2011-04-13
Krzepnięcie krwi
HEMOSTAZA
naturalny, fizjologiczny proces zapobiegający
utracie krwi w wyniku uszkodzeń naczyń
krwionośnych.
Istotą krzepnięcia krwi jest przejście
Zespół mechanizmów zapewniających płynność krwi krążącej
rozpuszczonego w osoczu fibrynogenu w sieć
oraz
przestrzenną skrzepu (�% fibryny) pod
zdolność do tamowania wypływu krwi z łożyska
wpływem trombiny.
naczyniowego, przy jego uszkodzeniu.
Krzepnięcie krwi jest jednym z mechanizmów
obronnych organizmu w wypadku przerwania
ciągłości tkanek.
Czynniki krzepnięcia krwi mogą występować w
Krzepnięcie krwi jest procesem enzymatycznym,
postaci nieaktywnej lub aktywnej.
uwarunkowanym działaniem czynników
krzepnięcia krwi (enzymów, kofaktorów) oraz
Czynnik VIII jest wytwarzany przez komórki
płytek krwi.
siateczkowo śródbłonkowe występujące w
wątrobie i śledzionie oraz w śródbłonku naczyń,
Czynniki krzepnięcia można podzielić na 2 grupy:
pozostałe powstają w wątrobie i są wydzielane do
- czynnik IV  Ca�+
krwi.
- czynniki o charakterze białek:
" czynniki zespołu protrombiny (II, VII, IX i X) 
Niedobór poszczególnych czynników krzepnięcia
zależne od witaminy K
krwi powoduje zwolnienie lub zahamowanie
" czynniki wrażliwe na działanie trombiny (I, V, VIII,
procesu krzepnięcia i prowadzi do powstania skaz
XIII)
krwotocznych.
" czynniki kontaktu (XI i XII)
Płytki krwi wykazują wielokierunkowe działanie w
procesie krzepnięcia krwi, zwłaszcza w przypadkach
uszkodzenia naczyń krwionośnych.
Są wytwarzane w szpiku kostnym przez megakariocyty.
U osoby zdrowej w 1 mmł krwi występuje 150 000-
400 000 płytek krwi, a przeciętny okres ich życia
wynosi 8-12 dni.
Nie mają jądra komórkowego; wyróżnia się w nich:
- warstwę zewnętrzną nieziarnistą (hialomer) 
zawierającą wszystkie czynniki krzepnięcia krwi
- warstwę wewnętrzną ziarnistą (glanulomer) 
zawierającą czynniki płytkowe.
1
2011-04-13
PROCES KRZEPNI
CIA KRWI
polega na kaskadowej aktywacji czynników
krzepnięcia.
ETAPY:
I. Aktywacja czynnika X.
Aktywacja ta może przebiegać dwiema różnymi
Zaburzenia czynności płytek krwi - trombopatia
drogami: w przypadku uszkodzenia naczyń
zmniejszenie ich ilości - trombocytopenia
krwionośnych uruchamia się układ
 obydwa te zaburzenia upośledzają proces zewnątrznaczyniowy (tkankowy);
krzepnięcia krwi i mogą powodować występowanie
przy nieuszkodzonych naczyniach zostaje
skaz krwotocznych.
uruchomiony układ wewnątrznaczyniowy.
W układzie zewnątrznaczyniowym na skutek
W układzie wewnątrznaczyniowym następuje
uszkodzenia naczyń krwionośnych następuje, w
przekształcenie czynnika XII w czynnik
wyniku zetknięcia się z fosfolipidami
aktywny XIIa, który następnie uruchamia
uszkodzonych komórek i rozpadu płytek krwi,
proces aktywacji kolejnych czynników i
przekształcenie czynnika VII 
powstanie czynników XIa i IXa. Powstały
prokonwertyny, w czynnik aktywny VIIa.
czynnik IXa przy współudziale czynników:
Czynnik ten przy współudziale czynnika IV
VIII, IV (Ca�+) i V oraz jego aktywnej postaci
(Ca�+) aktywuje czynnik X do Xa.
 aktywuje czynnik X do Xa.
III. W trzecim etapie powstaje włóknik (fibryna).
II. W drugim etapie krzepnięcia krwi
Wytwarzanie włóknika następuje na skutek
wytwarzana jest trombina. rozkładu czynnika I  fibrynogenu, przez
czynnik IIa  trombinę.
W trzecim okresie następuje również stabilizacja
Aktywny czynnik Xa przy współudziale
skrzepu na skutek przekształcenia przez
czynnika IV (Ca�+) oraz czynników V i Va
trombinę czynnika XIII w czynnik XIIIa.
działa na czynnik II  protrombinę, i
Powstały czynnik jest aktywną transpeptydazą i
powoduje jego przekształcenie w aktywną powoduje zmianę wiązań wodorowych w trwałe
wiązania międzypeptydowe.
trombinę (czynnik IIa)
Jednocześnie pod wpływem trombosteniny płytek
krwi następuje retrakcja (obkurczanie się)
skrzepu.
