Artykuł przeglądowy/Review paper
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów w chorobach tarczycy
Disorders of carbohydrate metabolism in thyroid diseases
Małgorzata Adamczyk, Janusz Myśliwiec
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2009; 4, 2: 79 82
Słowa kluczowe: nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, glukoneogeneza wątrobowa, cukrzyca, insulinooporność.
S
Å‚
o
w
a
k
l
u
c
z
o
w
e
:
Key words: thyrotoxicosis, hypothyreosis, gluconeogenesis, glycogenolysis, diabetes mellitus, insulin resistance.
K
e
y
w
o
r
d
s
:
St reszczeni e
Homeostaza metabolizmu glukozy zależy od wielu czynników, do których można zaliczyć: jelitową absorpcję glukozy, wątrobową
glukoneogenezÄ™ i glikogenolizÄ™, wychwyt glukozy przez mięśnie, wydzielanie insuliny przez komórki ² wysp trzustkowych oraz
wpływ hormonów mających działanie diabetogenne (kortyzol, hormony tarczycy). W przebiegu endokrynopatii możliwe są
zaburzenia metabolizmu węglowodanów, które mogą prowadzić do rozwoju wtórnej cukrzycy. Charakterystyczne dla tego typu
cukrzycy są zwykle umiarkowane zaburzenia metabolizmu glukozy, rzadko prowadzące do ketozy, częściowo lub całkowicie
ustępujące po wyleczeniu choroby podstawowej. Wydaje się, że jedną z istotnych przyczyn zaburzeń glikemii charakterystyczną
dla jawnej niedoczynności tarczycy oraz jawnej nadczynności tarczycy jest wzrost insulinooporności. Wpływ postaci
subklinicznych pozostaje dyskusyjny. W artykule zwrócono także uwagę na możliwość współwystępowania cukrzycy typu 1
z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym, w tym z chorobami autoimmunologicznymi tarczycy.
Abst ract
Homeostasis of metabolism of glucose depends on many factors, such as enteric glucose absorption, hepatic gluconeogenesis and
glycogenolysis, intake of glucose by muscles, release of insulin by ² cells of pancreatic islets and influence of hormones, which
may cause diabetogenic results (cortisol, thyroid hormone). In the course of endocrinopathy, there may occur some disorders of
carbohydrate metabolism which may cause the development of secondary diabetes. This type of diabetes usually characterizes
moderate glucose disorders which seldom results in ketosis and partly or completely recedes after recuperation of the basic
disease. It seems that one of the main causes of glycaemic disorders is the growth of insulin resistance, which is characteristic of
overt hypothyreose as well as of overt thyrotoxicosis. The influence of the subclinical form is still a debatable issue. In the article,
attention is paid to the possibilities of comorbidity of type 1 diabetes with other diseases related to autoimmune causes, including
autoimmune thyroid diseases.
