tom 2, nr 3, 115 123
Psychiatria
© Copyright 2009 Via Medica
w Praktyce Klinicznej PRACA P O G L 
D O W A ISSN 1899 5071
Małgorzata Rzewuska
Samodzielna Pracownia Farmakoterapii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Układ dopaminergiczny
i leki przeciwpsychotyczne
Streszczenie
Od lat 60. XX wieku teorie biologiczne schizofrenii koncentrują się wokół zaburzeń funkcji dopaminergicznych.
Przesłankami teorii dopaminowej schizofrenii były wywoływanie przez środki stymulujące aktywność dopaminer-
giczną (amfetamina) psychoz paranoidalnych zaostrzanie przez nie schizofrenii oraz dane na to, że leki przeciw-
psychotyczne, takie jak chloropromazyna, blokują aktywność dopaminergiczną.
Ostatnio przeprowadzone badania neuroobrazowe udokumentowały zwiększone uwalnianie dopaminy w za-
ostrzeniu schizofrenii.
Poznanie dynamiki transmisji dopaminergicznej wskazuje na bardziej złożoną niż hiperdopaminergia, którą dawniej
zakładano, etiologię schizofrenii. Przyczyn patologii w schizofrenii upatruje się obecnie w niedostosowaniu proce-
sów informacyjnych w korze przedczołowej spowodowanym prawdopodobnie anomaliami strukturalnymi w orga-
nizacji synaps powstających w czasie rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. Jest to przypuszczalną przyczyną
zmian plastyczności połączeń nerwowych, co prowadzi do zaburzeń przekaz
nictwa glutaminianergicznego.
Mechanizm zaburzeń polega więc raczej na nieprawidłowej regulacji w neuroprzekaz
nictwie niż nadaktywności
dopaminergicznej.
Właściwości atypowe leków przeciwpsychotycznych obejmują: szybką dysocjację od receptorów D2, selektywność
wiązań większych w układzie limbicznym niż w prążkowiu i antagonizm wobec receptorów serotoninergicznych.
Nowym kierunkiem rozwoju leków przeciwpsychotycznych jest opracowywanie preparatów, które wykazywały-
by działanie stabilizujące lub normalizujące funkcje systemu dopaminergicznego oraz modulujące przekaz
nictwo
glutaminianergiczne w tych regionach mózgu, w których jest zaburzone.
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009; 2, 3: 115 123
słowa kluczowe: schizofrenia, układ dopaminergiczny, leki przeciwpsychotyczne
Wstęp nia efektu hipotermicznego lodu u rannych żołnie-
W rozwoju wiedzy o patofizjologii schizofrenii zna- rzy w czasie ewakuacji. Przypadkowo okazało się, że
czącą rolę odegrały obserwacje nad działaniem le- wywiera ona silne działanie uspokajające i znosi po-
ków przeciwpsychotycznych. Początek ery nowocze- budzenie.
snej farmakoterapii datuje siÄ™ od 1952 roku, kiedy
Podobne działania niepożądane jak w przypadku
wprowadzono dwa pierwsze leki przeciwpsychotycz-
chloropromazyny obserwowano przy stosowaniu re-
ne: chloropromazynÄ™ i rezerpinÄ™. Prometazyny,
zerpiny. Uważano wówczas, że u chorych w psycho-
a następnie także jej pochodnej, chloropromazyny,
zach obecne są  antyserotoniny . Podobieństwo
używano podczas wojny w Algierii w celu zwiększe-
strukturalne serotoniny, LSD i rezerpiny zdawało się
tłumaczyć działanie rezerpiny, tłumiące rausz po
meskalinie i LSD [1]. Uważano, że  antyserotoniny
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. med. Małgorzata Rzewuska
powodują deficyt serotoniny, który można wyrów-
Samodzielna Pracownia Farmakoterapii
nać, stosując rezerpinę.
Instytutu Psychiatrii i Neurologii
ul. Sobieskiego 9, 02 957 Warszawa
Obecnie wiadomo, że chociaż koncepcja serotoni-
tel.: [phone]
nowa patogenezy schizofrenii nie była prawdziwa,
e-mail: [e-mail]
to wpływ leków przeciwpsychotycznych na recepto-
www.psychiatria.med.pl
115
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 3
ry serotoninergiczne 5HT2A wiąże się z dodatkowym W neuronach śródmózgowia uwalnia się dopamina,
efektem terapeutycznym. Badania czynnościowe [po- która reaguje z receptorami dopaminergicznymi. Zna-
zytonowa tomografia emisyjna (PET, positron emis- nych jest 5 typów receptorów dopaminergicznych
sion tomography), tomografia emisyjna pojedynczych  w tym rodzina receptorów D2, obejmująca recepto-
fotonów (SPECT, single photon emission computed ry D2, D3 i D4, oraz D1, obejmująca receptory D1 i D5.
