40

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

k a r d i o l o g i a

Beta-adrenolityki w szczególnych sytuacjach klinicznych
– czy bucik pasuje na Kopciuszka?

Beta-blockers in particular clinical disorders – does the shoe fit Cinderella?

Piotr Kukla, Danuta Czarnecka

S

S tt rr e

e s

s zz c

c zz e

e n

n ii e

e

Leki beta-adrenolityczne s¹ konkurencyjnymi antagonistami amin katecholowych w zakresie ich dzia³ania na re-
ceptor beta-adrenergiczny. Co ogranicza zastosowanie beta-adrenolityków? Pod wzglêdem czêstoœci i znaczenia kli-
nicznego najwa¿niejsze s¹ zaostrzenie niewydolnoœci serca, zaburzenia przewodzenia, niepo¿¹dane reakcje ze stro-
ny uk³adu oddechowego (odczyny bronchospastyczne) oraz zaburzenia gospodarki metabolicznej. Obecnie, maj¹c
do dyspozycji du¿y arsena³ leków beta-adrenolitycznych, pacjentowi z ró¿nymi chorobami wspó³towarzysz¹cymi
mo¿na dobraæ je indywidualnie. W przypadku niewydolnoœci serca bêd¹ to karwedilol, metoprolol o przed³u¿onym
dzia³aniu, bisoprolol czy nebiwolol w populacji osób starszych. W przypadku niewydolnoœci nerek preferowane po-
winny byæ metoprolol i karwedilol, ten ostatni, pod warunkiem ¿e niewydolnoœci nerek nie towarzyszy niedokrwi-
stoœæ, któr¹ móg³by nasilaæ. W zespole metabolicznym – na który sk³adaj¹ siê oty³oœæ, zaburzenia gospodarki wê-
glowodanowej i lipidowej, nadciœnienie têtnicze – beta-blokerem z wyboru powinien byæ karwedilol. W przypadku
dysfunkcji œródb³onka udowodniona skutecznoœæ cechuje nebiwolol i karwedilol. W chorobach p³uc najlepsze re-
ferencje maj¹ bez w¹tpienia celiprolol i nebiwolol.

SS³³oow

waa kklluucczzoow

wee:: beta-adrenolityki, niewydolnoœæ serca, choroby p³uc, niewydolnoœæ nerek, zespó³ metaboliczny.

A

A b

b s

s tt rr a

a c

c tt

Beta-blockers are competitive agonists of catecholamines acting on the beta adrenergic receptor. What are the
limitations in using beta-blockers? The most important limitations are: acute heart failure, conduction disturbances,
pulmonary side effects and metabolic disorders. Today, having a wide spectrum of beta-blockers, we can choose for
each patient with accompanying diseases the best individual one. To treat heart failure the following beta-blockers
are recommended: carvedilol, long-lasting metoprolol, bisoprolol and nebivolol in older patients. In the case of
accompanying renal failure the preferred one should be metoprolol and carvedilol. Carvedilol should be avoided
in renal failure with accompanying anaemia because it could intensify the anaemia. In metabolic syndrome the
preferred beta-blocker is carvedilol. In patients with pulmonary diseases the most recommended are celiprolol and
nebivolol.

K

Keeyy w

woorrddss:: beta-blockers, heart failure, pulmonary diseases, renal failure, metabolic syndrome.

Wstęp

Leki beta-adrenolityczne s¹ konkurencyjnymi antago-

nistami amin katecholowych w zakresie ich dzia³ania na re-
ceptor beta-adrenergiczny. Od 1964 r., kiedy po raz pierw-
szy Prichard zastosowa³ propranolol, na rynku
farmaceutycznym pojawi³o siê wiele beta-adrenolityków.
Ich pozycja w leczeniu chorób kardiologicznych, a tak¿e
schorzeñ pozasercowych sta³a siê ugruntowana.

Beta-adrenolityki klasyfikuje siê najczêœciej, bior¹c

pod uwagê:
• kardioselektywnoœæ, czyli stosunek powinowactwa do re-

ceptora beta1 do beta2 oraz

• wewnêtrzn¹ aktywnoœæ sympatykomimetyczn¹ (ISA),

czyli udzia³ komponenty agonistycznej.

Ostatnio podnosi siê dodatkowe w³aœciwoœci wybranych

leków z tej grupy, m.in. dzia³anie antagonistyczne w stosun-
ku do receptorów alfa, antyoksydacyjne, antyendotelinowe,
antyproliferacyjne, antyagregacyjne czy te¿ wazodylatacyjne.

