Katedra i Zakład Fizjologii

Regulacja gospodarki

wapniowo-fosforanowej

Postacie wapnia w osoczu

1.

wapń zjonizowany (jedyny aktywny biologicznie; 1,2 mmol/l; 40%)



efektor dla przytarczyc



koenzym enzymów



zapewnienie prawidłowej czynności miocytów i neuronów



zapewnienie prawidłowej czynności błon komórkowych
(m.in. transport transbłonowy)



zapewnienie prawidłowego przebiegu krzepnięcia krwi



kontrola procesów sekrecyjnych

2.

wapń kompleksowy (0,15 mmol/l; 10%) z cytrynianami, fosforanami
i węglanami

3.

wapń związany z białkiem (1,2 mmol/l; 50%)

Wszystkie trzy postacie wapnia pozostają w równowadze ilościowej;

przez błony

komórkowe dyfunduje wapń w postaci zjonizowanej i kompleksowej.

Stężenie wapnia

osoczowego

Zależy od:



ilości białka

w osoczu



stężenia innych elektrolitów



pH (pH = Ca

2+

)



wchłaniania (podaży w diecie, obecności związków
kompleksujących i białek w pokarmie)



wydalania (przez nerki – kanaliki proksymalne, z kałem).



Całkowita ilość wapnia w organizmie wynosi ok. 25 moli,
tj. ok.1100g, co stanowi ok. 1,5 % masy ciała.

Około 99% wapnia całkowitego znajduje się w kościach w dwu
pulach:



łatwo wymienialnej (ok. 100 mmoli)



słabo wymienialnej (hydroksyapatyty; ok. 25000 mmoli)

Stężenie wapnia

osoczowego

Zakres normokalcemii

2,25 – 2,75 mmol/l

Hipokalcemia

<2,25 mmol/l

Hiperkalcemia

>2,75 mmol/l

Regulacja gospodarki wapniowej

Za regulację gospodarki wapnia odpowiadają hormony:



hiper

kalcemizujące: PTH, Vit. D

3

, STH, hormony

tarczycy



hipo

kalcemizujące: CT, glikokortykoidy

Występowanie fosforanów

Całkowita ilość fosforanów w organizmie wynosi około
22 mmoli, tj. 700g.

Około 80-85% fosforanów znajduje się w zębach
i kościach, pozostała część w płynach wewnątrz-
i zewnątrzkomórkowym.

Reszty

fosforanowe

pełnią

rolę

w

utrzymaniu

równowagi kwasowo-zasadowej

pH = HPO

42-

pH = H

2

PO

4-

są składową cAMP, ATP, 2,3-DPG i innych istotnych dla
metabolizmu związków organicznych niezbędnych dla
przebiegu np. glikolizy, glikogenogenezy.

Stężenie fosforanów w osoczu

Stężenie fosforanów w osoczu wynosi 2 mmol/l



¾ to fosforany organiczne



¼ to fosforany nieorganiczne

Stężenie fosforanów zależy od:



wydalania (nerki, przewód pokarmowy)



wchłaniania (w dwunastnicy i jelicie cienkim,
zależnie od podaży w diecie i witaminy
1,25(OH)

2

D

3

, aktywnie lub biernie

transportowane przez błony komórkowe)

Regulacja gospodarki fosforanowej wiąże się z
regulacją gospodarki wapniem.

KOŚCI

Z

budowane są z:



macierzy (kolagen I - 2

1

+

2

)



minerałów (hydroksyapatyty: wapń, fosforany, sód,
magnez, węglany)

OSTEOBLASTY

:

komórki

syntetyzujące

kolagen;

powstają

z

fibroblastów, a

po otoczeniu się zmineralizowaną macierzą

przekształcają

się osteocyty; po wytworzeniu macierzy dzięki

fosfatazie alkalicznej powodują zmianę iloczynu rozpuszczalności
składników mineralnych (PO

43-

) i mineralizację;

OSTEOKLASTY

:

komórki

wielojądrzaste

powodujące

aktywne

zakwaszanie

kości i rozpuszczanie hydroksyapatytów oraz

degradację kolagenu dzięki uwalnianiu proteaz kolagenowych;

Osteogeneza, osteoliza i

remodelowanie kości

Zależy od wpływów hormonalnych i działających obciążeń
mechanicznych oraz czynników miejscowych.

