Środki do znieczulenia

ogólnego

(anestetyki)

dr hab. Przemysław Mikołajczak

Katedra i Zakład Farmakologii

Uniwersytet Medyczny

im. K. Marcinkowskiego

w Poznaniu

Znieczulenie ogólne:



uśpienie

(wyłączenie świadomości pacjenta)



zniesienie

odczuwania bólu (analgezja)



blokada autonomiczna

(zmniejszenie odruchowych reakcji

na bodźce uszkadzające (stres))



zmniejszenie

napięcia mięsni poprzecznie-prążkowanych

W zależności od

rodzaju

(miejsca) zabiegu oraz

fazy

operacji poszczególne składniki znieczulania mogą być
modulowane (z większym lub mniejszym natężeniem).

Kolejność osiągania działania anestetycznego (wg Guedel’a):



stan

analgezji

(bez wyłączenia świadomości)



stan

pobudzenia

– w tym stanie pacjent ma wyłączoną

świadomość, ale obserwuje się objawy pobudzenia i/lub

majaczenia – oddech może być nieregularny (co do głębokości

i częstości) , czasem nudności i wymioty, objawy szamotania



stan

anestezji

chirurgicznej – powrót regularnego oddechu i dalej

hamowanie oddychania, zmiany ruchy gałek ocznych, reakcji

na światło, wielkości źrenic (jako wskaźniki głębokości

znieczulenia)



depresja

ośrodka oddechowego i naczynioruchowego

Współczesne środki dzięki szybkości działania pozwalają

szybko osiągnąć stan

anestezji

chirurgicznej

jednak dla

bezpieczeństwa pacjenta

istnieje konieczność wspomagania oddychania.

Śmiertelność - 1:8000

(największa ze wszystkich stosowanych leków)

Lek

Forma

Podtlenek azotu

Gaz, przechowywany pod ciśnieniem jako ciecz,

1g w stanie ciekłym=ok. 0.5 l gazu

Sewofluran

Lotna ciecz w temp. pokojowej

Izofluran

Lotna ciecz w temp. pokojowej

Enfluran

Lotna ciecz w temp. pokojowej

Halotan

Lotna ciecz w temp. pokojowej

Metoksyfluran

Lotna ciecz w temp. pokojowej

Tiopental

25 mg/ml +1.5 mg/ml Na

2

CO

3

w roztworze

wodnym, pH 10-11

Metoheksytal

10 mg/ml + 1.5 mg/ml Na

2

CO

3

, w roztworze

wodnym, pH 10-11

Propofol

10 mg/ml w 10% oleju sojowym, 2.25% glicerol,

0.005% EDTA, pH 4.5-7

Etomidat

2 mg/ml w 35% glikolu propylenowym, pH 6.9

Ketamina

10, 50 lub 100 mg/ml w roztworze wodnym,

pH 3.5-5.5

Właściwości anestetyków wziewnych i dożylnych

Mechanizm działania

anestetyków wziewnych i parenteralnych (dożylnych)

= środków ogólnie znieczulających

(

wg Goodman 2010

):

1)

Miejsce działania

:

Do końca nieokreślone:



Być może neurony wzgórza (

blokada komunikacji wzgórzowo-korowej

prowadzi do uzyskania wyłączenia świadomości - Ries i Puil, 1999

)



i/lub hipokampa (

Kendig i wsp., 1991

).

