LEKI WPA
YWAJ
CE NA UKA
AD
KRZEPNI
CIA KRWI
Antykoagulanty
Krzepnięcie krwi
�� Krzepnięcie krwi jest
procesem
enzymatycznym,
uwarunkowanym
działaniem wielu
enzymów i kofaktorów,
zwanych czynnikami
krzepnięcia, oraz płytek
krwi. Umownie ten
proces dzieli się na kilka
etapów.
Schemat kaskady krzepnięcia krwi
Etap pierwszy
�� W pierwszym etapie krzepnięcia następuje
aktywacja czynnika X (Stuarta-Prowera),
mogąca przebiegać dwiema różnymi drogami.
W przypadku uszkodzenia naczyń
krwionośnych uruchamiany jest układ
zewnątrzpochodny (tkankowy), natomiast przy
nieuszkodzonych naczyniach wytwarzanie
aktywnego czynnika X odbywa się w układzie
wewnątrzpochodnym.
Etap drugi
�� W drugim etapie procesu krzepnięcia, pod
wpływem aktywnego czynnika Xa i przy
współudziale czynników IV, V i VI, następuje
przekształcenie protrombiny w trombinę.
Etap trzeci
�� W trzecim etapie, wskutek
rozkładu czynnika I
(fibrynogenu) przez czynnik
IIa (trombinę), powstaje
włóknik (fibryna), którego
stabilizacja następuje pod
wpływem zaktywowanego
czynnika XIII. Retrakcja
(obkurczenie się) skrzepu
zachodzi pod wpływem
trombosteniny płytek krwi.
Fibrynoliza
�� Wytworzony skrzep jest rozpuszczany w
procesie fibrynolizy, który jest proteolitycznym
rozkładem włóknika i zachodzi pod wpływem
plazminy powstającej z plazminogenu.
Czynniki krzepnięcia krwi
�� czynnik I  fibrynogen
�� czynnik II  protrombina
�� czynnik III  tromboplastyna (trombokinaza)
�� czynnik IV  zjonizowany wapń (Ca2+)
�� czynnik V  proakceleryna
�� czynnik VI  akceleryna (aktywny czynnik V)
�� czynnik VII  prokonwertyna
�� czynnik VIII  czynnik przeciwhemofilowy A
�� czynnik IX  czynnik przeciwhemofilowy B(czynnik Christmasa)
�� czynnik X  czynnik Stuarta Prowera
�� czynnik XI  czynnik przeciwhemofilowy C (czynnik Rosenthala)
�� czynnik XII  czynnik Hagemana (czynnik kontaktowy)
�� czynnik XIII  stabilizator włóknika
Leki hamujące krzepliwość krwi
(antykoagulanty)
1. Leki przeciwpłytkowe
2. Leki hamujące aktywność trombiny
3. Leki potęgujące działanie antytrombiny III
4. Aktywna postać białka C
5. Antagoniści witaminy K
6. Leki defibrynujące
7. Leki fibrynolityczne (trombolityczne)
1. Leki przeciwpłytkowe
�� Leki tej grupy stosowane są przede wszystkim
do zapobiegania występowaniu i nawrotom
zawału mięśnia sercowego, do zapobiegania
udarom mózgu, a także do leczenia zaburzeń
ukrwienia kończyn na tle zmian
miażdżycowych oraz w celu utrzymania
drożności przeszczepów naczyniowych.
1. Leki przeciwpłytkowe
Ze względu na mechanizm działania leki z tej grupy
można podzielić na:
1. Leki hamujące aktywność syntetazy tromboksanu
i/lub cyklooksygenaz
2. Leki hamujące aktywację płytek krwi przez ADP
3. Leki inaktywujące glikoproteinowe receptory
IIb/IIIa
4. Leki o innych mechanizmach działania
5. Leki hamujące wytwarzanie płytek
1.1. Inhibitory syntetazy
tromboksanu i/lub cyklooksygenaz
�� Działanie hamujące aktywność syntetazy tromboksanu i/lub
cyklooksygenaz wykazują: kwas acetylosalicylowy i inne
niesteroidowe leki przeciwzapalne, analogi imidazolu
(diazoksiben) oraz ridogrel.