2
2011-04-13
FIBRYNOLIZA
Wytworzony skrzep jest rozpuszczany w procesie
fibrynolizy (proteolityczy rozkład włóknika
skrzepu, zachodzący pod wpływem plazminy).
Plazmina powstaje z �%plazminogenu, który
występuje we krwi jako białko nieaktywne i jest
częściowo wiązany przez włóknik skrzepu.
Przekształcenie może się odbywać pod wpływem
aktywatorów endogennych (występujących w osoczu
krwi i tkankach) lub aktywatorów egzogennych (kinaz
bakteryjnych).
Leki hamujące krzepliwość krwi
(antykoagulanty)
1. Zmniejszające zawartość składników krwi biorących udział
w procesie krzepnięcia
środki wytrącające jony wapnia (stosowane in vivo)
leki antytrombinowe (heparyna , heparyny
małocząsteczkowe i heparynoidy)
leki antyprotrombinowe (antagoniści witaminy K)
leki defibrynujące (fibrynogenolityczne)
1) Heparyna i jej pochodne
Leki hamujące krzepliwość krwi
antykoagulanty c.d.)
2. Leki zwiększające zawartość czynników rozkładających
Heparyna  sulfonowany glikozoaminoglikan,
skrzep
% leki trombolityczne występujący w zasadochłonnych ziarnistościach
% leki zwiększające fibrynolizę komórek tucznych i jest uwalniana do krwi przy
rozpadzie tych komórek.
3. Leki hamujące agregację płytek krwi
Znaczenie heparyny polega na zapobieganiu
% leki hamujące aktywność cyklooksygenazy w płytkach krwi
powstawaniu skrzepów krwi w łożysku
% leki hamujące agregację płytek krwi przez ADP
naczyniowym.
(tienopirydyny)
Ponadto przyspiesza rozkład lipoprotein oraz
% leki inaktywujące glikoproteinowe receptory IIb/IIIa
zmniejsza odczynowość immunologiczną.
4. Leki hamujące wytwarzanie płytek krwi
3
2011-04-13
Heparyna
Mechanizm hamowania krzepnięcia krwi przez
jest rozkładana w przewodzie pokarmowym
heparynę :
(podaje się ją podskórnie, dożylnie lub drogą wziewną)
" w wątrobie ulega biotransformacji do uroheparyny
" po podaniu dożylnym część heparyny jest wydalana z
- zwiększeniu we krwi aktywności antytrombiny III
moczem w postaci niezmienionej
" działa krótko, 2-4 godziny
- hamowaniu aktywności czynnika Xa i w mniejszym
" efektem silnego hamowania procesu krzepnięcia krwi
stopniu czynników VIIa, IXa, XIa, XIIa i kalikreiny
mogą być krwawienia
" w celu zniesienia działania heparyny stosuje się
- hamowaniu agregacji płytek krwi siarczan protaminy
" groz
nym powikłaniem występującym przy
długotrwałym podawaniu heparyny jest zmniejszenie
liczby płytek krwi (trombocytopenia)
" Innym powikłaniem w trakcie terapii heparyną może być
Heparyny małocząsteczkowe
wylew krwi do nadnerczy oraz wystąpienie ich niewydolności
- otrzymuje się je przez chemiczną lub enzymatyczną
degradację heparyny otrzymanej z tkanek
" Heparyna jest stosowana w postaci soli wapniowej lub
sodowej zwierzęcych
WSKAZANIA do stosowania heparyny :
- Mechanizm działania polega głównie na hamowaniu
" zapobieganie powstawaniu zakrzepów w tętnicach i żyłach
aktywności czynnika Xa, w wyniku czego następuje
przed zabiegami chirurgicznymi i po ich wykonaniu,
zwolnienie procesu przekształcania protrombiny w
" ostra faza zawału mięśnia sercowego
trombinę.