przez komórki ² wysp trzustkowych oraz wpÅ‚yw hormo-
Wstęp
nów mających działanie diabetogenne (kortyzol, hor-
Homeostaza metabolizmu glukozy zależy od wielu mony tarczycy). W przebiegu endokrynopatii możliwe
czynników, do których można zaliczyć: jelitową absorp- są zaburzenia przemiany węglowodanów, które mogą
cję glukozy, wątrobową glukoneogenezę i glikogenolizę, prowadzić do rozwoju cukrzycy. Według klasyfikacji
wychwyt glukozy przez mięśnie, wydzielanie insuliny Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organiza-
Adres do korespondencji:
lek. med. Małgorzata Adamczyk, Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24A,
15-276 Białystok, tel. [phone], e-mail: [e-mail]
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2009; 4/2
Małgorzata Adamczyk, Janusz Myśliwiec
80
tion  WHO) i Amerykańskiego Towarzystwa Diabetolo- cego konsekwencją zwiększonej ekspresji transportera
gicznego (American Diabetes Association  ADA) cukrzy- Na+/glukozowego (sodium-dependent glucose cotran-
ca wywołana przez endokrynopatie należy do III kate- sporters  SGLT1) zlokalizowanego na szczytowej po-
wierzchni błony komórkowej enterocytów. Po stymulacji
gorii, określanej mianem cukrzycy wtórnej, obejmującej
T3 obserwowano 10-krotny wzrost mRNA i aktywności
przypadki, w których przyczyna cukrzycy jest ściśle
SGLT1. Ten ostatni jest odpowiedzialny (obok glucose
określona. Cukrzyca typu 1 oraz cukrzyca typu 2 mają
charakter pierwotnego defektu komórek ² wysp trzust- transporter 2  GLUT 2) za absorpcjÄ™ glukozy w jelicie
cienkim (transport aktywny) [8, 9]. KolejnÄ… przyczynÄ…
kowych. Charakterystyczne dla cukrzycy wtórnej są
wczesnej hiperglikemii wydaje się zwiększona liczba re-
umiarkowane zaburzenia metabolizmu glukozy, rzadko
ceptorów GLUT 2 w wątrobie, które odpowiadają za
prowadzące do ketozy, zwykle częściowo lub całkowicie
dwukierunkowy transport glukozy, będący pierwszym
ustępujące po wyleczeniu choroby podstawowej.
etapem w procesie oksydacji glukozy i ostatnim gluko-
neogenezy [9]. Liczba transporterów GLUT 2 w błonie
Choroby tarczycy a zaburzenia tolerancji glukozy
komórkowej hepatocytów istotnie zwiększa się przy du-
Wykazano występowanie zaburzeń metabolizmu
żym stężeniu T3. W warunkach ogólnego nasilenia prze-
węglowodanów w chorobach tarczycy przebiegających
mian glukozy (nasilona glukoneogeneza, glikogenoliza)
z jawną postacią nadczynności oraz niedoczynności.
oraz spowolnionego wydzielania insuliny i jej zwiększo-
Nasilenie nietolerancji węglowodanów jest zwykle pro- nej degradacji obserwuje się szybkie zwiększenie glike-
porcjonalne do stopnia tych zaburzeń. Wpływ subkli- mii po posiłku [6]. Innymi potencjalnymi czynnikami
nicznych postaci zaburzeń czynności tarczycy na meta- diabetogennymi w tyreotoksykozie są zwiększenie gliko-
bolizm węglowodanów jest dyskusyjny [1, 2].
genolizy (zmniejszenie zapasów glikogenu w mięśniach
szkieletowych), nasilenie insulinooporności, zaburzenia
wydzielania insuliny poprzez upośledzenie funkcji ko-
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów
mórek ² wysp trzustkowych.
w nadczynności tarczycy
Częstość występowania cukrzycy lub nietolerancji
Insulinooporność w tyreotoksykozie
węglowodanów w tyreotoksykozie w zależności od ze-
U chorych na jawną nadczynność tarczycy, ale bez
stawienia wynosi 3 50% [3]. Jawna nadczynność tarczycy
cukrzycy obserwuje się prawidłowe lub zwiększone stę-
zwiększa zapotrzebowanie na insulinę. Hormony tarczy-
żenie insuliny, peptydu C i proinsuliny na czczo (bez
cy poprzez działanie kataboliczne na białka i tłuszcze
istotnego wpływu na stężenie glukozy), co sugeruje
prowadzą do zwiększenia stężenia aminokwasów, wol-
umiarkowaną obwodową insulinooporność. Zmniejsze-
nych kwasów tłuszczowych, glicerolu i kwasu mlekowe-
nie wrażliwości na insulinę wynika z przewagi czynni-
go. ZwiÄ…zki te stanowiÄ… potencjalne substraty do procesu
ków ją powodujących, takich jak wykazana w bada-
glukoneogenezy. W warunkach fizjologicznych glukoge-
niach in vitro oporność adipocytów u chorych na
nezÄ™ hamujÄ… glukoza i insulina, natomiast pobudzajÄ…ce
tyreotoksykozę. Wyniki badań przeprowadzonych me-
działanie hormonów tarczycy (głównie trijodotyroniny)
todÄ… klamry euglikemicznej hiperinsulinemicznej wyka-
jest słabszym bodz
cem, dlatego ostatecznie przewagÄ™
zały zwiększoną oporność na insulinę w wątrobie [10]
utrzymują czynniki hamujące powyższy proces. Z od-
i nasilenie ogólnej obwodowej insulinooporności [11].