�� Kwas acetylosalicylowy stanowi podstawę leczenia wszystkich
schorzeń, w których celowe jest zapobieganie agregacji płytek
krwi. Jego działanie przeciwagregacyjne związane jest z
hamowaniem aktywności COX, co z kolei prowadzi do
zmniejszenia wytwarzania w płytkach krwi prostaglandyn i TXA 
związków które silnie pobudzają agregację płytek. W tym celu
stosuje się ASA w małych dawkach, gdyż w większych zostaje
zahamowane wytwarzanie prostacyklin w ścianie naczyń, co
prowadzi do nasilenia agregacji płytek krwi.
�� Inne NLPZ np. indobufen hamują COX w sposób odwracalny,
dlatego też należy je podawać kilka razy dziennie. Zaletą jest, że
przy ich stosowaniu rzadziej występują zaburzenia ze strony
przewodu pokarmowego.
1.2. Leki hamujące aktywację płytek
krwi przez ADP
�� ADP inicjuje i nasila agregację płytek krwi w
wyniku pobudzenia receptorów płytkowych dla
ADP. Aktywacja tych receptorów prowadzi do
zmiany kształtu płytki i zwiększenia
wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, a w
efekcie końcowym  do ekspresji GP IIb/IIIa
(glikoproteiny błonowej ułatwiającej wzajemne
oddziaływanie płytek krwi i innych komórek).
�� Lekami blokującymi receptory ADP na
powierzchni płytek krwi są: tiklopidyna i
klopidogrel.
1.2. Leki hamujące aktywację płytek
krwi przez ADP
�� Tiklopidyna selektywnie blokuje agregację płytek
krwi indukowaną ADP. Wiążąc się nieodwracalnie z
receptorem dla ADP, uniemożliwia ekspresję
receptora glikoproteinowego IIb/IIIa i tym samym
zapobiega wiązaniu się fibrynogenu. Maksymalne jej
działanie występuje po upływie 3-7 dni od podania.
Stosowana jest jako inhibitor agregacji agregacji
płytek krwi w zaburzeniach ukrwienia kończyn na tle
zmian miażdżycowych. Działania niepożądane jak:
zaburzenia żołądkowo-jelitowe, trombocytopenia,
neutropenia ograniczają jej dłuższe stosowanie.
�� Preparaty: Aclotin, Apo-Clodin, Ticlo, Ticloratio
(tabletki)
Leki hamujące aktywację płytek
krwi przez ADP
�� Klopidogrel jest zbliżony do tiklopidyny
budową chemiczną, lecz wywiera silniejsze
działanie przeciwagregacyjne. Jest lekiem
skuteczniejszym, szybciej rozwijającym efekt
przeciwpłytkowy i rzadziej wywołującym
typowe dla tiklopidyny działania niepożądane.
W przeciwieństwie do tiklopidyny, podawanej
dwa razy dziennie, klopidogrel może być
podawany raz na dobę.
�� Preparat: Plavix (tabletki)
1.3. Leki blokujące receptory płytkowe GP
IIb/IIIa
�� Glikoproteinowe receptory IIb/IIIa pod wpływem
aktywatorów, przy adhezji płytek do uszkodzonego
śródbłonka naczyń krwionośnych, ulegają zmianom
konformacyjnym, przechodząc w stan aktywny, w
którym wiążą fibrynogen i czynnik von Willebranda.
Dzięki tej reakcji dochodzi do agregacji płytek,
prowadzącej do zapoczątkowania wytwarzania
skrzepu.
�� Antagoniści receptorów płytkowych GP IIb/IIIa wiążą
się konkurencyjnie z receptorem, uniemożliwiając
przyłączenie fibrynogenu, a w konsekwencji agregację
płytek krwi. Leki dostępne w lecznictwie: abciksimab,
tirofiban i eptifibatyd. Ich szersze zastosowanie
ograniczają duże koszty terapii.
