Środki do znieczulenia
ogólnego
(anestetyki)
dr hab. Przemysław Mikołajczak
Katedra i Zakład Farmakologii
Uniwersytet Medyczny
im. K. Marcinkowskiego
w Poznaniu
Środki do znieczulenia
ogólnego
(anestetyki)
dr hab. Przemysław Mikołajczak
Katedra i Zakład Farmakologii
Uniwersytet Medyczny
im. K. Marcinkowskiego
w Poznaniu
Znieczulenie ogólne:
uśpienie
(wyłączenie świadomości pacjenta)
zniesienie
odczuwania bólu (analgezja)
blokada autonomiczna
(zmniejszenie odruchowych reakcji
na bodźce uszkadzające (stres))
zmniejszenie
napięcia mięsni poprzecznie-prążkowanych
W zależności od
rodzaju
(miejsca) zabiegu oraz
fazy
operacji poszczególne składniki znieczulania mogą być
modulowane (z większym lub mniejszym natężeniem).
Kolejność osiągania działania anestetycznego (wg Guedel’a):
stan
analgezji
(bez wyłączenia świadomości)
stan
pobudzenia
– w tym stanie pacjent ma wyłączoną
świadomość, ale obserwuje się objawy pobudzenia i/lub
majaczenia – oddech może być nieregularny (co do głębokości
i częstości) , czasem nudności i wymioty, objawy szamotania
stan
anestezji
chirurgicznej – powrót regularnego oddechu i dalej
hamowanie oddychania, zmiany ruchy gałek ocznych, reakcji
na światło, wielkości źrenic (jako wskaźniki głębokości
znieczulenia)
depresja
ośrodka oddechowego i naczynioruchowego
Współczesne środki dzięki szybkości działania pozwalają
szybko osiągnąć stan
anestezji
chirurgicznej
jednak dla
bezpieczeństwa pacjenta
istnieje konieczność wspomagania oddychania.
Śmiertelność - 1:8000
(największa ze wszystkich stosowanych leków)
Lek
Forma
Podtlenek azotu
Gaz, przechowywany pod ciśnieniem jako ciecz,
1g w stanie ciekłym=ok. 0.5 l gazu
Sewofluran
Lotna ciecz w temp. pokojowej
Izofluran
Lotna ciecz w temp. pokojowej
Enfluran
Lotna ciecz w temp. pokojowej
Halotan
Lotna ciecz w temp. pokojowej
Metoksyfluran
Lotna ciecz w temp. pokojowej
Tiopental
25 mg/ml +1.5 mg/ml Na
2
CO
3
w roztworze
wodnym, pH 10-11
Metoheksytal
10 mg/ml + 1.5 mg/ml Na
2
CO
3
, w roztworze
wodnym, pH 10-11
Propofol
10 mg/ml w 10% oleju sojowym, 2.25% glicerol,
0.005% EDTA, pH 4.5-7
Etomidat
2 mg/ml w 35% glikolu propylenowym, pH 6.9
Ketamina
10, 50 lub 100 mg/ml w roztworze wodnym,
pH 3.5-5.5
Właściwości anestetyków wziewnych i dożylnych
Mechanizm działania
anestetyków wziewnych i parenteralnych (dożylnych)
= środków ogólnie znieczulających
(
wg Goodman 2010
):
1)
Miejsce działania
:
Do końca nieokreślone:
Być może neurony wzgórza (
blokada komunikacji wzgórzowo-korowej
prowadzi do uzyskania wyłączenia świadomości - Ries i Puil, 1999
)
i/lub hipokampa (
Kendig i wsp., 1991
).