2)

Efekty fizjologiczne

:



hiperpolaryzacja neuronów (

zahamowania pobudzenia neuronów

postynaptycznych

)



zaburzanie funkcjonowania synaps (

hamowanie uwalniania

neurotransmiterów, zmiana odpowiedzi neuronu na wydzielony

neurotransmiter

)

3)

Molekularne efekty

:



receptor GABA

A



receptory glicynowe



neuronalne receptory nikotynowych cholinergicznych



receptor NMDA



niektóre odmiany kanałów potasowych



białka włączone w uwalnianie neurotransmiterów



receptor GABA

A

) - wzrost siły odpowiedzi pod wpływem

odpowiednich stężeń anestetyków, przez wiązanie się

do składników tego receptora – miejsca wiązania

jednak dokładnie nieznane (miejsce dla

neurosteroidów?), anestetyki nie współzawodniczą z

GABA – dotyczy takich jak np. enfluran, izofluran,

halotan, sewofluran, metoksyfluran, propofol,

barbiturany, etomidat,



receptory glicynowe

(

tzw. receptory glicynowe zależne od

strychniny

) których pobudzenie daje efekty hamujące

na poziomie rdzenia i pnia mózgu – np. propofol,

barbiturany



subanestetyczne stężenia anestetyków wziewnych mogą

hamować niektóre odmiany

neuronalnych receptorów

nikotynowych cholinergicznych

– co ma znaczenie w

ich działaniu przeciwbólowym



receptor NMDA

(

wiązanie się do miejsca fencyklinidynowego

),

którego blokowanie działania – hamowanie napływu

wapnia jest odpowiedzialne za działanie np. ketaminy,

podtlenku azotu



niektóre odmiany

kanałów potasowych

– być może to

dzialanie odpowiedzialne za efekty hiperpolaryzacji

neuronów pod wpływem anestetyków wziewnych



udział

białek

włączonych w uwalnianie neurotransmiterów z

zakończeń synaptycznych koniecznych do działania

anestetyków wziewnych np.

syntaksyna, synaptobrewina

O szybkości działania anestetyka wziewnego decyduje:



Odwrotnie proporcjonalna

zależność między rozpuszczalnością

środka ogólnie znieczulającego w tkankach a prędkością

narastania jego ciśnienia cząsteczkowego we krwi tętniczej,

co warunkuje szybkość wprowadzenia znieczulenia

ogólnego.

Czyli



Im

łatwiej

środek anestetyczny się rozpuszcza w tkankach np.

tkanka tłuszczowa, mięśnie (dystrybucja) , tym

wolniej

osiągnie on ciśnienie pozwalające osiągnąć dzialanie

anestetyczne.

Farmakologiczna

reakcja

na anestetyki wziewne zależy ściśle od

dawki

Czynniki wpływające na głębokość znieczulenia

Ciśnienie cząsteczkowe
(prężność) środka
znieczulającego we krwi
tętniczej

Głębokość znieczulenia =
ciśnienie cząsteczkowe
(prężność) środka
znieczulającego w mózgu

Wentylacja płuc

Stężenie środka
znieczulającego w
gazach wdechowych

Dystrybucja w innych
narządach,
rozpuszczalność w
tkankach, przepływ
tkankowy

Przechodzenie z
pęcherzyków do krwi,
rozpuszczalność we
krwi, przepływ płucny

Objawy uboczne anestetyków wziewnych

Podtlenek azotu

(N

2

O) gaz, przechowywany pod ciśnieniem jako

ciecz – (

stężenie w czasie zabiegu nie może być większe niż 79%, bo grozi to

niedotlenieniem organizmu

)



niedotlenienie (hipoksja) dyfuzyjne (

podczas wyłączania narkozy gdy

odpowiednio wcześnie nie włączy się tlenu w celu uzyskania usunięcia

podtlenku azotu z tkanek

), w wyniku łatwego przenikania do

zamkniętych przestrzeni zawierających powietrze czy gazy

(

ucho środkowe, zatoki przynosowe, wzdęte pętle jelitowe

) może w

nich wzrastać ciśnienie gazów, co klinicznie objawia się

przemijającym

osłabieniem słuchu

, czy kilkakrotnym

zwiększeniem objętości

jelit

.



przy wielokrotnej narkozie – agranulocytoza, aplazja szpiku

(

hamowanie syntezy metioniny – interakcja z wit.B12

),



zanieczyszczenie NO – methemoglobinemia

Interakcje

– nasilenie działania depresyjnego barbituranów,

nasilenie działania leków przeciwbólowych.