1.4. Leki o innych mechanizmach
działania przeciwagregacyjnego
�� Dipirydamol wykazuje złożony mechanizm działania
przeciwagregacyjnego. Hamuje aktywność dezaminazy adenozyny,
zwiększając zewnątrzkomórkowe stężenie adenozyny, oraz blokuje
fosfodiesterazę, zwiększając w ten sposób stężenie cAMP w
płytkach krwi. W wyniku tych działań dochodzi do rozszerzenia
naczyń krwionośnych i do zmniejszenia agregacji płytek. Przy
zmniejszonym wytwarzaniu prostacykliny, np. w przypadku
zaawansowanych zmian miażdżycowych, jego działanie słabnie.
Preparat: Curantyl N 75 (tabletki)
�� Epoprostenol jest naturalną prostaglandyną o najsilniejszym
działaniu hamującym agregację płytek krwi. Zwiększa aktywność
cyklazy adenylanowej, powodując wzrost stężenia cAMP w płytkach
krwi. Ponadto hamuje ekspresję receptora glikoproteinowego IIb/IIIa
na powierzchni płytek krwi, co zapobiega wiązaniu się fibrynogenu.
Stosowany jest w stanach wymagających natychmiastowego
zahamowania agregacji płytek krwi, u chorych dializowanych, w
leczeniu nadciśnienia płucnego.
1.5. Leki hamujące wytwarzanie
płytek krwi
�� Lekiem hamującym wytwarzanie płytek krwi
jest anagrelid. Mechanizm działania związany
jest z hamowaniem dojrzewania
megakariocytów. Stosowany jest w celu
zapobiegania zmianom zakrzepowym.
�� Działania niepożądane: może wywołać
poważne zburzenia ze strony układu krążenia
jak: migotanie przedsionków, blok serca, udar
mózgu.
2. Leki hamujące aktywność
trombiny
Lekami hamującymi aktywność trombiny są:
1. Antytrombina III
2. Hirudyny i związki pokrewne
3. Argatroban
2.1. Antytrombina III
�� Antytrombina III (AIII) jest naturalnym inhibitorem
krzepnięcia krwi, syntetyzowanym w wątrobie. Do
celów leczniczych otrzymuje się ją z krwi ludzkiej i
mianuje w jednostkach międzynarodowych (1 j.m.
równa jest ilości antytrombiny występującej w 1ml
osocza ludzkiego). Jej aktywność jest zwiększana
przez heparynę. W organizmie zapobiega
powstawania skrzepów krwi przez hamowanie
aktywności trombiny oraz czynnika Xa, a w
mniejszym stopniu czynników IXa, XIa i XIIa.
Podawana jest we wrodzonym lub nabytym jej
niedoborze oraz zapobiegawczo lub leczniczo w
zespołach zatorowo-zakrzepowych, w których
heparyna nie jest skuteczna.
2.2. Hirudyny
�� Naturalna hirudyna jest polipeptydem złożonym
z 65 aminokwasów, wydzielanym przez gruczoły
ślinowe pijawki lekarskiej Hirudo medicinalis.
Wykazuje działanie przeciwzakrzepowe, łącząc
się bezpośrednio z trombiną (w stosunku
stechiometrycznym 1:1), i nie jest zależna w
działaniu farmakologicznym od antytrombiny III.
W odróżnieniu od heparyny nie wywołuje
trombocytopenii ani zmian ciśnienia krwi.
Protamina nie znosi jej działania
przeciwzakrzepowego.
2.2. Hirudyny
�� Rekombinowane hirudyny  lepirudyna i
desirudyna  oraz syntetycznie otrzymana
biwalirudyna mają taki sam kształt
konformacyjny jak naturalna hirudyna, chociaż
ich sekwencja peptydów nie jest identyczna i
nie zawierają grupy siarczanowej w pozycji 63.
Z tego powodu nazywane są
desulfohirudynami. Zmiana w budowie
zmniejsza ich powinowactwo do trombiny, ale
nie wpływa na ich właściwości
przeciwzakrzepowe.
2.3. Argatroban
�� Argatroban jest bezpośrednim inhibitorem
trombiny, z którą wiąże się odwracalnie.