Z klinicznego punktu widzenia najbardziej przydatny

podzia³ obejmuje 3 generacje beta-blokerów:
• generacja I – beta-adrenolityki nieselektywne:

– podgrupa IA – ISA (+) – pindolol, oksprenolol,
– podgrupa IB – ISA (–) – propranolol, timolol, nadolol;

• generacja II – beta-adrenolityki kardioselektywne:

– podgrupa IIA – ISA (+) – acebutolol, celiprolol,
– podgrupa IIB – ISA (–) – atenolol, metoprolol,
– podgrupa IIC – ISA (–) o zwiêkszonej kardioselek-
tywnoœci – betaksolol, bisoprolol, metoprolol CR;

• generacja III – najnowsze beta-adrenolityki o dodatko-

wych w³aœciwoœciach, tzw. wielofunkcyjne, wykazuj¹ce
wp³yw hamuj¹cy na receptory alfa (np. karwedilol) czy
stymuluj¹ce syntezê tlenku azotu (np. nebiwolol).

Nale¿y pamiêtaæ, ¿e powy¿ej wymienione dodatkowe

w³aœciwoœci beta-adrenolityków decyduj¹ o ich zastoso-
waniu klinicznym, wskazaniach i przeciwwskazaniach.

42

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

Co ogranicza zastosowanie beta-adrenolityków?

Pod wzglêdem czêstoœci i znaczenia klinicznego najwa¿-
niejsze s¹ zaostrzenie niewydolnoœci serca, zaburzenia
przewodzenia, niepo¿¹dane reakcje ze strony uk³adu od-
dechowego (odczyny bronchospastyczne) oraz zaburze-
nia gospodarki metabolicznej.

Beta-adrenolityki w niewydolności serca

Historia leczenia niewydolnoœci kr¹¿enia pokazuje, ¿e

beta-adrenolityki by³y przys³owiowym kopciuszkiem w le-
czeniu niewydolnoœci serca (CHF). Pocz¹tkowo by³a to
grupa leków przeciwwskazana w leczeniu CHF. Dopie-
ro pionierskie i zarazem zaskakuj¹ce wyniki prac Waag-
steina i Swedberga z lat 1975–1979 sta³y siê pierwszymi
przes³ankami do szerszego wprowadzenia beta-adrenoli-
tyków do praktyki klinicznej i leczenia niewydolnoœci ser-
ca [1, 2] oraz da³y pocz¹tek du¿ym próbom klinicznym
z randomizacj¹, które pod koniec lat 90. ugruntowa³y
miejsce beta-adrenolityków jako kluczowej grupy leków
w przewlek³ej terapii CHF [3, 4]. Du¿e próby klinicz-
ne potwierdzi³y jednak korzyœci w leczeniu CHF tylko
w przypadku czterech beta-adrenolityków: bisoprololu,
karwedilolu, metoprololu i nebiwololu.

Jedynym du¿ym badaniem klinicznym porównuj¹cym

head-to-head

dwa ró¿ne beta1-adrenolityki (karwedilol vs

metoprolol) w CHF jest badanie COMET (The Carvedi-
lol Or Metoprolol European Trial

). Wyniki badania wskazu-

j¹ na 17-procentow¹ redukcjê ryzyka zgonu z dowolnej
przyczyny w grupie leczonej karwedilolem w porównaniu
z grup¹ leczon¹ metoprololem. Karwedilol w porównaniu
z metoprololem wyd³u¿a³ prze¿ycie œrednio o 1,4 roku
w czasie ca³ej obserwacji. Co ciekawe, krzywe œmiertelno-
œci ca³kowitej w badaniu COMET „rozesz³y siê” po roku,
z tendencj¹ do zwiêkszania siê w nastêpnych latach na ko-
rzyœæ karwedilolu. Istniej¹ pewne zastrze¿enia dotycz¹ce
zbyt ma³ej docelowej dawki metoprololu natychmiast uwal-
nianego w badaniu COMET (100 mg/dobê) w porówna-
niu z dawk¹ karwedilolu (50 mg/dobê) [5]. W oparciu
o wyniki badania MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Ran-
domized Intervention Trial in Congestive Heart Failure

) uwa-

¿a siê, ¿e odpowiedni¹ dawk¹ s³u¿¹c¹ do porównania
by³oby zastosowanie metoprololu CX/CR w dawce

200 mg/dobê [3]. Jednak z drugiej strony analiza post-hoc
wyników badania MERIT-HF wykaza³a jednakow¹ re-
dukcjê œmiertelnoœci niezale¿nie od dawki metoprololu XL
(<100 mg/dobê vs >100 mg/dobê) – w obu podgrupach
zmniejszenie ryzyka zgonu wynosi³o 38% [6].