tomography)] nie wykazały zaburzeń funkcji seroto- W działaniu leków przeciwpsychotycznych istotną rolę
ninergicznych u chorych na schizofreniÄ™  nie stwier- odgrywajÄ… receptory rodziny D2. Badania in vitro wyka-
dzono różnic pod względem cech receptorów 5HT2A zały, że wszystkie leki przeciwpsychotyczne wiążą się
u osób zdrowych i u chorych na schizofrenię [2]. z receptorami D2 i zazwyczaj zastosowana dawka ko-
Jednak leki równocześnie blokujące receptory układu reluje z siłą powinowactwa do receptorów. Nie wyka-
dopaminergicznego oraz 5HT2A zwiększają aktywność zano, aby dawka leku korelowała z powinowactwem
dopaminergiczną w układzie mezokortykalnym w sto- do receptorów innych niż dopaminergiczne D2.
sunku do aktywności w układzie nigrostriatalnym Kapur i wsp. [6] badali u chorych z pierwszym epizo-
i mezolimbicznym. Wzmaga to efekt przeciwpsycho- dem schizofrenii, którzy nie byli wcześniej leczeni, czy
tyczny i powoduje działanie przeciwdepresyjne [3]. stopień zajęcia receptorów D2 pozwala na przewidze-
Koncepcję, zgodnie z którą u podłoża schizofrenii leżą nie odpowiedzi klinicznej, objawów pozapiramidowych
zaburzenia przekaz
nictwa dopaminergicznego, sfor- i hiperprolaktynemii. U 22 chorych oceniono zajęcie
mułowali w 1963 roku Carlsson i Lindqvist [4]. W tym receptorów D2 w badaniu PET po 2 tygodniach stoso-
czasie nie znano znaczenia monoamin dla czynności wania haloperidolu w dawce dobowej 1 lub 2,5 mg.
ośrodkowego układu nerwowego, ale było wiadomo, U chorych bez dostatecznej reakcji na lek zwiększono
że chloropromazyna wpływa na obrót dopaminy dawkę do 5 mg/d. i stosowano go nadal przez 4 tygo-
i noradrenaliny. Znany był także fakt, że substancje dnie, a następnie powtórzono badanie PET, które po-
dopamimetyczne (amfetamina) mogą zaostrzyć schi- twierdziło związek między zajęciem receptorów i do-
zofrenię lub spowodować psychozę paranoidalną. brym efektem klinicznym oraz objawami niepożąda-
Dopiero w 1976 roku wykazano [5], że dobowa daw- nymi. U osób z dobrym wynikiem leczenia stwierdzo-
ka leków przeciwpsychotycznych koreluje z wiąza- no istotnie większe zajęcie receptorów D2 (średnio 73%)
niem miejsc uchwytu dopaminy. Wkrótce wyodręb- niż u chorych, którzy nie zareagowali na lek (średnio
niono receptory D2 [6]. 60%). Działanie przeciwpsychotyczne bez objawów nie-
Ponieważ doświadczalnie wykazano, że zachowanie pożądanych odpowiadało zajęciu 65 72% receptorów
zwierząt zaburzone poprzez podanie rezerpiny od- dopaminergicznych. Wykazano, że objawy pozapira-
wraca lewodopa (działająca dopamimetycznie), po- midowe i hiperprolaktynemia pojawiają się dopiero przy
wszechnie uznano, że funkcje dopaminergiczne re- zajęciu dużego odsetka receptorów D2. Z zajęciem po-
gulują zachowania i czynności psychiczne. nad 78% receptorów D2 wiązało się istotnie częstsze
Poznanie różnych leków przeciwpsychotycznych pozwo- wystąpowanie objawów pozapiramidowych i akatyzji.
liło na określenie związku między ich działaniami re- Hiperprolaktynemia wiązała się z zajęciem przez halo-
ceptorowymi i zmianą stanu klinicznego. Jednak do- peridol ponad 72% receptorów D2 (u 86% tych pa-
piero badania neuroobrazowe pozwoliły poznać zwią- cjentów, podczas gdy zanotowano ją tylko u 15% osób
zek zaostrzenia psychozy ze zwiększeniem uwalniania z zajęciem poniżej 72% receptorów D2).
dopaminy w schizofrenii [7]. Od czasu wprowadzenia do lecznictwa klozapiny
Mimo że nadal nie poznano dokładnie mechanizmu (1970 r.) wiadomo, że działanie przeciwpsychotyczne
wrażliwości na leki, wiadomo, że istotną rolę odgrywa leków nie jest nieodzownie związane z neuroleptyzacją.
w nim blokowanie przekaz
nictwa dopaminergicznego. W latach 90. XX wieku wprowadzono kolejne leki
System dopaminergiczny jest systemem neuromodula- wykazujące działanie przeciwpsychotyczne przy sto-
cji, działa w komórkach śródmózgowia i oddziałuje na sowaniu dawek niepowodujących objawów pozapi-
okolicę mezolimbiczną, prążkowia oraz pola kory. Ak- ramidowych. W odróżnieniu od klasycznych neuro-
tywność dopaminergiczna w obwodzie śródmózgowie leptyków tę grupę preparatów nazwano lekami prze-
 kora umożliwia regulację wielu zachowań, od kontroli ciwpsychotycznym drugiej generacji. Do tak powstałej
ruchów do modulacji funkcji poznawczych i pragnień grupy zalicza się różne leki, znacznie różniące się
zależnych od nastroju, uwagi, układu nagrody oraz za- rodzajem powinowactwa receptorowego. Od prepa-
chowań instynktowych. Zmiana funkcji dopaminergicz- ratów klasycznych różnią się głównie selektywnością
nych powoduje wiele zaburzeń neurologicznych i psy- działania, to znaczy słabszym wpływem na układ ni-
chicznych. grostriatalny.