miennÄ… sytuacjÄ… mamy do czynienia w tyreotoksykozie,
W mięśniach obserwuje się natomiast zwiększenie wy-
gdzie znaczne stężenia trijodotyroniny (T3) stymulują
chwytu glukozy, co wskazuje na wzrost wrażliwości
bezpośrednio neogenezę glukozy wskutek zwiększenia
na insulinÄ™ (L-tyroksyna prowadzi do wzrostu ekspresji
aktywności PEPCK (PhosphoEnolPyruvate Carboxy- Kina-
GLUT 4). W subklinicznej nadczynności nie obserwowa-
se), głównego enzymu uczestniczącego w procesie glu-
no lub obserwowano jedynie mierne upośledzenie
koneogenezy, oraz pośrednio przez hamowanie wpływu
wrażliwości na insulinę. Nieznaczne różnice insulino-
insuliny i glukozy [4, 5]. Mechanizm ten odgrywa praw-
wrażliwości między subkliniczną nadczynnością tarczy-
dopodobnie najważniejszą rolę wśród czynników hiper-
cy (u osób z wolem guzowatym leczonych supresyjnymi
glikemizujÄ…cych w tyreotoksykozie.
dawkami L-tyroksyny) i eutyreozÄ… wiÄ…zano ze zmniej-
W teście doustnego obciążenia glukozą obserwo-
szoną aktywnością paroksonazy osoczowej [12].
wano znaczny wzrost glikemii w 30. i 60. min [6]. Taki
przebieg krzywej uwarunkowany jest przyspieszonym
Wydzielanie insuliny w tyreotoksykozie
opróżnianiem żołądka, zwiększeniem przepływu w żyle
wrotnej, spowolnioną sekrecją insuliny [7] oraz zwięk- Wykazano zwiększone zapotrzebowanie na insulinę
szoną szybkością wchłaniania jelitowego glukozy będą- w tyreotoksykozie wynikające z intensyfikacji przemian
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2009; 4/2
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów w chorobach tarczycy
81
metabolicznych, tkankowej oporności na insulinę
Wrażliwość na insulinę w niedoczynności tarczycy
i przyspieszonej degradacji insuliny. Trijodotyronina
W warunkach podstawowych obserwuje siÄ™ zmniej-
w eutyreozie wpÅ‚ywajÄ…ca korzystnie na komórki ²
szenie insulinemii i zwiększenie stężenia glukagonu.
trzustki przez stymulację różnicowania oraz zwiększoną
Zmiany te sÄ… odpowiedziÄ… na spowolnienie glukoneo-
ekspresję białek odpowiedzialnych za sekrecję insuliny
genezy. Podobnie jak w nadczynności tarczycy,
w tyreotoksykozie może powodować indukcję apoptozy
również w hipotyreozie metodą klamry euglikemicznej
(efekt niereceptorowy) [13, 14].
hiperinsulinemicznej wykazano insulinooporność ob-
wodową. Insulinooporność może być związana ze
Nadczynność tarczycy jako czynnik zagrożenia
zwiększeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych,
cukrzycÄ…
co przyczynia siÄ™ do zmniejszonego wychwytu glukozy
i nasilenia jej oksydacji. Charakterystyczny dla hipotyre-
Z uwagi na duże ryzyko wystąpienia zaburzeń wę-
ozy jest poposiłkowy wzrost sekrecji insuliny w warun-
glowodanowych w tyreotoksykozie u każdego chorego
kach uogólnionej obwodowej insulinooporności.
należałoby rozważyć wykonanie doustnego testu obcią-
Suplementacja L-tyroksyny powoduje normalizacjÄ™
żenia glukozą. Nieprawidłowości mogą wskazywać
insulinemii na czczo, przy jednoczesnym wzroście wraż-
na skłonność do ujawnienia się cukrzycy w przyszłości.
liwości na insulinę, zmniejszenie poposiłkowej sekrecji
W przypadku nieprawidłowej krzywej cukrowej należa-
insuliny oraz stężenia wolnych kwasów tłuszczowych.