Na podstawie badañ klinicznych nale¿y podkreœliæ, ¿e

karwedilol ma wskazania rejestracyjne we wszystkich sta-
diach niewydolnoœci serca: NYHA I –badanie CAPRI-
CORN (Carvedilol on outcome after myocardial infarction
in patients with left-ventricular dysfunction

) [7], NYHA

II/III – US Carvedilol (US Carvedilol Heart Failure Stu-
dy

) [8] i NYHA IV – COPERNICUS (Carvedilol Pro-

spective Randomised Cumulation Survival Trial

) [9].

W klasie NYHA II/III wskazania rejestracyjne maj¹

natomiast: bisoprolol – CIBIS II (The Cardiac Insufficiency
Bisoprolol Study II

) [3], i metoprolol – MERIT-HF. Na-

le¿y podkreœliæ, ¿e metoprolol XL okaza³ siê skuteczny w re-
dukcji zgonów w badaniu MERIT-HF u pacjentów z EF
<25%, ale by³a to analiza retrospektywna [4].

W niewydolnoœci serca bardzo wa¿ne jest unikatowe

dzia³anie antyremodelingowe beta-adrenolityków, a w³a-
œciwoœci takie maj¹ karwedilol i metoprolol. Dzia³anie an-
tyremodelingowe jest w pewnym sensie wypadkow¹ dzia-
³ania antyproliferacyjnego i antyoksydacyjnego oraz
zmniejszenia produkcji cytokin prozapalnych, blokowa-
nia nap³ywu jonów wapniowych do komórki czy dzia³a-
nia stabilizuj¹cego blaszkê mia¿d¿ycow¹. Te ostatnie w³a-
œciwoœci udowodniono dla metoprololu, karwedilolu
i bisoprololu.

Czy kardioselektywność jest wadą czy zaletą
w leczeniu niewydolności serca?

Kardioselektywnoœæ beta-adrenolityków jest zalet¹

w przypadku wystêpowania schorzeñ wspó³istniej¹cych
– cukrzycy, zespo³u metabolicznego, astmy, stanów spa-
stycznych oskrzeli czy choroby naczyñ obwodowych.
W chorobie wieñcowej nie udowodniono takiej przewa-
gi dla jednej z podgrup. U chorych z CHF wskazuje siê
na mo¿liwoœæ korzyœci z szerokiej blokady adrenergicz-
nej receptorów beta w zwi¹zku z pozytywnymi wynikami
badañ nad karwedilolem oraz multineurohormonaln¹
koncepcj¹ CHF. W niewydolnym sercu, gdzie mamy
do czynienia ze zmniejszon¹ gêstoœci¹ receptorów beta1
oraz zwiêkszon¹ gêstoœci¹ receptorów beta2, skojarzona
blokada beta1 i beta2 mo¿e byæ du¿o bardziej korzystna
ni¿ selektywna blokada receptorów beta1, równie¿ w za-
pobieganiu nag³emu zgonowi.

W CHF to w³aœnie nieselektywne beta-adrenolityki

poprzez blokadê beta2 receptorów skuteczniej przeciw-
dzia³aj¹ hipokalemii wywo³anej stresem [10].

Niewydolność nerek i niedokrwistość
w niewydolności serca

Wœród chorób towarzysz¹cych CHF istotny wp³yw

na rokowanie maj¹ niedokrwistoœæ i niewydolnoœæ nerek
(ryc. 1.). Wed³ug Europejskiego Rejestru Niewydolno-

k a r d i o l o g i a

R

Ryycc..11.. B³êdne ko³o œmierci w zespole niedokrwistoœci sercowo-nerkowej

Zespół niedokrwistości

sercowo-nerkowej

zastoinowa niewydolność serca

przewlekła
niewydolność
nerek

niedokrwistość

TNF-

αα

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

43

k a r d i o l o g i a

œci Serca 2/3 pacjentów ma niewydolnoœæ nerek, z cze-
go 29% umiarkowan¹ lub ciê¿k¹. Niewydolnoœæ nerek
stanowi niezale¿ny czynnik zgonu w CHF [11]. Nale¿y
pamiêtaæ, ¿e ka¿dy wzrost kreatyniny o 0,5 mg%
(44 µmol/l) powoduje wzrost œmiertelnoœci o 15%. O ska-
li progresji niewydolnoœci nerek w CHF œwiadczy rocz-
ny spadek filtracji k³êbuszkowej nawet u chorych z wyj-
œciowo prawid³owym GFR o 5 ml/min/rok.