Hamuje aktywność tego enzymu w sposób
niezależny od antytrombiny III. Lek stosowany
jest dożylnie, głównie w celu zapobiegania
agregacji płytek krwi w stanach ostrej
niewydolności wieńcowej oraz przed
wykonywaniem plastyki naczyń wieńcowych.
3. Leki potęgujące działanie
antytrombiny III - heparyna
�� Heparyna stanowi mieszaninę poliestrów siarkowych
glikozaminoglikanów, otrzymywaną z tkanki płucnej bydła lub z
błony śluzowej nabłonka jelit świń. Uzyskaną w ten sposób
heparynę (tzw. niefrakcjonowaną) można rozdzielić ą i �, z których
aktywność biologiczną wykazuje tylko heparyna ą, natomiast
heparyna � jest aktywna dopiero po procesie sulfonowania.
Aktywność heparyny, która w dużym stopniu zależy od rodzaju i
ilości wiązań reszt kwasu siarkowego, określa się w jednostkach
międzynarodowych (1 j.m. = 1/130mg międzynarodowego
standardu heparyny).
�� Fizjologiczne znaczenie heparyny polega na zapobieganiu
powstawaniu skrzepów krwi w łożysku naczyniowym. Ponadto
heparyna przyspiesza rozkład lipoprotein przez zwiększenie
aktywności lipazy lipoproteinowej oraz zmniejsza odporność typu
komórkowego.
3. Leki potęgujące działanie
antytrombiny III - heparyna
�� Mechanizm działania przeciwkrzepliwego heparyny polega na
zwiększaniu we krwi aktywności antytrombiny III oraz
hamowaniu aktywności czynnika Xa, a w mniejszym stopniu
czynników VIIa, IXa, Ixa, XIIa, a także na hamowaniu agregacji
płytek krwi. Wskutek hamowania aktywności czynnika Xa
heparyna hamuje przekształcenie protrombiny w trombinę, a na
skutek zwiększania aktywności antytrombiny III pośrednio
zmniejsza aktywność trombiny i hamuje przekształcanie
fibrynogenu w fibrynę.
�� Zastosowanie: działanie antykoagulacyjnego zarówno in vivo,
jak i in vitro, zapobieganie powstawaniu zakrzepów w tętnicach i
żyłach, przy przetaczaniu krwi, w ostrej fazie zawału serca i w
dializie z zastosowaniem sztucznej nerki.
3. Leki potęgujące działanie
antytrombiny III - heparyna
�� Powikłaniami występującymi przy stosowaniu
heparyny są krwawienia oraz trombocytopenia
wczesna i póz
na. Trombocytopenia wczesna może
wystąpić w 3-5 dniu stosowania heparyny i nasila
ona działanie heparyny, natomiast trombocytopenia
póz
na, występująca zwykle po 8 dniach stosowania
heparyny, prowadzi do zniesienia
przeciwkrzepliwego działania heparyny oraz
powstania zakrzepicy wskutek wytwarzania
przeciwciał przeciwpłytkowych, powodujących
zwiększoną agregację płytek krwi.
�� Preparaty: Heparinum (r-r do wstrzykiwań), Lioton
1000 (żel)
3. Leki potęgujące działanie antytrombiny III 
heparyny małocząsteczkowe
�� Do heparyn małocząsteczkowych zaliczamy: ardeparynę,
dalteparynę, enoksaparynę, nadroparynę, parnaparynę,
rewiparynę. Otrzymywane są przez chemiczną lub enzymatyczną
degradację heparyny pochodzenia zwierzęcego. Ze względu na
stosowanie różnych metod degradacji ich skład jest zróżnicowany,
wykazują jednak podobny mechanizm działania, polegający głównie
na hamowaniu aktywności czynnika Xa, a w mniejszym stopniu na
zwiększaniu aktywacji antytrombiny III i inaktywacji aktywnej
trombiny. W porównaniu z heparyną charakteryzują się lepszą
dostępnością biologiczną i mniejszym stopniem wiązania z
białkami, słabiej też hamują agregację płytek krwi.