łoby powtórzyć test po uzyskaniu eutyreozy, gdyż ob-
W subklinicznej niedoczynności tarczycy nie wykazano
serwowane w nadczynności tarczycy zaburzenia tole-
istotnych różnic w insulinowrażliwości u osób leczo-
rancji węglowodanów w większości przypadków cofają
nych L-tyroksyną w porównaniu z osobami nieleczony-
się po uzyskaniu eutyreozy. Proces ten może jednak
mi [6].
trwać różnie długo. Zaburzenia tolerancji glukozy wyka-
zano u 30% osób po 9 mies. od uzyskania eutyreozy
Wpływ niewyrównanej cukrzycy na czynność
[15], w innych badaniach odnotowano je u 32% osób
hormonalnÄ… tarczycy
po 10 latach od normalizacji stężenia hormonów tarczy-
cy. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości testu W niewyrównanej cukrzycy (HbA1c > 10%) obserwuje
tolerancji glukozy sugeruje się wdrożenie profilaktyki: się ujemną korelację między odsetkiem hemoglobiny gli-
dietę z ograniczeniem węglowodanów prostych, zwięk- kowanej a stężeniem T3. Hiperglikemia hamuje konwersję
szenie aktywności fizycznej i unikanie leków diabeto- T4 do T3, natomiast kwasica hamuje oś podwzgórze
 przysadka tarczyca, co jest formÄ… ochrony organizmu
gennych [16].
przed nadmiernym katabolizmem tkankowym. U osób
z niewyrównaną cukrzycą obserwowano również zmniej-
Niedoczynność tarczycy
szenie nocnego wydzielania TSH [15]. Zaburzenia te ustÄ™-
W niedoczynności tarczycy obserwuje się zmniej-
powały wraz z poprawą wyrównania cukrzycy.
szenie glikemii na czczo, które jest prawdopodobnie
W stanie hiperglikemii zaburzone jest bezpośrednie
spowodowane: spowolnieniem jelitowej absorpcji glu- dziaÅ‚anie T3 poprzez receptory na komórkach ² wysp
kozy, zmniejszeniem aktywności adrenergicznej skut- trzustkowych. W przypadku prawidłowych wartości gli-
kemii (2 8 mmol/l) T3 powoduje zwiększenie wydziela-
kującej redukcją glikogenolizy w mięśniach i wątrobie,
nia insuliny, przy stężeniach ok. 12 mmol/l nie wpływa
zmniejszeniem spoczynkowego wydzielania insuliny
na zwiększenie wydzielania insuliny, natomiast
oraz glukoneogenezy. Towarzyszy temu zmniejszenie
przy stężeniach przewyższających 16,6 mmol/l para-
ekspresji genu PEPCK i jego aktywności. Enzym ten jest
doksalnie  działa hamująco [16]. W zwiększonym stę-
pobudzany przez T3, glukagon, adrenalinÄ™ i kortykoste-
żeniu glukoza może także wywierać niereceptorowe
roidy. Trijodotyronina stymuluje PEPCK bezpośrednio
dziaÅ‚anie uszkadzajÄ…ce komórki ² wysp trzustkowych
oraz potęguje działanie innych bodz
ców zwiększają-
i stymulować ich apoptozę [18].