Co ciekawe, w badaniu COMET niedokrwistoϾ

– kolejny czynnik ryzyka – wystêpowa³a u 15% pacjen-
tów i by³a zwi¹zana z 47-procentowym ryzykiem zgonu
g³ównie z powodu progresji niewydolnoœci serca. W ba-
daniu COMET anemia rozwija³a siê po 5 latach trwania
CHF u 28% chorych, czêœciej w grupie karwedilolu.
W badaniu tym karwedilol zwiêksza³ ryzyko niedokrwi-
stoœci de novo w porównaniu z metoprololem [12], a w ba-
daniach COPERNICUS i CHRISTMAS w porówna-
niu z placebo. Rozwój niedokrwistoœci w przypadku
leczenia karwedilolem wi¹¿e siê z zahamowaniem wytwa-
rzania erytropoetyny w zwi¹zku z blokad¹ beta2 recepto-
ra na erytroidalnych komórkach progenitorowych
[13–15].

U pacjentów z niewydolnoœci¹ nerek preferuje siê le-

ki beta-adrenolityczne metabolizowane w w¹trobie, takie
jak metoprolol [16]. Pomimo ¿e leczenie karwedilolem
jest obarczone wiêkszym ryzykiem rozwoju niedokrwisto-
œci, to pozostaje on jedynym lekiem o udowodnionej sku-
tecznoœci u pacjentów z kardiomiopati¹ nieniedokrwien-
n¹ i niewydolnoœci¹ serca poddanych dializoterapii [17].
Karwedilol zmniejsza nerkowy opór naczyniowy, zapobie-
ga zmniejszaniu przep³ywu nerkowego i zmniejszaniu fil-
tracji k³êbuszkowej.

Beta-adrenolityki w cukrzycy i zespole metabolicznym

Zasadnicz¹ rolê w patogenezie zespo³u metaboliczne-

go i cukrzycy odgrywa insulinoopornoœæ, w której rozwo-
ju uczestniczy uk³ad wspó³czulny. Wiadomo, ¿e beta-ad-
renolityki I generacji nasilaj¹ zjawisko insulinoopornoœci
oraz prowadz¹ do niekorzystnych procesów metabolicz-
nych – obni¿aj¹ stê¿enie frakcji HDL i zwiêkszaj¹ stê¿e-
nie frakcji LDL cholesterolu. Z kolei beta-adrenolityki no-
wej generacji o w³aœciwoœciach wazodylatacyjnych
korzystnie wp³ywaj¹ na parametry gospodarki lipidowej.
Celiprolol (beta2-agonista), poprawia o 35% insulino-
wra¿liwoœæ, zwiêksza stê¿enie frakcji HDL cholesterolu
oraz zmniejsza stê¿enie trójglicerydów. Karwedilol rów-
nie¿ powoduje wzrost frakcji HDL cholesterolu, zmniej-
sza stê¿enie cholesterolu ca³kowitego i frakcji LDL, nie
wp³ywa na poziom trójglicerydów oraz glukozy i insuliny
na czczo, a dodatkowo ma w³aœciwoœci antyoksydacyjne. Nie-
zwykle ciekawe obserwacje przynios³o badanie GEMINI
(Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2
diabetes mellitus and hypertension

), zaprojektowane w celu

porównania efektu dzia³ania metabolicznego dwóch leków
beta-adrenolitycznych – metoprololu i karwedilolu. Sku-
tecznoœæ hipotensyjna obu leków by³a podobna, ponie-
wa¿ 68% chorych otrzymuj¹cych karwedilol i 67% cho-

rych otrzymuj¹cych metoprolol uzyska³o docelowe warto-
œci ciœnienia têtniczego. Terapia karwedilolem powodowa-
³a dodatkowo poprawê insulinowra¿liwoœci (ocenian¹ z za-
stosowaniem modelu HOMA), a leczenie metoprololem
w sposób nieistotny statystycznie zwiêksza³o insulinoopor-
noœæ. Badanie to potwierdzi³o równie¿, ¿e karwedilol istot-
nie statystycznie zmniejsza stê¿enie cholesterolu ca³kowi-
tego, powoduj¹c 3-krotnie mniejsze w³¹czenie terapii
statyn¹ w grupie karwedilolu w porównaniu z grup¹ leczo-
n¹ metoprololem. Metoprolol natomiast istotnie statystycz-
nie podwy¿sza³ stê¿enie trójglicerydów. W tym samym ba-
daniu, w czasie jego trwania, leczenie beta-adrenolitykami
wi¹za³o siê z przyrostem masy cia³a wiêkszym w przypadku
metoprololu (œrednio 0,2 kg vs 1 kg) [18].