Preparaty:
�� Dalteparyna  Fragmin (ampułki)
�� Enoksaparyna  Clexane (ampułko-strzykawki)
�� Nadroparyna  Fraxiparine (ampułki)
3. Leki potęgujące działanie
antytrombiny III  heparynoidy
�� Heparynoidy są pochodnymi heparyny,
zawierającymi sulfonowane glikozaminoglikany lub
mukopolisacharydy albo ich mieszaniny. Wykazują
podobne właściwości jest heparyny
małocząsteczkowe i podobny mechanizm działania
przeciwkrzepliwego. Z heparynoidów w lecznictwie
zastosowanie znalazły danaparoid i sulodeksyd.
Podawane są głównie miejscowo w
powierzchniowych uszkodzeniach tkanek miękkich,
zakrzepowym zapaleniu żył powierzchniowych,
krwiakach, hemoroidach.
�� Preparat: Sulodeksyd  Vessel Due F (ampułki,
kapsułki)
4. Aktywne białko C
�� Białko C jest czynnikiem krzepnięcia krwi
nieobjętym numeracją. Syntetyzowane jest w
wątrobie przy udziale witaminy K. W organizmie
ulega przekształceniu do formy aktywnej pod
wpływem trombomoduliny. Aktywne białko C
unieczynnia czynniki Va i VIIIa oraz hamuje proces
krzepnięcia krwi. Niedobór białka C może wynikać
ze zmniejszenia jego wytwarzania (niedobór typu
I) lub z uszkodzenia jego struktury (niedobór typu
II). W obu przypadkach występuje tendencja do
powstawania głębokich zakrzepów.
�� Rekombinowaną postacią aktywnego białka C jest
drotrekogina.
5. Antagoniści witaminy K
�� Grupę związków antagonizujących działanie witaminy K stanowią
pochodne 4-hydroksykumaryny (acenokumarol, dikumarol,
fenprokumon, warfaryna) i indandionu (anisindion, fenindion).
�� Mechanizm ich działania związany jest z blokowaniem przemiany
witaminy K do postaci aktywnej, co powoduje zmniejszenie
wbudowywania substratów niezbędnych do syntetyzowanych w
wątrobie czynników krzepnięcia krwi. Przy stosowaniu
antagonistów witaminy K wytwarzane czynniki krzepnięcia krwi są
niepełnowartościowe i nie aktywują procesu krzepnięcia. Po
podaniu doustnym tych leków działanie antykoagulacyjne ujawnia
się dopiero po wyczerpaniu zapasów istniejących czynników
krzepnięcia krwi.
�� Przy stosowaniu leków z tej grupy nie można dopuścić do
zmniejszenia ilości protrombiny poniżej 30% (oznaczenie czasu
protrombinowego).
6. Leki defibrynujące
�� Leki defibrynujące są to oczyszczone frakcje jadów niektórych
węży, zawierające enzymy rozkładające fibrynogen przez
odszczepienie fibrynopeptydu A z łańcucha A ą-fibrynogenu.
Wskutek polimeryzacji nieprawidłowych monomerów fibryny
powstaje włóknik nie zawierający wiązań krzyżowych i dlatego
łatwo ulegający trawieniu przez plazminę. Pod wpływem tych
enzymów stężenie fibrynogenu we krwi ulega więc znacznemu
zmniejszeniu, zwiększa się natomiast stężenie produktów
rozpadu fibrynogenu i fibryny, które usuwane są z krążenia w
procesie fibrynolizy lub fagocytozy.
�� Powyższe właściwości wykazują: ankrod (otrzymywany z węża
malajskiego) i batroksobina (otrzymywana z jadu węża
południowoamerykańskiego). Działanie przeciwzakrzepowe
pojawia się po 12 h, a fizjologiczne stężenie fibrynogenu
osiągane jest w ciągu 10-20 dni).