Halotan

(

2-bromo-2-chloro-1,1,1-trifluoroetan

):



depresja oddechowa,



depresyjne dzialanie na pracę serca:

zmniejszenie kurczliwości, hamowanie układu bodźco-

przewodzącego – zaburzenia rytmu, na nerw błędny

pobudzająco – bradykardia, czasem migotanie komór



blokowanie zwojów współczulnych – hipotensja



zmniejszenie napięcia m. przewodu pokarmowego

(hamowanie perystaltyki)



uszkodzenie wątroby (toksyczne metabolity – kwas

trifluorooctowy)

Interakcje

: synergizm ze śr. znieczulającymi, l. przeciwbólowymi,

śr. zwiotczającymi,

Objawy uboczne anestetyków wziewnych

Enfluran

(

eter difluorometylowy 2-chloro-1,1,2-trifluoroetylu

):



silna depresja oddechowa (jak po halotanie)



zwiększenie ryzyka wywołania drgawek (w porównaniu do

halotanu)



wzrost ciśnienia śródczaszkowego



hamujący wpływ na układ krążenia (wazodilatacja)



nie wpływa silnie na pracę serca, nie powoduje

bradykardii (w porównaniu do halotanu)



może wywołać zwiotczenie mięsni szkieletowych

Objawy uboczne anestetyków wziewnych

Izofluran

(

eter difluorometylowy 2-chloro-1,1,2-trifluoroetylu

):



silna depresja oddechowa,



drażniący wpływ na błony śluzowe,



hamujący wpływ na układ krążenia (

spadek ciśnienia krwi

większy niż po halotanie czy enfluranie

),



nie ma silnego wpływu na serce (

znacznie mniej wyraźne w

porównaniu do halotanu czy enfluranu

)



powstawanie fluorków jako metabolitów może mieć znaczenie

nefrotoksyczne

Interakcje

– synergizm ze środkami zwiotczającymi, lekami

hipotensyjnymi, nasila działanie depresyjne opioidowych leków
przeciwbólowych

Objawy uboczne anestetyków wziewnych

Sewofluran

(

eter fluorometylowy 2,2,2-trifluoro- 1-(trifluorometylo)etylu

):



silna depresja oddechowa



działanie bronchodilatacyjne (najsilniejsze ze wszystkich

wziewnych (Rooke i wsp. 1997)



hamujący wpływ na układ krążenia (wazodilatacja) (jak

enfluran czy izofluran)



może wywołać zwiotczenie mięsni szkieletowych



przejściowe działanie nefrotoksyczne (

wywołanie przez CO

2

prowadzące do powstawania haloalkenu tzw. związku A, który może

wywoływać nekrozę nerek - badania na szczurach

)



nie jest hepatotoksyczny

Objawy uboczne anestetyków wziewnych

Lek

Czas działania

Komentarz

Etomidat

Szybki czas zasypiania i
średni czas budzenia

Mały wpływ na układ sercowo-
naczyniowy, hamowanie
steroidogenezy, mimowolne skurcze
mięśni

Ketamina

Średni czas zasypiania i
średni czas budzenia

Zdysocjowna anestezja= katatonia,
analgezja i przy zachowaniu stanu
przytomności (oczy otwarte), bez
zachowania możliwości współpracy z
pacjentem .
Pobudzenie sercowo-naczyniowe,
wzrost przepływu mózgowego

Midazolam

Wolny czas zasypiania i
wolny czas budzenia,
dostępny antagonista –
flumazenil

Używany do osiągnięcia „conscious
sedation” - pełne uspokojenie z
niepamięcią następczą z
zachowaniem współpracy z lekarzem
wykonującym zabieg

Propofol

Szybki czas zasypiania i
szybki czas budzenia

Używany do indukowania anestezji i
jej podtrzymywania,. Hipotensja,
użyteczne działanie p-wymiotne