Czynniki miejscowe:



IGF-1 (wzrost syntezy kolagenu)



EGF, TGF, FGF, PDGF i prostaglandyny
(aktywacja osteoblastów)



Il-1 (aktywacja osteoklastów)

KOŚCI

Hormony hiperkalcemizujące

:



PTH



Vit. D

3



STH



hormony tarczycy

Hormony hipokalcemizujące

:



kalcytonina



glikokortykoidy

W stanie równowagi, w dorosłym, zdrowym organizmie
nasilenie osteogenezy równa się nasileniu osteolizy.

Parathormon (PTH)

Jest polipeptydem (84aa) syntetyzowanym

w komórkach głównych przytarczyc w postaci

preprohormonu

i

gromadzonym

w

ziarnistościach

w postaci „dojrzałego” PTH. Degradacja

zachodzi głównie w wątrobie i nerkach oraz

regulacyjnie

w samych przytarczycach.

Parathormon (PTH)

Czynniki pobudzające wydzielanie



obniżenie stężenia wapnia zjonizowanego

(przez wpływ na szybkość degradacji i uwolnienie z

komórki)



obniżenie stężenia magnezu

(przez wpływ na uwalnianie z komórki)



podwyższenie stężenia cAMP

(prawdopodobnie zależne od wapnia)



-mimetyki



prostaglandyna E

Parathormon (PTH)

Czynniki hamujące wydzielanie



wzrost stężenia wapnia zjonizowanego

(przez wpływ na szybkość degradacji i uwolnienie z

komórki)



wzrost stężenia fosforanów?

Parathormon (PTH)

Efekty biologiczne

(narządy docelowe: nerki,

jelita, kości)



zwiększenie stężenia wapnia i obniżenie stężenia fosforanów

we krwi



zmniejszenie wydalania wapnia przez nerki

(zwiększenie resorpcji zwrotnej w kanalikach dystalnych;
w kanalikach proksymalnych resorpcja jest obligatoryjna
i nie zależy od PTH)



zwiększenie uwalniania wapnia z kości

(wzrost ilości i aktywności osteoklastów)



zwiększenie wchłaniania wapnia w jelitach

(pośrednio: przez witaminę D

3

)



zwiększenie wydalania fosforanów przez nerki

(kanaliki proksymalne)



aktywacja nerkowej 1-hydroksylazy vit. D

3

Parathormon (PTH)

Fazy działania

1.

reakcja wczesna – osteoliza osteocytowa



cAMP





Ca

2+



kaskada fosforylacji





kinaz białkowych i

dalszy napływ wapnia



zaburzenie równowagi mineralizacji



rozpuszczanie hydroksyapatytów





uwalniania kwasu

mlekowego przez osteoklasty i zakwaszenie środowiska



demineralizacja

2.

reakcja późna – aktywacja osteoklastów

(demineralizacja + proteoliza macierzy)



cAMP





wychwytu Ca

2+



kaskada fosforylacji



aktywacja

syntezy mRNA i białek proteaz



osteoliza

Parathormon (PTH)

Przewlekły niedobór PTH

powoduje hipokalcemię, która prowadzi

do wystąpienia objawów skórnych, neurologicznych (zwapnienie

jąder podstawy mózgu), ocznych (zaćma) i sercowych. Objawem

nagłej

hipokalcemii

jest

tężyczka

, która charakteryzuje się

obecnością

skurczów

toniczno-klonicznych,

tachypnoe

i

tachykardią, podwyższeniem temperatury ciała, zwiększeniem

pobudliwości mięśni, skurczami krtani i mm. klatki piersiowej. W

badaniach laboratoryjnych stwierdza się: hipokalcemię i

hiperfosfatemię, upośledzenie wydalania wapnia i fosforanów.

Nadmiar PTH

prowadzi do hiperkalcemii i zwapnień np. nerek

oraz odwapnienia kości.

Kalcytonina (CT)

Jest polipeptydem (32aa) syntetyzowanym w komórkach C

tarczycy w postaci preprohormonu i gromadzonym

w ziarnistościach.