Beta-adrenolityki a dysfunkcja śródbłonka

Nadmierna stymulacja adrenergiczna poprzez zwiêk-

szon¹ katecholaminemiê prowadzi do wzrostu stê¿enia
dwumetylowej pochodnej argininy (ADMA) i – w kon-
sekwencji – niedoboru tlenku azotu oraz rozwoju dys-
funkcji œródb³onka.

Wspomniane wczeœniej badanie GEMINI udowod-

ni³o korzystne przeciwzapalne dzia³anie karwedilolu [18].
Leczenie karwedilolem wi¹za³o siê ponadto z istotn¹ re-
dukcj¹ wydalania albumin z moczem, co jest markerem
dysfunkcji œródb³onka.

Nebiwolol i karwedilol – poprzez hamowanie migra-

cji i proliferacji komórek miêœni g³adkich têtnic – wyka-
zuj¹ dzia³anie antychemotaktyczne [19]. Oba leki hamu-
j¹ równie¿ uwalnianie endoteliny 1 [19]. Nebiwolol
zwiêksza uwalnianie i zmniejsza degradacjê tlenku azotu
oraz wykazuje pewne w³aœciwoœci trombolityczne, poprzez
stymulacjê aktywnoœci endotelialnej syntazy tlenku azotu
typu 3 [20]. Dzia³anie ochronne na œródb³onek jest naj-
silniej wyra¿one przez karwedilol, który przeciwdzia³a
stresowi antyoksydacyjnemu wieloprofilowo – zapobiega
tworzeniu nadmiaru wolnych rodników, wymiata powsta-
³e ju¿ wolne rodniki oraz zapobiega wyczerpaniu siê za-
sobów endogennych antyoksydantów (witaminy E i glu-
tationu).

Beta-adrenolityki w chorobach układu oddechowego

Leki beta-adrenolityczne wp³ywaj¹ na funkcje uk³adu

oddechowego poprzez mechanizm blokady receptorów
beta2, prowadz¹c do dzia³añ niepo¿¹danych, takich jak
reakcja bronchospastyczna (nadmierna reaktywnoϾ
oskrzeli), pogorszenie parametrów oddechowych ze spad-
kiem FEV

1

i wzrostem oporów w drzewie oskrzelowym,

s³absza reakcja na œrodki beta2-mimetyczne czy u³atwia-
nie wydzielania mediatorów reakcji alergicznych.

Spoœród chorych z dwoma przewlek³ymi schorzenia-

mi uk³adu oddechowego spotykanymi najczêœciej w prak-
tyce klinicznej, tj. astm¹ oskrzelow¹ i przewlek³¹ obtura-
cyjn¹ chorob¹ p³uc (POChP), to chorzy na POChP s¹
bardziej zagro¿eni wyst¹pieniem choroby niedokrwiennej
serca i mog¹ odnieœæ korzyœci z leczenia beta-adrenolity-

44

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

k a r d i o l o g i a

kiem. Metaanaliza 29 badañ z randomizacj¹ przeprowa-
dzona przez Salpetera wykaza³a, ¿e kardioselektywne be-
ta-adrenolityki (zw³aszcza te bez wewnêtrznej aktywnoœci
sympatykomimetycznej) nie maj¹ negatywnego wp³ywu
na FEV

1

u chorych na POChP. Beta-adrenolityki kardio-

selektywne powoduj¹ spadek FEV

1

o 7%, ale jedno-

czesne zastosowanie beta2-mimetyku powoduje wzrost
FEV

1

o 4%. Co równie wa¿ne, wspomniane beta-adreno-

lityki nie nasilaj¹ dusznoœci i nie powoduj¹ zwiêkszonego
zapotrzebowania na wziewne beta2-mimetyki u chorych
z ³agodn¹ i umiarkowan¹ nadreaktywnoœci¹ oskrzeli [21].