2)
Efekty fizjologiczne
:
hiperpolaryzacja neuronów (
zahamowania pobudzenia neuronów
postynaptycznych
)
zaburzanie funkcjonowania synaps (
hamowanie uwalniania
neurotransmiterów, zmiana odpowiedzi neuronu na wydzielony
neurotransmiter
)
3)
Molekularne efekty
:
receptor GABA
A
receptory glicynowe
neuronalne receptory nikotynowych cholinergicznych
receptor NMDA
niektóre odmiany kanałów potasowych
białka włączone w uwalnianie neurotransmiterów
receptor GABA
A
) - wzrost siły odpowiedzi pod wpływem
odpowiednich stężeń anestetyków, przez wiązanie się
do składników tego receptora – miejsca wiązania
jednak dokładnie nieznane (miejsce dla
neurosteroidów?), anestetyki nie współzawodniczą z
GABA – dotyczy takich jak np. enfluran, izofluran,
halotan, sewofluran, metoksyfluran, propofol,
barbiturany, etomidat,
receptory glicynowe
(
tzw. receptory glicynowe zależne od
strychniny
) których pobudzenie daje efekty hamujące
na poziomie rdzenia i pnia mózgu – np. propofol,
barbiturany
subanestetyczne stężenia anestetyków wziewnych mogą
hamować niektóre odmiany
neuronalnych receptorów
nikotynowych cholinergicznych
– co ma znaczenie w
ich działaniu przeciwbólowym
receptor NMDA
(
wiązanie się do miejsca fencyklinidynowego
),
którego blokowanie działania – hamowanie napływu
wapnia jest odpowiedzialne za działanie np. ketaminy,
podtlenku azotu
niektóre odmiany
kanałów potasowych
– być może to
dzialanie odpowiedzialne za efekty hiperpolaryzacji
neuronów pod wpływem anestetyków wziewnych
udział
białek
włączonych w uwalnianie neurotransmiterów z
zakończeń synaptycznych koniecznych do działania
anestetyków wziewnych np.
syntaksyna, synaptobrewina
O szybkości działania anestetyka wziewnego decyduje:
Odwrotnie proporcjonalna
zależność między rozpuszczalnością
środka ogólnie znieczulającego w tkankach a prędkością
narastania jego ciśnienia cząsteczkowego we krwi tętniczej,
co warunkuje szybkość wprowadzenia znieczulenia
ogólnego.
Czyli
Im
łatwiej
środek anestetyczny się rozpuszcza w tkankach np.
tkanka tłuszczowa, mięśnie (dystrybucja) , tym
wolniej
osiągnie on ciśnienie pozwalające osiągnąć dzialanie
anestetyczne.
Farmakologiczna
reakcja
na anestetyki wziewne zależy ściśle od
dawki
Czynniki wpływające na głębokość znieczulenia
Ciśnienie cząsteczkowe
(prężność) środka
znieczulającego we krwi
tętniczej
Głębokość znieczulenia =
ciśnienie cząsteczkowe
(prężność) środka
znieczulającego w mózgu
Wentylacja płuc
Stężenie środka
znieczulającego w
gazach wdechowych
Dystrybucja w innych
narządach,
rozpuszczalność w
tkankach, przepływ
tkankowy
Przechodzenie z
pęcherzyków do krwi,
rozpuszczalność we
krwi, przepływ płucny
Objawy uboczne anestetyków wziewnych
Podtlenek azotu
(N
2
O) gaz, przechowywany pod ciśnieniem jako
ciecz – (
stężenie w czasie zabiegu nie może być większe niż 79%, bo grozi to
niedotlenieniem organizmu
)
niedotlenienie (hipoksja) dyfuzyjne (
podczas wyłączania narkozy gdy
odpowiednio wcześnie nie włączy się tlenu w celu uzyskania usunięcia
podtlenku azotu z tkanek
), w wyniku łatwego przenikania do
zamkniętych przestrzeni zawierających powietrze czy gazy
(
ucho środkowe, zatoki przynosowe, wzdęte pętle jelitowe
) może w
nich wzrastać ciśnienie gazów, co klinicznie objawia się
przemijającym
osłabieniem słuchu
, czy kilkakrotnym
zwiększeniem objętości
jelit
.
przy wielokrotnej narkozie – agranulocytoza, aplazja szpiku
(
hamowanie syntezy metioniny – interakcja z wit.B12
),
zanieczyszczenie NO – methemoglobinemia
Interakcje
– nasilenie działania depresyjnego barbituranów,
nasilenie działania leków przeciwbólowych.
