrzmaciczne
ż� Różyczka
ż� Cytomegalia
ż� Toksoplazmoza
ż� Ospa wietrzna
ż� Parwowiroza
Różyczka wrodzona
ż� RV  tagowirus z otoczką i jednoniciowym RNA
ż� Względnie niestabilny, szybko ulega inaktywacji
ż� Zakażenie drogą kropelkową, namnażanie w nabłonku nosogardzieli i okolicznych węzłach
chłonnych
ż� Okres wylęgania 2-3 tygodni
ż� Zakaz
ność  kilka dni przed wystąpieniem wysypki, kończy się 2-3 dni po jej ustąpieniu
ż� Ciąża  w czasie wiremii przezłożyskowe zakażenie płodu
ż� Era przed szczepieniami  epidemie co 6-9 lat
ż� Epidemia w 1964-1965 w USA
ż� 12,5 mln ludzi zachorowało
ż� 20 tys. przypadków różyczki wrodzonej
ż� Szczepienia w USA od 1969 roku
ż� Polska  obowiązkowe szczepienie przeciw RV od 1988 roku (13-letnie dziewczynki), od
2003 roku  szczepienie w 2 roku życia
ż� Pomimo szczepień częstość RW szacuje się na 1:6000  1:10000 żywych urodzeń
(nieodpowiednia realizacja szczepień powszechnych, migracje ludności)
ż� Ryzyko rozwoju RW zależy od wieku ciąży
ż� <8 Hbd  85%
ż� 9-12 Hbd  52%
ż� 13-20 Hbd  16%
ż� >20 Hbd  0%
ż� Wczesne zakażenie  wysokie ryzyko poronienia
ż� 1941 - Norman Gregg opisał cechy kliniczne fetopatii różyczkowej
ż� Triada Gregga
ż� Wady oczne: zaćma wrodzona (jaskra, chorioretinitis, małoocze)
ż� Głuchota nerwowoczuciowa
ż� Wady serca i dużych naczyń
Inne objawy: małogłowie, powiększenie wątroby i śledziony, małopłytkowość,
Toksoplazmoza wrodzona
ż� Toxoplasma gondii  chorobotwórczy pierwotniak
ż� 1937  pierwszy opis zgonu niemowlęcia z powodu wrodzonego zakażenia T.g.
ż� Drogi zakażenia
ż� Kontakt z odchodami
ż� Kot wydalający oocysty
ż� Ogrody
ż� Piaskownice
ż� Kocie kuwety
ż� Spożycie
ż� Skażona żywność
ż� Surowe i niedogotowane mięso
ż� Surowe, niemyte warzywa i owoce
ż� Skażona woda
ż� Transmisja wewnątrzmaciczna
ż� Osoby zagrożone zakażeniem
ż� Seronegatywne kobiety, u których dochodzi do pierwotnego zakażenia w
czasie ciąży i ich płody
ż� Chorzy z upośledzoną odpornością  zarówno seronegatywni, jak i
seropozytywni
ż� Seronegatywni biorcy przeszczepów, którzy otrzymują narząd od
seropozytywnego dawcy
ż� Triada Sabina-Pinkertona
ż� Małogłowie i/lub wodogłowie
ż� Chorioretinitis
ż� Zwapnienia wewnątrzczaszkowe (30%)
Spośród dzieci zakażonych wewnątrzmacicznie 75% nie ma objawów klinicznych.
Manifestacje w OUN
ż� Ropnie mózgu z hiperechogenną otoczką
ż� Poszerzenie komór bocznych
ż� Zwapnienia (jądro ogoniaste, sploty, wyściółka komór)
Objawy oczne
ż� Ślepota, małoocze
ż� Blizny w siatkówce
ż� Białe ogniska zapalne (światło we mgle) z zajęciem ciała szklistego, zmiany
reaktywacyjne na granicy blizn
ż� Objawy kliniczne
ż� Wybroczyny, żółtaczka, hepatomegalia
ż� Zaburzenie rozwoju psycho-ruchowego
ż� Drgawki
ż� Zajęcie podwzgórza i przysadki daje moczówkę prostą i inne zaburzenia
endokrynologiczne
Cytomegalia wrodzona
ż� CMV  wirus z rodziny Herpes, z otoczką i dwunicowym DNA
ż� W organizmie gospodarza osiedla się w postaci utajonej i przez całe jego życie okresowo
powoduje zakażenia wtórne (reaktywacja)
ż� Zakaża i niszczy wiele rodzajów komórek organizmu prowadząc do upośledzenia funkcji
narządu.
ż� Infekcja pierwotna  u osoby seronegatywnej
ż� Zakażenie utajone (latentne)  w następstwie zakażenia pierwotnego, możliwość
reaktywacji pod wpływem immunosupresji lub innych bodz
ców
ż� Zakażenie wtórne  u osoby seropozytywnej reaktywacja zakażenia utajonego lub
nadkażenie innym szczepem wirusa
ż� Drogi zakażenia: płyny biologiczne z cząstkami wirusa, krew i produkty krwiopochodne,
przeszczepiane narządy
ż� Nabyta cytomegalia dotyczy blisko 100% dorosłych w krajach rozwijających się i 50% w
krajach rozwiniętych.