Nale¿y podkreœliæ, ¿e istniej¹ ró¿nice pomiêdzy cho-

rymi na astmê i POChP, jeœli chodzi o zjawisko nadre-
aktywnoœci oskrzeli. Beta-adrenolityki maj¹ udokumen-
towany niekorzystny wp³yw na nadreaktywnoœæ oskrzeli
w astmie. Najbardziej przydatnym beta-adrenolitykiem
u chorych na POChP okaza³ siê celiprolol. W badaniu
van der Woude tylko celiprolol nie wp³ywa³ niekorzyst-
nie na nadwra¿liwoœæ oskrzeli u chorych na POChP, na-
tomiast kardioselektywny metoprolol, podobnie jak nie-
selektywny propranolol, zwiêksza³ nadreaktywnoœæ
drzewa oskrzelowego. Z kolei po zastosowaniu propra-
nololu obserwowano spadek FEV

1

i niwelacjê korzyst-

nego wp³ywu krótko dzia³aj¹cego beta2-mimetyku – for-
moterolu, czego nie obserwowano po stosowaniu
metoprololu i celiprololu [22]. Brookes zwróci³ uwagê,
¿e u chorych na astmê i/lub bez towarzysz¹cej POChP
zarówno kardioselektywne, jak i nieselektywne beta-ad-
renolityki zwiêkszaj¹ czêstoœæ hospitalizacji w porówna-
niu z placebo. Dlatego ta grupa chorych powinna otrzy-
mywaæ beta-adrenolityki jedynie wtedy, kiedy ryzyko
sercowe jest u nich wiêksze ni¿ wynikaj¹ce z choroby p³uc
lub przy wspó³istnieniu choroby uk³adu kr¹¿enia (jak
przebyty zawa³ czy niewydolnoœæ serca), w której zasto-
sowanie leku z tej grupy redukuje œmiertelnoœæ.

U chorych tylko na POChP kardioselektywne beta-

-adrenolityki redukuj¹ liczbê hospitalizacji, nieistotnie
zwiêkszaj¹c liczbê wizyt w izbie przyjêæ. Nieselektywne
beta-adrenolityki redukuj¹ natomiast zarówno liczbê wi-
zyt, jak i hospitalizacji [23].

Chen i wsp. oceniali wp³yw beta-adrenolityków na prze-

¿ycie w grupie 54 tys. chorych po zawale miêœnia sercowe-
go, u 20% z nich rozpoznano astmê lub POChP. Korzyst-
ny wp³yw beta-adrenolityków na jednoroczne prze¿ycie
po zawale serca u chorych na POChP i astmê obserwowa-
no jedynie u niestosuj¹cych beta 2-agonistów [24].

U chorych z astm¹ i nadciœnieniem têtniczym tylko

celiprolol nie wp³ywa³ na opory w drogach oddechowych
i nie powodowa³ spadku FEV

1

, leczenie atenololem i me-

toprololem wi¹za³o siê natomiast ze wzrostem oporów
w drogach oddechowych i spadkiem FEV

1

. Przewagê ce-

liprololu stosowanego w dawce 400 mg/dobê u chorych
na astmê i ³agodne/umiarkowane nadciœnienie têtnicze
nad atenololem w dawce 100 mg/dobê potwierdzono rów-
nie¿ w badaniu van Zyla [25]. Badanie Doshana i wsp.
wykaza³o, ¿e celiprolol w du¿ych dawkach 400 mg/dobê
i 600 mg/dobê nie powoduje bronchokonstrykcji, co mo-

¿e byæ wa¿ne z klinicznego punktu widzenia u osób z to-
warzysz¹cym nadciœnieniem têtniczym czy chorob¹ nie-
dokrwienn¹ serca [26]. Równie¿ polskie badanie Szmid-
ta i wsp. wykaza³o, ¿e celiprolol jest bezpieczniejszy ni¿
atenolol i metoprolol u chorych na astmê, a rekomendo-
wan¹ dawk¹ jest 200 mg/dobê [27].

Cazolla i wsp. stwierdzili, ¿e u chorych na ³agodn¹ ast-

mê zarówno celiprolol, jak i nebiwolol wykazuj¹ jednakowe
dzia³anie na FEV

1

, nieistotnie zmniejszaj¹c ten parametr

przy jednakowym wp³ywie na skurczowe/rozkurczowe ciœ-
nienie têtnicze i czêstoœæ akcji serca [28]. W badaniu Mat-
thysa i wsp. nebiwolol w dawce 5 mg/dobê okaza³ siê lekiem
bezpiecznym u chorych z nadreaktywnoœci¹ drzewa oskrze-
lowego tak w przebiegu astmy, jak i POChP [29].

Podobnie bisoprolol w dawce 10 mg/dobê i 20 mg/do-

bê nie zwiêksza³ oporów w drogach oddechowych w po-
równaniu z atenololem w dawce 100 mg/dobê [30].