Halotan
(
2-bromo-2-chloro-1,1,1-trifluoroetan
):
depresja oddechowa,
depresyjne dzialanie na pracę serca:
zmniejszenie kurczliwości, hamowanie układu bodźco-
przewodzącego – zaburzenia rytmu, na nerw błędny
pobudzająco – bradykardia, czasem migotanie komór
blokowanie zwojów współczulnych – hipotensja
zmniejszenie napięcia m. przewodu pokarmowego
(hamowanie perystaltyki)
uszkodzenie wątroby (toksyczne metabolity – kwas
trifluorooctowy)
Interakcje
: synergizm ze śr. znieczulającymi, l. przeciwbólowymi,
śr. zwiotczającymi,
Objawy uboczne anestetyków wziewnych
Enfluran
(
eter difluorometylowy 2-chloro-1,1,2-trifluoroetylu
):
silna depresja oddechowa (jak po halotanie)
zwiększenie ryzyka wywołania drgawek (w porównaniu do
halotanu)
wzrost ciśnienia śródczaszkowego
hamujący wpływ na układ krążenia (wazodilatacja)
nie wpływa silnie na pracę serca, nie powoduje
bradykardii (w porównaniu do halotanu)
może wywołać zwiotczenie mięsni szkieletowych
Objawy uboczne anestetyków wziewnych
Izofluran
(
eter difluorometylowy 2-chloro-1,1,2-trifluoroetylu
):
silna depresja oddechowa,
drażniący wpływ na błony śluzowe,
hamujący wpływ na układ krążenia (
spadek ciśnienia krwi
większy niż po halotanie czy enfluranie
),
nie ma silnego wpływu na serce (
znacznie mniej wyraźne w
porównaniu do halotanu czy enfluranu
)
powstawanie fluorków jako metabolitów może mieć znaczenie
nefrotoksyczne
Interakcje
– synergizm ze środkami zwiotczającymi, lekami
hipotensyjnymi, nasila działanie depresyjne opioidowych leków
przeciwbólowych
Objawy uboczne anestetyków wziewnych
Sewofluran
(
eter fluorometylowy 2,2,2-trifluoro- 1-(trifluorometylo)etylu
):
silna depresja oddechowa
działanie bronchodilatacyjne (najsilniejsze ze wszystkich
wziewnych (Rooke i wsp. 1997)
hamujący wpływ na układ krążenia (wazodilatacja) (jak
enfluran czy izofluran)
może wywołać zwiotczenie mięsni szkieletowych
przejściowe działanie nefrotoksyczne (
wywołanie przez CO
2
prowadzące do powstawania haloalkenu tzw. związku A, który może
wywoływać nekrozę nerek - badania na szczurach
)
nie jest hepatotoksyczny
Objawy uboczne anestetyków wziewnych
Lek
Czas działania
Komentarz
Etomidat
Szybki czas zasypiania i
średni czas budzenia
Mały wpływ na układ sercowo-
naczyniowy, hamowanie
steroidogenezy, mimowolne skurcze
mięśni
Ketamina
Średni czas zasypiania i
średni czas budzenia
Zdysocjowna anestezja= katatonia,
analgezja i przy zachowaniu stanu
przytomności (oczy otwarte), bez
zachowania możliwości współpracy z
pacjentem .