ż� Najczęstsza infekcja wrodzona (dotyczy ok. 1% noworodków).
ż� y
ródłem zakażenia jest chory człowiek.
ż� Transmisja zakażenia:
ż� Opieka nad dziećmi  kontakt ze śliną, moczem
ż� Karmienie piersią
ż� Kontakty intymne
ż� Poród drogami natury  zakażenie okołoporodowe
ż� Wewnątrzmacicznie  zakażenie wewnątrzmaciczne
ż� Pierwotne zakażenie w ciąży
ż� Średnie ryzyko zakażenia płodu  40%
ż� Spośród dzieci zakażonych 10% demonstruje objawy przy urodzeniu
ż� Wtórne zakażenie w ciąży
ż� Ryzyko zakażenia płodu  0,5-1,5%
ż� Brak objawów przy urodzeniu
ż� Odległe następstwa - głuchota
ż� I trymestr ciąży  wady wrodzone, zwapnienia wewnątrzczaszkowe,
ż� III trymestr  śródmiąższowe zapalenie płuc, uszkodzenie wątroby, małopłytkowość
ż� Zakażenie w czasie porodu  przebieg bezobjawowy
ż� Zmiany w OUN
ż� Mikrocefalia
ż� Wentrikulomegalia (poszerzenie komór bocznych mózgu )
ż� Zanik mózgu
ż� Okołokomorowe zwapnienia wewnątrzczaszkowe (niekorzystny czynnik
prognostyczny zaburzeń rozwoju i głuchoty)
ż� Zapalenie siatkówki i naczyniówki
ż� Głuchota
ż� Leczenie
ż� Gancyklowir  analog nukleozydowy hamujący polimerazę DNA wirusa
ż� Przeciwciała p. wirusowe (Cymevene)
ż� Leczenie objawowe
ż� Monitorowanie
ż� Przebiegu leczenia
ż� Funkcji wątroby, liczby płytek
ż� Rozwoju psychoruchowego
ż� Słuchu
ż� Promieniowanie jonizujące powoduje uszkodzenia DNA i może zaburzyć rozwój embrionu
ż� Wysokie dawki promieniowania  małogłowie, upośledzenie umysłowe
ż� Jod radioaktywny  od 13 tyg. ciąży może być gromadzony w tarczycy płodu i może
prowadzić do kretynizmu
ż� Czynniki środowiskowe i związki chemiczne
ż� Związki chemiczne
ż� Sole rtęci w żywności  uszkodzenia OUN u płodu, ataksja, osłabienie mięśni,
porażenie mózgowe
ż� Polichlorek dwufenylu spożyty przez ciężarną może powodować upośledzenie
rozwoju płodu, przebarwienia skóry oraz zaburzenia rozwoju zębów
ż� Teratogeny środowiskowe
ż� Hipertermia
ż� Duże dawki ołowiu  uszkodzenia OUN potomstwa
ż� Używki i narkotyki
ż� O znanym działaniu teratogennym
ż� Alkohol  klasyczny zespół alkoholowy  więcej niż 90 ml spirytusu dziennie
ż� Matki pijące sporadycznie  stopień ryzyka może być znaczący
ż� Nie ustalono bezpiecznej dawki alkoholu w czasie ciąży
ż� Kokaina  odklejenie łożyska i przerwanie rozwoju naczyń krwionośnych
ż� Wdychanie rozpuszczalników organicznych  uszkodzenie mózgu płodu
ż� Nie udowodniono teratogennego działania następujących narkotyków i używek:
marihuana, heroina, LSD, kofeina
Alkohol
ż� Alkohol - najpowszechniejszy współczesny teratogen  ok. 2% populacji kobiet w wieku
rozrodczym.
ż� Dwa drinki dziennie powodują spadek masy ciała noworodka o 160g.
ż� Większość matek dzieci z FAS wypija dziennie 8-10 drinków.
ż� Nie jest znana najniższa nieszkodliwa dla zarodka/płodu dawka alkoholu
ż� Postaci choroby
ż� FAS (fetal alcohol syndrome)  płodowy zespół alkoholowy
ż� FAE (fetal alcohol effects)  płodowe skutki alkoholu
ż� Częstość  1-5 na 1000 ż.u.
ż� Badania w USA
ż� Biali  0.29/1000 urodzeń
ż� Afroamerykanie  0.48/1000 urodzeń
ż� Rdzenni Amerykanie  4.7/1000 urodzeń
ż� pourodzeniowe opóz
nienie wzrastania
ż� Wcześniactwo
ż� Zwiększona śmiertelność w okresie noworodkowym
ż� Cechy dysmorfii
ż� Wady narządowe
ż� Serce (30%)  VSD, ASD, TOF
ż� Układ moczowo-płciowy (10-27%)
ż� Odcinek szyjny kręgosłupa (10-20%)
ż� Zaburzenia neurologiczno-psychologiczne
ż� Niepełnosprawność intelektualna (najbardziej stała cecha FAS)
ż� Bezkrytyczna życzliwość
ż� Roztargnienie
ż� Ograniczona zdolność osądu
ż� Zaburzenia czynności ruchowych (85%)
ż� Zwiększona pobudliwość w wieku niemowlęcym
ż� Nadreaktywność w wieku dziecięcym
ż� Słaby uścisk, słaba koordynacja oko-ręka, drżenia
Talidomid
ż� Sprzedawany w latach 1957-61 jako lek usypiający ogólnego stosowania bez recepty, oraz
w większych dawkach jako lek przeciwbólowy dla kobiet z powikłaną ciążą. Został
zarejestrowany w ponad 50. krajach.