Analiza Miki i wsp. wskazuje, ¿e betaksolol mniej ni¿

inne beta1-adrenolityki powoduje niepo¿¹dane efekty ze
strony uk³adu oddechowego, ale spadek FEV

1

jest jedna-

kowy po zastosowaniu betaksololu w dawce 5 mg/dobê, jak
i bisoprololu w dawce 5 mg/dobê [31]. Bisoprolol i beta-
ksolol w dawce 5 mg/dobê mog¹ indukowaæ reakcjê nad-
wra¿liwoœci. W badaniu Kotlyara i wsp. dotycz¹cym stoso-
wania karwedilolu u chorych na niewydolnoœæ serca i astmê
lub POChP stwierdzono, ¿e lek nie ma niekorzystnego
wp³ywu u chorych na POChP, natomiast jest gorzej tolero-
wany przez chorych na astmê [32]. Najbardziej niekorzyst-
nie na funkcje uk³adu oddechowego wp³ywaj¹ propranolol,
sotalol, nadolol i timolol. Nale¿y zauwa¿yæ, ¿e niekorzyst-
ne objawy ujawniaj¹ siê wraz ze wzrostem dawki beta-ad-
renolityku, kiedy to selektywnoœæ leku maleje. Uwzglêdnia-
j¹c to, ¿e objawy kliniczne POChP mo¿na obecnie dobrze
kontrolowaæ preparatami o ró¿nych mechanizmach dzia³a-
nia i maj¹c do dyspozycji coraz „inteligentniejsze” genera-
cje kardioselektywnych beta-adrenolityków, przeciwwska-
zania do leczenia beta-adrenolitykami u osób z chorobami
uk³adu oddechowego s¹ obecnie wzglêdne.

Podsumowanie

Maj¹c do dyspozycji du¿y arsena³ leków beta-adreno-

litycznych, pacjentowi z ró¿nymi chorobami wspó³towa-
rzysz¹cymi mo¿na dobraæ najlepszy dla niego preparat.
W przypadku niewydolnoœci serca bêd¹ to karwedilol,
metoprolol o przed³u¿onym dzia³aniu, bisoprolol czy ne-
biwolol w populacji osób starszych. W przypadku niewy-
dolnoœci nerek preferowany powinien byæ metoprolol
i karwedilol, ten ostatni pod warunkiem, ¿e niewydolno-
œci nerek nie towarzyszy niedokrwistoœæ, któr¹ móg³by
nasilaæ. W zespole metabolicznym – na który sk³adaj¹ siê
oty³oœæ, zaburzenia gospodarki wêglowodanowej i lipido-
wej i nadciœnienie têtnicze – beta-blokerem z wyboru po-
winien byæ karwedilol. Przy dysfunkcji œródb³onka udo-
wodnion¹ skutecznoœæ maj¹ nebiwolol i karwedilol.
W chorobach p³uc najlepsze referencje maj¹ bez w¹tpie-
nia celiprolol i nebiwolol.

46

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

k a r d i o l o g i a

Piśmiennictwo

1. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E, Wallentin I. Effect of

chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive
cardiomyopathy. Br Heart J 1975; 37: 1022-36.

2. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin I.

Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy by
beta-receptor blockade. Lancet 1979; 1: 1374-6.

3. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol

CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart
Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-7.

4. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II):

a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13.

5. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al.; for the

COMET investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol
on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the
Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET):
randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: 7-13.

6. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F, et al. Dose of metoprolol

CR/XL and clinical outcome in patients with heart failure: analysis
of the experience in metoprolol CD/XL randomized intervention
trial in chronic heart failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol
2002; 40: 491-8.

7. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial

infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the
CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001; 357: 1385-90.

8. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol

on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure.
U. S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med
1996; 334: 1349-55.

9. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. Effect of carvedilol on

the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results
of the carvedilol prospective randomized cumulative survival
(COPERNICUS) study. Circulation 2002; 106: 2194-9.

10. Levar AF, Brennan PJ. MRC trial of treatment in elderly

hypertensives. Clin Exp Hypertens 1993; 15: 941-52.

11. Emerman CL. Treatment of acute decompensation of heart failure:

efficacy and pharmacoeconomics of early initiation of therapy in
the emergency department. Rev Cardiovasc Med 2003; 4 Suppl 7:
S13-S20.

12. Komajda M, Anker SD, Charlesworth A, et al. The impact of new

onset anaemia on morbidity and mortality in chronic heart failure:
results from COMET. Eur Heart J 2006; 27: 1440-6.