Pobudzenie sercowo-naczyniowe,
wzrost przepływu mózgowego
Midazolam
Wolny czas zasypiania i
wolny czas budzenia,
dostępny antagonista –
flumazenil
Używany do osiągnięcia „conscious
sedation” - pełne uspokojenie z
niepamięcią następczą z
zachowaniem współpracy z lekarzem
wykonującym zabieg
Propofol
Szybki czas zasypiania i
szybki czas budzenia
Używany do indukowania anestezji i
jej podtrzymywania,. Hipotensja,
użyteczne działanie p-wymiotne
Tiopental
Szybki czas zasypiania i
szybki czas budzenia
(podanie jednorazowe)
przy długiej infuzji –
wolny czas budzenia
Depresja sercowo-naczyniowa, nie
stosować w porfirii
Fentanyl
Wolny czas zasypiania i
wolny czas budzenia,
dostępny antagonista –
nalokson
Używany do osiągnięcia „conscious
sedation” - pełne uspokojenie z
niepamięcią następczą;
Silne dzialanie przeciwbólowe
Charakterystyka dożylnych anestetyków
Charakterystyka dożylnych anestetyków
Objawy uboczne dożylnych anestetyków
Barbiturany
krótko działające (
tiopental, metoksyheksal
):
hiperalgezja,
depresja oddechowa z okresami bezdechu,
skurcz oskrzelików,
pobudzenie nerwu błędnego – bradykardia,
dzialanie kardiodepresyjne (hipotensja),
zmniejszenie przemiany materii,
zmniejszenie przepływu mózgowego,
zahamowanie perystaltyki,
zmiany zapalno-zakrzepowe lub martwicze w miejscu
wstrzyknięcia (pH 10-11).
Interakcje
– synergizm z większością środków działających na
OUN, mieszanie suksametonium i barbituranów nie jest
wskazane (niegodność fizykochemiczna)
Objawy uboczne dożylnych anestetyków
Propofol
– (wiele efektów podobnych do tiopentalu, ale mniej
nasilonych):
spadek ciśnienia krwi,
efekty inotropowoujemne,
spadek krążenia mózgowego,
spadek ciśnienia śródgałkowgo,
skurcze mięśniowe,
rzadko drgawki.
Etomidat:
podczas wstrzykiwania często ból i ruchymimowolne,
rzadko efekty sercowo-naczyniowe.
słabiej depresyjne na ośrodek oddechowy niż inne środki,
dłuższe podawania – ograniczenie steroidogenezy,
zmniejszenie przepływu krwi przez wątrobę,
zwiększenie rozpadu erytrocytów,
zmniejszenie przepływu mózgowego i zużycia tlenu przez
mózg (
wykorzystywane u chorych po urazach w celu obniżenia
ciśnienia śródczaszkowego
).
Interakcje
– synergizm z lekami obniżającymi ciśnienie krwi
Objawy uboczne dożylnych anestetyków
Objawy uboczne dożylnych anestetyków
Ketamina
–
zaburzenia oddychania (przemijające)
możliwość kurczu głośni,
zwiększone wydzielani śliny,
tachykardia,
hipertensja - zwiększone uwalnianie amin katecholowych,
zwiększenie przepływu mózgowego - wzrost ciśnienia
śródczaszkowego,
właściwości psychozotwórcze,
halucynacje,
pobudzenie ruchowe
drgawki.
Interakcje
– niezgodność fizykochemiczna z barbituranami
(wytrącanie), nasilanie działania innych leków np.
znieczulających, przeciwbólowych, -adrenolityków.
Złośliwa hipertermia
– syndrom związany z
genetycznym
uwarunkowaniem dotyczącym mięsni szkieletowych – mutacje w
miejscu (loci) odpowiedzialnym z istnienie tzw. receptorów
ryanodynowych
(
objawiający się podczas podawania anestetyków
wziewnych jak i leków zwiotczających mięśnie poprzecznie-prążkowane
) –
stosunkowo rzadki, ale ważny ze względu na
dużą śmiertelność
podczas występowania.
Objawy
:
Tachykardia, nadciśnienie, bolesny skurcz mięśni, hipertermia,
hiperkalemia, zaburzenie gospodarki kwasowo-zasadowej-
kwasica
Mechanizm
:
Wzrost jonów wapnia w komórkach mięśni szkieletowych
związanych z pobudzeniem receptorów
ryanodynowych
(kanałów)
odpowiedzialnych za uwalnianie
wapnia
z siateczki
sarkoplazmatycznej.