" dializa otrzewnowa i przy użyciu sztucznej nerki
- w małym stopniu zwiększają aktywność antytrombiny III
" przetaczanie wymienne krwi
- w małym stopniu inaktywują aktywną trombinę
" plazmafereza
- słabo hamują agregację płytek krwi
Wskazania:
zapobieganie powstawaniu zakrzepów w stanach
zatorowo-zakrzepowych
przed i po zabiegach chirurgicznych
Przeciwwskazania:
Działania niepożądane:
Ł% uczulenie na heparynę
Ł% wylewy krwawe do mózgu
Ł% trombocytopenia
Ł% zabiegi chirurgiczne na mózgu
Ł% oraz powikłania, jak przy stosowaniu heparyny
Ł% duże nadciśnienie krwi
Ł% przewlekłe zapalenie wsierdzia
Ł% owrzodzenie żołądka i jelit
Ł% uszkodzenie wątroby
4
2011-04-13
Heparynoidy
Enoksaparyna
- związki o budowie zbliżonej do występujących w organizmie
Nadroparyna
glikozoaminoglikanów
Rewiparyna
- mają podobne właściwości do heparyn małocząsteczkowych
i mogą zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi przez
Dalteparyna hamowanie aktywności czynnika Xa
Parnaparyna
% Sulodeksyd (glikozoaminoglikan pochodzenia naturalnego)
o działaniu przeciwzakrzepowym, profibrynolitycznym, hipolipemicznym)
Tinzaparyna postać doustna
% Danaparoid (mieszanina glikozoaminoglikanów),
zwiększa hamowanie czynnika Xa przez antytrombinę III
Heparynoidy /Inne
Leki hamujące aktywność trombiny
Trombina to serynowa proteinaza, odgrywająca
Fondaparynuks  syntetyczny pentasacharyd
kluczową rolę w:
wybiórczo hamuje czynnik Xa przez odwracalne połączenie z
cząsteczką antytrombiny.
* T1/2 ok..15 godzin, może być stosowany 1 raz dziennie. - procesie tworzenia skrzepu przez rozkład
fibrynogenu do fibryny
* aktualnie uważa się, że jest skuteczniejszy od heparyn
- aktywacji czynnika VIII do postaci VIIIa i czynnika V
drobnocząsteczkowych w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia żylnej
do postaci Va
choroby zakrzepowo-zatorowej u osób poddawanych dużym zabiegom
ortopedycznym, zmniejszając jednocześnie ryzyko małopłytkowości oraz
- pobudzaniu agregacji płytek krwi
powikłań krwotocznych.
- stabilizacji włóknika
% Argatroban odwracalnie wiąże się z trombiną i hamuje
Aktywność trombiny in vivo hamuje endogenna
aktywność tego enzymu. Jest stosowany do zapobiegania
% antytrombina III (AT III)
agregacji płytek krwi przed wykonywaniem plastyki naczyń
wieńcowych. Może powodować występowanie skazy
- glikoproteid zawierający 425 aminokwasów i 2 mostki
krwotocznej
disiarczkowe. Wytwarzana w wątrobie, a następnie
wydzielena do krwi. Jest inhibitorem seryny i zapobiega
% Biwalirudyna jest syntetycznym peptydem hamującym
powstawaniu skrzepów krwi przez hamowanie aktywności
aktywność trombiny. Stosowana u pacjentów poddawanych
czynnika IIa (trombiny) oraz czynnika Xa; w mniejszym
angioplastyce. Wykazuje właściwości antykoagulacyjne.
stopniu czynników IXa, XIa i XIIa.
Działania niepożądane to: krwawienie, nudności, ból głowy,
Dla celów leczniczych AT III otrzymuje się z krwi ludzkiej.
obniżenie ciśnienia krwi
oraz otrzymane syntetycznie:
% Lepirudyna hamuje aktywność trombiny i jest stosowana w
% argatroban
zakrzepowej trombocytopenii wywołanej heparyną
% biwalirudyna
(Długotrwałe stosowanie heparyny prowadzi do zmniejszenia liczby płytek.
Trombocytopenia póz
na, pojawiająca się po tygodniu stosowania leku, polega
% lepirudyna
na wytwarzaniu przeciwciał przciwpłytkowych, które stymulują agregację płytek i
tworzą skrzepy w obrębie naczyń).
5
2011-04-13
Antagoniści witaminy K " Pochodne 4-hydroksykumaryny i indan-1,3-dionu.
" Związki te mają budowę chemiczną podobną do witaminy K
i blokują zależną od niej syntezę czynników II, VII, IX i X
" Pod wpływem witaminy K w powstających w
v� Dikumarol
wątrobie czynnikach krzepnięcia krwi, wytwarzany
v� Warfaryna
jest kwas ł-karboksyglutaminowy  jego
v�Fenoprokumon
wytworzenie umożliwia wiązanie Ca�+ i
aktywowanie procesu krzepnięcia krwi. v� Acenokumarol
" W przypadku braku witaminy K lub przy v�Fenindion
zablokowaniu jej działania przez związki
v�Anisyndion
antagonistyczne, powstające czynniki są
" A
atwo wchodzą w interakcje z innymi lekami
niepełnowartościowe, nie aktywują procesu
" Wąski wskaz
nik terapeutyczny
krzepnięcia krwi.