cych aktywność tego enzymu, w tym przez cykliczny
adenozynomonofosforan (cAMP), który powstaje
Współwystępowanie autoimmunologicznych
pod wpływem glukagonu i adrenaliny oraz wzmacnia
chorób tarczycy i cukrzycy typu 1
także odpowiedz
na glikokortykosteroidy. Insulina ha-
mująco wpływa na PEPCK. Niedobór hormonów tarczy-
U ok. 20% chorych na cukrzycÄ™ typu 1 w momencie
cy skutkuje zmniejszeniem ekspresji genu PEPCK i jego
rozpoznania występuje również autoimmunologiczna
aktywności, zwiększeniem sekrecji glukagonu, kortyko- choroba tarczycy, natomiast u blisko 50% chorych
steroidów oraz hormonu wzrostu [17]. obecne są przeciwciała przeciwtarczycowe. Z uwagi
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2009; 4/2
Małgorzata Adamczyk, Janusz Myśliwiec
82
na duży odsetek nierozpoznanych przypadków autoim- 2. Chubb SA, Davis WA, Inman Z, Davis TM. Prevalence and
progression of subclinical hypothyroidism in women with
munologicznych chorób tarczycy u osób z cukrzycą ty-
type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Clin Endocrinol
pu 1 zaleca się przeprowadzenie badań skriningowych
(Oxf) 2005; 62: 480-6.
w tym kierunku (oznaczenie TSH, przeciwciał anty-
3. Szczeklik A, Alkiewicz J, Baranowska B. Choroby wewnętrzne.
-TPO). Na autoimmunologiczne choroby tarczycy czÄ™-
Medycyna Praktyczna, Kraków 2005; 1033-6.
ściej chorują również krewni 1. stopnia osób z cukrzycą
4. Quinn PG, Yeagley D. Insulin regulation of PEPCK gene
typu 1 (25 50%) w porównaniu z ogólną populacją,
expression: a model for rapid and reversible modulation. Curr
gdzie odsetek ten wynosi 3 10.
Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord 2005; 5: 423-7.
Współwystępowanie cukrzycy typu 1 z chorobą Ha- 5. Giralt M, Park EA, Gurney AL, et al. Identification of a thyroid
shimoto i chorobÄ… Addisona niesie ze sobÄ… istotne impli- hormone response element in the phosphoenolpyruvate
carboxykinase (GTP) gene. Evidence for synergistic interaction
kacje kliniczne, ponieważ mogą wystąpić niedocukrze-
between thyroid hormone and cAMP cis-regulatory elements.
nia spowodowane zmniejszonym zapotrzebowaniem
J Biol Chem 1991; 266: 21991-6.
na insulinę. Poprawę wyrównania cukrzycy można wów-
6. Donckier JE. Endocrine diseases and diabetes. In: Textbook
czas osiągnąć poprzez odpowiednią suplementację L-ty-
of diabetes (3rd ed). Pickup JC, Williams G (eds). Blackwell
roksyny, pozwalającą na uzyskanie eutyreozy. Współist-
Science, Oxford 2003; 27.1 27.15.
nienie cukrzycy typu 1, choroby Addisona i choroby
7. Raboundi N, Arem R, Jones RH, et al. Fasting and
Gravesa-Basedowa wiąże się z możliwością maskowa-
postabsorptive hepatic glucose and insulin metabolism in
nia objawów nadczynności tarczycy przez objawy hipo- hyperthyroidism. Am J Physiol 1989; 256: E159-66.
glikemii (wzmożona potliwość i tachykardia). W tym 8. Lenzen S, Kücking H. Inhibition of insulin secretion
by L-thyroxine and D-thyroxine treatment in rats under
przypadku normalizacja glikemii przy zachowanej pier-
the influence of drugs affecting the adrenergic nervous
wotnej ilości insuliny będzie możliwa po uzyskaniu eu-
system. Acta Endocrinol (Copenh) 1982; 100: 527-33.
131
tyreozy (leczenie tyreostatykiem lub I) [6, 17].