7. Leki fibrynolityczne (trombolityczne)
�� Procesem przeciwstawnym do krzepnięcia jest
fibrynoliza, czyli rozpuszczanie wytworzonego w
procesie krzepnięcia skrzepu fibrynowego przez
plazminę, która jest podstawowym enzymem
proteolitycznym krwi. Plazmina trawi oprócz fibryny
także inne białka osocza: fibrynogen, trombinę,
czynniki krzepnięcia V, VIII i XII. Enzym ten powstaje z
plazminogenu pod wpływem endogennych
aktywatorów jak: kalikreina, tkankowe aktywatory
plazminogenu, urokinaza. Fizjologicznymi inhibitorami
fibrynolizy są: ą1-antytrypsyna, ą2-antyplazmina, ą2-
makroglobulina, inhibitor tkankowego aktywatora
plazminogenu.
7. Leki fibrynolityczne (trombolityczne)
�� Grupę leków fibrynolitycznych (trombolitycznych) stanowią:
streptokinaza, anistreplaza, urokinaza, alteplaza,
duteplaza, reteplaza, lanoteplaza, tenekteplaza.
�� Streptokinaza, anistreplaza i urokinaza wywołuja
uogólnioną fibrynolizę, dlatego w stosunku do tych leków
bardziej poprawne jest używanie nazwy  leki fibrynolityczne .
�� Właściwe leki trombolityczne (alteplaza, duteplaza,
reteplaza, lanoteplaza, tenekteplaza) nie wykazują
powinowactwa do krążącego plazminogenu, mają natomiast
większe powinowactwo do plazminogenu związanego z
fibryną, który znajduje się w skrzepie.
�� Z tego powodu streptokinazę, anistreplazę i urokinazę
zalicza się do leków fibrynolitycznych I generacji, a pozostałe
wymienione leki  do leków trombolitycznych lub leków
fibrynolitycznych II (alteplaza, duteplaza) i III generacji
(reteplaza, lanoteplaza, tenekteplaza).
7. Leki fibrynolityczne (trombolityczne)
�� Mechanizm działania leków fibrynolitycznych związany
jest z enzymatyczną aktywacją endogennego układu
rozpuszczającego skrzep. Pod ich wpływem
nieaktywny plazminogen ulega przemianie w aktywną
plazminę, rozkładającą włóknik występujący w
skrzepie i powodującą rozpuszczanie (lizę) skrzepu. To
działanie trombolityczne nie zawsze jest jednak
skuteczne, ponieważ wytworzona we krwi plazmina
może nie dochodzić do miejsca powstania skrzepu na
skutek zastoju krwi w okolicy skrzepu. W takich
przypadkach leki te stosuje się bezpośrednio do
naczynia, w którym jest skrzeplina. Skuteczność
działania trombolitycznego można także zwiększyć,
podając uprzednio kwas acetylosalicylowy.
7. Leki fibrynolityczne
(trombolityczne)
�� Wskazania: świeży zawał serca, zator tętnicy
płucnej lub zakrzepica innych naczyń, skrzeplina
przy sztucznej zastawce.
�� Przeciwwskazania: wrzody żołądka i dwunastnicy,
ciężka postać nadciśnienia, skazy krwotoczne,
małopłytkowość, ciąża oraz miesiączka.
�� Leczenie prowadzi się 12-72h, a przez kolejne 5-
10 dni podaje się antykoagulanty w celu
zapobiegnięcia nawrotom zakrzepicy.
�� Najpoważniejszymi powikłaniami leczenia
fibrynolitycznego są krwawienia. Inne powikłania
to gorączka i odczyny alergiczne.
Środki hamujące krzepnięcie krwi
stosowane in vitro
�� Środki hamujące krzepnięcie krwi in vitro
stosowane są w diagnostyce hematologicznej
i w przygotowaniu różnych preparatów krwi.
W tym celu najczęściej stosuje się: 3,8%
cytrynian sodu, 0,1% r-r szczawianu sodu,
0,4-3% fluorek sodu lub 0,1%
sześciometafosforan sodu, które hamują
proces krzepnięcia krwi przez wytrącenie
jonów wapnia, oraz sól dwusodową EDTA,
która hamuje krzepniecie przez związanie
jonów wapnia.
�� Krzepniecie krwi in vitro jest skutecznie
hamowane także przez heparynę lub środki
fibrynolityczne.
Dziękuję za uwagę