13. Lefkowitz RJ, Limbird L, Mukhergee C, Caron MG. The

beta-adrenergic receptor and adenylate cyclase. Biochim Biophys
Acta 1976; 457: 1-39.

14. Feldman S, Rachmilewitz S, Izak G. The effect of central nervous

system stimulation on erythropoiesis in rats with chronically
implanted electrodes. J Lab Clin Med 1966; 67: 713-25.

15. Przala F, Gross DM, Beckman B, Fisher JW. Influence of

albuterol on erythropoietin production and erythroid progenitor
cell activation. Am J Physiol 1979; 236: H422-6.

16. Lloyd P, John VA, Signy M, Smith SE. The effect of impaired

renal function on pharmacokinetics of metoprolol after single
administration of 14/190 metoprolol OROS system. Am Heart
J 1990; 120: 478-82.

17. Cice G, Ferrara L, D’Andrea A, et al. Carvedilol increases two-year

survival in dialysis patients with dilated cardiomyopathy:
a prospective, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol
2003; 41: 1438-44.

18. Bakris GL, Fonesca V, Katholi RE, et al.; for the GEMINI

investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in
patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension.
JAMA 2004; 292: 2227-36.

19. Brehm BR, Bertsch D, von Fallois J, Wolf SC. Beta blockers of

the third generation inhibit endothelin-1 liberation, mRNA
production and proliferation of human coronary smooth muscle
and endothelial cells. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36: 3401-3.

20. Gryglewski RJ, Uracz W, Marcinkiewicz E, et al. Role of

endothelial nitric oxide in pleiotropic action of cardiovascular drugs:
nebivolol. IQS Press, New York 2001.

21. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blocker

use in patients with reversible airway disease. Cochrane Database
Syst Rev 2001; (2): CD002992.

22. van der Woude HJ, Zaagsma J, Postma DS, et al. Detrimental

effects of beta-blockers in COPD: a concern for nonselective
beta-blockers. Chest 2005; 127: 818-24.

23. Brooks TW, Creekmore FM, Young DC, et al. Rates of

hospitalizations and emergency department visits in patients with
asthma and chronic obstructive pulmonary disease taking
beta-blockers. Pharmacotherapy 2007; 27: 684-90.

24. Chen J, Radford MJ, Wang Y, et al. Effectiveness of beta-blocker

therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with
chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Am Coll
Cardiol 2001; 37: 1950-6.

25. van Zyl AI, Jennings AA, Bateman ED, Opie LH. Comparison

of respiratory effects of two cardioselective beta-blockers, celiprolol
and atenolol, in asthmatics with mild to moderate hypertension.
Chest 1989; 95: 209-13.

26. Doshan HD, Brown R, Applin WJ, et al. Effects of high doses of

celiprolol in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8
Suppl 4: S109-11.

27. Szmidt M, Minc P, Wasiak W. Comparison of the influence of

celiprolol, metoprolol and atenolol on pulmonary ventilation in
patients with asthma. Pneumonol Alergol Pol 1999; 67: 452-61.

28. Cazzola M, Noschese P, D’Amato M, D’Amato G. Comparison

of the effects of single oral doses of nebivolol and celiprolol on
airways in patients with mild asthma. Chest 2000; 118: 1322-6.

29. Matthys H, Doshan HD, Rühle KH, et al. Bronchosparing

properties of celiprolol, a new beta 1, alpha 2-blocker, in
propranolol-sensitive asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol
1986; 8 Suppl 4: S40-2.

30. Chatterjee SS. The cardioselective and hypotensive effects of

bisoprolol in hypertensive asthmatics. J Cardiovasc
Pharmacol 1986; 8 Suppl 11: S74-7.

31. Miki A, Tanaka Y, Ohtani H, Sawada Y. Betaxolol-induced

deterioration of asthma and a pharmacodynamic analysis based on
beta-receptor occupancy. Int J Clin Pharmacol Ther 2003; 41:
358-64.

32. Kotlyar E, Keogh AM, Mcdonald PS, et al. Tolerability of

carvedilol in patients with heart failure and concomitant chronic
obstructive pulmonary disease and astma. J Heart Lung
Transplant 2002; 21: 1290-5.

lek. med. Piotr Kukla

Oddział Chorób Wewnętrznych, Szpital Specjalistyczny, Gorlice

kierownik Oddziału lek. med. Kazimierz Szczuka

prof. dr hab. n. med. Danuta Czarnecka

I Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

kierownik Kliniki prof. dr hab. n. med. Kalina Kawecka-Jaszcz