ż� Pod koniec 1960 roku udowodniono, że posiada silne działanie teratogenne na ludzkie
płody, szczególnie jeśli był zażywany w okresie pierwszych 50 dni ciąży. Zanim wykryto
działanie tego związku, jego ofiarami zostało ok. 15 000 ludzkich płodów, z czego 12 000
zostało donoszone i urodzone jako dzieci z głębokimi wadami genetycznymi.
ż� Wady: ciężkie deformacje ciała, wady kończyn (fokomelia, amelia), zaburzenia proporcji
ciała.
ż� Został wypisany z list lekospisów i wstrzymano na wiele lat jego produkcję.
ż� Pod koniec lat 90. ubiegłego wieku odkryto, że talidomid posiada działania lecznicze
ż� Silny immunosupresor (zmniejszające ryzyko odrzutu przeszczepów tkanek)
ż� Zapobiega niektórym objawom zaawansowanego AIDS
ż� Powstrzymuje rozwój niektórych form raka (zwłaszcza prostaty).
ż� Lek ponownie wpisano do lekospisów (w nieco odmienionej formie chemicznej) 
stosowany u osób nie będących w ciąży i nie zamierzających mieć w przyszłości
potomstwa jest obciążone niewielkim dla nich ryzykiem. Jest stosowany w leczeniu
szpiczaka mnogiego.
NLPZ
ż� 1 na 4 kobiety ciężarne przyjmuje NLPZ
ż� Badanie populacyjne National Birth Defects Prevention Study
ż� Niewielkie do umiarkowanego ryzyko wad:
ż� Anophtalmia, microphtalmia
ż� Zespół taśm owodniowych
ż� Wady kończyn
ż� Zwężenie zastawki płucnej
ż� Rozszczep wargi
ż� WCN
ż� Leki
ż� W dawkach terapeutycznych
ż� Ametopteryna antagonista kwasu foliowego, cytostatyk  upośledzenie
wzrastania i wady płodu
ż� Środki przeciwdrgawkowe  wady wrodzone
ż� Kwas walpronowy, karbamazepina  wady cewy nerwowej
ż� Lit  zespół Ebsteina
ż� rzadka, wrodzona wada serca, związana z zaburzeniem rozwoju
zastawki trójdzielnej, co powoduje jej niedomykalność oraz
powiększenie prawego przedsionka serca kosztem prawej komory).
ż� Pochodne witaminy A  izotretynoina  zaburzenia budowy twarzoczaszki,
mózgu i serca
ż� Leki o prawdopodobnym działaniu teratogennym:
ż� Penicylina,
ż� Chinina
ż� Retinol
ż� Leki podawane w póz
nej ciąży  niekorzystny wpływ na płód
ż� Tertracyklina  przebarwienie zębów u dziecka
ż� Błękit metylenowy w płynie owodniowym po amniopunkcji  zarośnięcie jelit
Zęby tetracyklinowe
ż� Leki nie będące teratogenami:
ż� Metronidazol
ż� Aspiryna
ż� Leki antykoncepcyjne
Mutageneza
ż� Mutageny  czynniki uszkadzające DNA lub chromosomy; mogą działać w ciągu całego
życia
ż� Uszkadzają pojedynczą komórkę
ż� Mutageny środowiskowe
ż� Promieniowanie i związki chemiczne  uretan, cyklofosfamid, dioksyna
ż� Mutacje w komórkach somatycznych  rozwój nowotworów
ż� Nie wykazano aby jakikolwiek związek chemiczny indukował dziedziczne mutacje
w gametach
ZWROTY R  zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia
ż� zwroty określające zagrożenia dla zdrowia
ż� R34  powoduje oparzenia
ż� R38  działa drażniąco na skórę
ż� zwroty określające zagrożenia wynikające w właściwości fizykochemicznych
ż� R10  produkt łatwopalny
ż� zwroty określające zagrożenia dla środowiska
ż� R59  stwarza zagrożenie dla warstwy ozonowej
ZWROTY S  zwroty określające sposób bezpiecznego stosowania w przypadku wszystkich
substancji bardzo toksycznych, toksycznych i żrących przeznaczonych do sprzedaży dla
konsumentów:
ż� S1 (przechowywać pod zamknięciem)
ż� S2 (chronić przed dziećmi)
ż� S45 (w przypadku awarii lub jeżeli z
le się poczujesz, niezwłocznie zasięgnij porady
lekarza - jeżeli to możliwe, pokaż etykietę)