Leki defibrynujące Leki trombolityczne
" Leki trombolityczne powodują fibrynolizę; rozpuszczają
Leki defibrynujące stosuje się w celu zmniejszenia
skrzepy (zawał mięśnia sercowego, zator płucny)
ilości fibrynogenu we krwi oraz zapobieżenia
" Wzmagają wytwarzanie plazminy
powstawania zakrzepów krwi w obrębie naczyń
(plazmina jest endogennym czynnikiem fibrynolitycznym !)
krwionośnych
w procesie fibrynolizy przez aktywacje plazminogenu.
ż� Ankrod  enzym; po podaniu dożylnym rozkłada
% Urokinaza
fibrynogen na mniejsze cząsteczki, które nie
powodują powstawania zakrzepów, a następnie są % Streptokinaza
usuwane z krwi na drodze fagocytozy
% Alteplaza
% Prourokinaza
ż� Batroksobina  enzym zmniejszający stężenie
% Tenekteplaza
fibrynogenu we krwi
% Drotrecogin a postać rekombinowana białka C, regulatora krzepnięcia
% t-PA tkankowy aktywator plazminogenu
%
Leki hamujące agregację płytek krwi
Leki hamujące aktywność COX w płytkach krwi
Kwas acetylosalicylowy hamuje cyklooksygenazę płytek
krwi, łącząc się z nią nieodwracalnie. Powoduje to
Hamowanie agregacji płytek krwi ma na celu
zablokowanie wytwarzania w płytkach tromboksanu i PGE2,
zapobieganie zatorom i zakrzepom występującym
odpowiedzialnych za występowanie agregacji.
u osób ze zmianami miażdżycowymi w naczyniach
Indobufen ma złożony mechanizm działania.
krwionośnych. Właściwe stosowanie leków
" Lek blokuje uwalnianie stymulatorów płytkowych 
hamujących agregację płytek pozwala skutecznie
czynnika płytkowego 3 i 4, ADP, �-tromboglobuliby i
zapobiegać zawałom mięśnia sercowego, zatorom
serotoniny
mózgu lub zakrzepom w różnych miejscach łożyska
" Jest również odwracalnym COX płytkowej
naczyniowego.
zahamowanie syntezy TXA2
6
2011-04-13
Leki hamujące agregację płytek krwi przez ADP Leki inaktywujące glikoproteinowe receptory IIb/IIIa
(tienopirydyny)
ADP jest silnym aktywatorem agregacji płytek krwi.
Blokowanie receptora IIb/IIIa jest skuteczną metodą
% klopidogrel
hamowania agregacji płytek. W lecznictwie stosuje
% tiklopidyna
się:
- nieodwracalnie modyfikują strukturę płytkowego
�% Abciksimab - jest monoklonalnym przeciwciałem chimerycznym
receptora ADP o nazwie P2Y12, bezpośrednio i swoiście
inaktywującym receptory IIb/IIIa; stosuje się go łącznie z heparyną i
hamując wiązanie ADP do receptora i wywoływaną przez kwasem acetylosalicylowym do zapobiegania występowaniu zakrzepów
przy wykonywaniu angioplastyki naczyń wieńcowych
ADP aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa
�% Eptifibatid - wiąże się nietrwale z receptorem IIb/IIIa, po podaniu
- proleki, z których w wątrobie przy udziale cytochromu
dożylnym hamuje agregację płytek
P450 powstają aktywne metabolity, blokujące receptory
ADP na powierzchni płytek. �% Tirofiban - lek niepeptydowy, w połączeniu z heparyną jest stosowany
w ostrej niewydolności wieńcowej oraz przy wykonywaniu zabiegów na
Działania niepożądane:
naczyniach wieńcowych
- zmiany hematologiczne (agranulocytoza, trombocytopenia)
Prostaglandyny
Leki hamujące wytwarzanie płytek krwi
Epoprostenol  syntetyczna prostaglandyna
Anagrelid
Hamuje agregację płytek krwi oraz rozszerza
naczynia krwionośne.
" zmniejsza liczbę płytek krwi przez hamowanie dojrzewania
megakariocytów w fazie po wystąpieniu podziału
Jest stosowana w zaburzeniach krążenia
" nie wpływa na liczbę krwinek białych oraz biochemiczne
obwodowego, nadciśnieniu płucnym, a także do
parametry krzepnięcia
zapobiegania krzepnięciu krwi.
" stosuje się u osób z nadpłytkowością, wynikającą wtórnie z
Działania niepożądane:
procesów rozrostowych w szpiku kostnym, w celu
- krwawienia
zmniejszenia liczby płytek krwi i zapobieżenia występowaniu
- suchość w jamie ustnej,
zmian zakrzepowych
- świąd
" zachować ostrożność u osób z chorobami serca ze względu
na wykazywane przez lek dodatnie działanie inotropowe
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- drgawki, bóle w klatce piersiowej
7