9. Matosin-Matekalo M, Mesonero JE, Delezay O, et al. Thyroid
hormone regulation of the Na+/glucose cotransporter SGLT1 in
Wnioski
Caco-2 cells. Biochem J 1998; 334: 633-40.
10. Weinstein SP, O Boyle E, Fisher M, Haber RS. Regulation
Obserwowane w nadczynności tarczycy zaburzenia
of GLUT2 glucose transporter expression in liver by thyroid
tolerancji węglowodanów najczęściej cofają się po uzy-
hormone: evidence for hormonal regulation of the hepatic
skaniu eutyreozy, jednak wskazują na zwiększone ryzy-
glucose transport system. Endocrinology 1994; 135: 649-54.
ko cukrzycy w przyszłości. Długotrwała nieleczona nie-
11. Klieverik LP, Sauerwein HP, Ackermans MT, et al. Effects
doczynność tarczycy może być czynnikiem ryzyka
of thyrotoxicosis and selective hepatic autonomic denervation
insulinooporności. Subkliniczne zaburzenia czynności
on hepatic glucose metabolism in rats. Am J Physiol Endocrinol
tarczycy nie mają istotnego wpływu na metabolizm wę- Metab 2008; 294: E513-20.
12. Yavuz DG, Yüksel M, Deyneli O, et al. Association of serum
glowodanów. Cukrzyca 10-krotnie zwiększa ryzyko neu-
paraoxonase activity with insulin sensitivity and oxidative
ropatii nerwu wzrokowego w orbitopatii Gravesa.
stress in hyperthyroid and TSH-supressed nodular goitre
U 20% chorych na cukrzycę typu 1 i u blisko połowy
patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61: 515-21.
ich krewnych 1. stopnia obecna jest również autoimmu-
13. Ximenes HM, Lortz S, Jörns A, Lenzen S. Triiodothyronine (T3)-
nologiczna choroba tarczycy, stąd konieczność przepro-
mediated toxicity and induction of apoptosis in insulin-
wadzenia skriningu polegającego na oznaczeniu stęże-
producing INS-1 cells. Life Sci 2007; 80: 2045-50.
nia TSH i przeciwciał anty-TPO. Obecność przeciwciał
14. Ortega E, Koska J, Pannacciulli N, et al. Free triiodothyronine
anty-TPO jest czynnikiem ryzyka wystÄ…pienia w przy- plasma concentrations are positively associated with insulin
szłości autoimmunologicznej choroby tarczycy, co secretion in euthyreoid individuals. Eur J Endocrinol 2008;
158: 217-21.
wskazuje na konieczność częstszych oznaczeń TSH
15. Kreins K, Jett M, Knowles HC Jr. Observations in
w wymienionych grupach.
hyperthyroidism of abnormal glucose tolerance and other
Współistnienie cukrzycy typu 1 z autoimmunologicz-
traits related to diabetes mellitus. Diabetes 1965; 14: 740-4.
nymi chorobami tarczycy i innymi endokrynopatiami
16. Maxon HR, Kreines KW, Goldsmith ER, Knowles HC Jr.
autoimmunologicznymi niesie ze sobÄ… istotne zmiany
Long-term observations of glucose tolerance in thyrotoxic
zapotrzebowania na insulinÄ™.
patients. Arch Intern Med 1975; 135: 1477-80.
17. Bartalena L, Cossu E, Grasso L, et al. Relationship between
nocturnal serum thyrotropin peak and metabolic control in
Piśmiennictwo
diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 983-7.
1. Handisurya A, Pacini G, Tura A, et al. Effects of T4 replacement 18. Roubsanthisuk W, Watanakejorn D, Tunlakit M, Sriussadaporn S.
therapy on glucose metabolism in subjects with subclinical Hyperthyroidism induces glucose intolerance by lowering both
(SH) and overt hypothyroidism (OH). Clin Endocrinol (Oxf) insulin secretion and peripheral insulin sensitivity. J Med Assoc
2008; 69: 963-9. Thain 2006; 89 (Suppl 6): S133-40.
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2009; 4/2