Występuje w czterech izoformach: , , , .

Okres półtrwania CT wynosi około 10 minut.

Kalcytonina (CT)

Czynniki pobudzające wydzielanie



wzrost stężenia wapnia we krwi powyżej 2,5 mmol/l



gastryna, glukagon, sekretyna, cholecystokinina



przyjmowanie pokarmu – zależnie od wchłaniania wapnia

i hormonów żołądkowo-jelitowych

Kalcytonina (CT)

Czynniki hamujące wydzielanie



hipokalcemia

Kalcytonina (CT)

Efekty biologiczne

(narządy docelowe: nerki, kości, p.pokarmowy)

1.

obniżenie stężenia wapnia i fosforanów we krwi na
drodze hamowania osteoklastów przez



cAMP

i aktywacji osteoblastów

2.

zwiększenie

wydalania

wapnia,

fosforanów,

magnezu, sodu i chlorków przez nerki (przejściowo)

3.

hamowanie aktywności nerkowej 1-hydroksylazy
vit.D

3

4.

hamowanie wydzielania HCl i uwalniania gastryny
w żołądku

Witamina D

3

(cholekalcyferol)

Prekursorem witaminy D

3

jest 7-dehydrocholesterol,

który

w warstwie ziarnistej naskórka pod wpływem światła

przekształcany jest w

cholekalcyferol

transportowany

przez swoiste białko

(DBP) do siateczki gładkiej

hepatocytów.

Hydroksylacje D

3

W siateczce gładkiej hepatocytów zachodzi pierwsza

hydroksylacja

przez

swoistą

hydroksylazę

do

25(OH)D

3

, który zwrotnie hamuje swoją syntezę.

Produkt tej reakcji transportowany jest z DBP do

komórek kanalików proksymalnych nerek.

Hydroksylacje D

3

W komórkach kanalików proksymalnych nerek

25(OH)D

3

w zależności od stanu gospodarki wapniowo-

fosforanowej

i równowagi hormonalnej ulega hydroksylacji przy

węglu 1 lub 24.

Hydroksylacje D

3

1,25 (OH)

2

D

3

(kalcytriol) jest najbardziej aktywną pochodną

witaminy D

3

, która zwrotnie hamuje swoją syntezę oraz

podlega wpływom regulacyjnym PTH. PTH wpływa na

aktywność

1-hydroksylazy

w

nerce

przez

przyspieszenie

syntezy

białka

enzymatycznego oraz bezpośrednio na jej sprawność

katalityczną, która dodatkowo zależy od śródkomórkowego

stężenia

wapnia

i

fosforanów

i

ich

wydalania

z moczem. Enzym ten podlega hamującym wpływom

kalcytoniny.

Hydroksylacje D

3

24,25(OH)

2

D

3

powstaje przy braku pobudzenia przez

PTH lub nadmiarze 1,25(OH)

2

D

3

, jest słabszym

efektorem metabolicznym o mniejszym spektrum

działania

(narządem

docelowym

jest

jedynie

przewód pokarmowy).

Witamina D

3

(cholekalcyferol)

Efekty biologiczne

1.

w jelitach:



indukcja cytozolowego białka wiążącego wapń (CPB); fosfatazy alkalicznej i Ca

2+

ATP-azy oraz

permeazy;

2.

w kościach:



zwiększenie liczby i aktywności osteoklastów i osteoblastów



tworzenie optymalnych warunków dla działania PTH



tworzenie przesyconego roztworu wapnia i fosforanów
w płynie kostnym = sprzyjanie mineralizacji

3.

w nerkach:



zwiększenie wchłaniania zwrotnego wapnia i fosforanów



regulacja aktywności hydroksylaz

Niedobory witaminy D

3

U dzieci:

krzywica

U dorosłych:

osteomalacja

Regulacja kalcemii

HIPOKALCEMIA

PTH

Fosfaturia

Hipofosfatemia

Resorpcja Ca

2+

w nerce

NORMALIZACJA KALCEMII

Resorpcja Ca

2+

z kości

Wchłanianie Ca

2+

w jelitach

Odkładanie
Ca

2+

w kości

KALCYTONINA

1,25(OH)

2

D

3