Tiopental

Szybki czas zasypiania i
szybki czas budzenia
(podanie jednorazowe)
przy długiej infuzji –
wolny czas budzenia

Depresja sercowo-naczyniowa, nie
stosować w porfirii

Fentanyl

Wolny czas zasypiania i
wolny czas budzenia,
dostępny antagonista –
nalokson

Używany do osiągnięcia „conscious
sedation” - pełne uspokojenie z
niepamięcią następczą;
Silne dzialanie przeciwbólowe

Charakterystyka dożylnych anestetyków

Charakterystyka dożylnych anestetyków

Objawy uboczne dożylnych anestetyków

Barbiturany

krótko działające (

tiopental, metoksyheksal

):



hiperalgezja,



depresja oddechowa z okresami bezdechu,



skurcz oskrzelików,



pobudzenie nerwu błędnego – bradykardia,



dzialanie kardiodepresyjne (hipotensja),



zmniejszenie przemiany materii,



zmniejszenie przepływu mózgowego,



zahamowanie perystaltyki,



zmiany zapalno-zakrzepowe lub martwicze w miejscu

wstrzyknięcia (pH 10-11).

Interakcje

– synergizm z większością środków działających na

OUN, mieszanie suksametonium i barbituranów nie jest

wskazane (niegodność fizykochemiczna)

Objawy uboczne dożylnych anestetyków

Propofol

– (wiele efektów podobnych do tiopentalu, ale mniej

nasilonych):



spadek ciśnienia krwi,



efekty inotropowoujemne,



spadek krążenia mózgowego,



spadek ciśnienia śródgałkowgo,



skurcze mięśniowe,



rzadko drgawki.

Etomidat:



podczas wstrzykiwania często ból i ruchymimowolne,



rzadko efekty sercowo-naczyniowe.



słabiej depresyjne na ośrodek oddechowy niż inne środki,



dłuższe podawania – ograniczenie steroidogenezy,



zmniejszenie przepływu krwi przez wątrobę,



zwiększenie rozpadu erytrocytów,



zmniejszenie przepływu mózgowego i zużycia tlenu przez

mózg (

wykorzystywane u chorych po urazach w celu obniżenia

ciśnienia śródczaszkowego

).

Interakcje

– synergizm z lekami obniżającymi ciśnienie krwi

Objawy uboczne dożylnych anestetyków

Objawy uboczne dożylnych anestetyków

Ketamina

–



zaburzenia oddychania (przemijające)



możliwość kurczu głośni,



zwiększone wydzielani śliny,



tachykardia,



hipertensja - zwiększone uwalnianie amin katecholowych,



zwiększenie przepływu mózgowego - wzrost ciśnienia

śródczaszkowego,



właściwości psychozotwórcze,



halucynacje,



pobudzenie ruchowe



drgawki.

Interakcje

– niezgodność fizykochemiczna z barbituranami

(wytrącanie), nasilanie działania innych leków np.
znieczulających, przeciwbólowych, -adrenolityków.

Złośliwa hipertermia

– syndrom związany z

genetycznym

uwarunkowaniem dotyczącym mięsni szkieletowych – mutacje w
miejscu (loci) odpowiedzialnym z istnienie tzw. receptorów

ryanodynowych

(

objawiający się podczas podawania anestetyków

wziewnych jak i leków zwiotczających mięśnie poprzecznie-prążkowane

) –

stosunkowo rzadki, ale ważny ze względu na

dużą śmiertelność

podczas występowania.

Objawy

:

Tachykardia, nadciśnienie, bolesny skurcz mięśni, hipertermia,
hiperkalemia, zaburzenie gospodarki kwasowo-zasadowej-
kwasica

Mechanizm

:

Wzrost jonów wapnia w komórkach mięśni szkieletowych
związanych z pobudzeniem receptorów

ryanodynowych

(kanałów)

odpowiedzialnych za uwalnianie

wapnia

z siateczki

sarkoplazmatycznej.