www.psychiatria.med.pl
116
Małgorzata Rzewuska, Układ dopaminergiczny i leki przeciwpsychotyczne
Leki z tak utworzonej grupy (co udokumentowano  60%. Reakcja pacjentów na poszczególne leki w róż-
w dużych badaniach pragmatycznych), cechują istot- nych okresach choroby jest zmienna.
ne różnice w działaniu, przy czym dobry efekt kli- Leki przeciwpsychotyczne wchodzą w interakcje
niczny przynoszą różne leki u różnych pacjentów z różnymi receptorami neuroprzekaz
nictwa. O ile sku-
i w różnym okresie choroby. Oczekiwano, że badania ge- teczność przeciwpsychotyczna wiąże się z powino-
netyczne pozwolą na ustalenie markerów skutecz- wactwem leków do receptorów D2, to powinowac-
ności leków. Próbowano określić znaczenie czynni- two do receptorów innych układów transmisji po-
ków genetycznych w podatności na zachorowanie, woduje ryzyko działań niepożądanych  decydując
we wrażliwości na efekt przeciwpsychotyczny tym samym o profilu klinicznym leków [8].
i inne działania kliniczne leków przeciwpsychotycz- Wykazano związek polimorfizmu genów receptorów
nych, a także we wczesnej reakcji na leki. serotoninergicznych z wrażliwością na leki, ale także
Badano polimorfizm genów dla receptorów dopa- związek poszczególnych wariantów polimorfizmu
minergicznych i serotoninergicznych [8, 9]. Wykaza- z dobrym lub złym, z wczesnym, ale i z póz
nym wyni-
no, że podatność na zachorowanie na schizofrenię kiem leczenia (zły przy wariancie Tyr 452 dla recep-
nie wiąże się z konkretnym genem, ale stwierdzono, tora 5HT2A oraz 267-T/T i C/T receptora 5HT6, dobry
że niektóre zależności częściej występują u chorych przy T 102/ i His 452/His452 receptora 5HT2A).
na schizofrenię. Z podatnością na schizofrenię wiążą Wyników badań świadczących o tych zależnościach
się zaburzenia sekwencji kodowania w genach ko- nie udało się potwierdzić we wszystkich kolejnych
dujących metylotransferazę amin katecholowych próbach (może mieć na to wpływ wiele różnych czyn-
(COMT, catechol-O-methyltransferase), która odgry- ników, np. wielkość badanych grup, długość lecze-
wa istotną rolę w metabolizmie dopaminy (metyla- nia, metoda pomiaru efektu, różnice etniczne bada-
cji) w korze przedczołowej. U chorych na schizofre- nych).
nię częściej występuje zmiana (w pozycji 472) sekwen-
cji walina/metionina, odpowiedzialna za transmisjÄ™ Szlaki dopaminergiczne
dopaminergiczną presynaptyczną. U osób z genoty- Aby zrozumieć wpływ leków na aktywność poszcze-
pem val/val większa jest inaktywacja dopaminy gólnych składowych systemu dopaminergicznego,
w korze przedczołowej i osoby te cechują się stosun- niezbędna jest podstawowa wiedza o jego budowie
kowo gorszym poziomem funkcji kory przedczoło- i funkcjach. Wyróżnia się 5 szlaków dopaminergicz-
wej (ocenianych w testach neuropsychologicznych, nych: nigrostriatalny, mezolimbiczny, mezokortykal-
jak na przykład liczba błędów perseweracyjnych, ny, guzkowo-lejkowy i (słabo poznany) szlak z okoli-
i w czynnościowym rezonansie magnetycznym w cza- cy istoty okołowodociągowej przez śródmózgowie
sie badania sprawności pamięci roboczej) [10, 11]. do jąder podwzgórza i wzgórza.
Wykazano, że wrażliwości na działanie leków przeciw- Układ nigrostriatalny łączy substancję czarną z grzbie-
psychotycznych częściej towarzyszą pewne zaburzenia tową częścią prążkowia i uczestniczy w integracji
w polimorfizmie receptorów dopaminergicznych. bodz
ców, warunkowaniu, koordynacji motoryczno-
W przypadku receptora D2 141C wariant ins/del wią- zmysłowej oraz inicjowaniu ruchów. Układ mezo-
że się z reakcją na klozapinę oraz na działanie prze- limbiczny wiedzie od nakrywki (VTA, ventral tegmen-
ciwlękowe i przeciwdepresyjne leków przeciwpsycho- tal area) do struktur limbicznych, takich jak: brzusz-
tycznych. U nosicieli genu A241G wykazano szybką ne prążkowie, jądra łączące, hipokamp, obszar jąder
reakcję na lek [12]. W obrębie receptora D3 genotyp migdałowatych. Obwód mezokortykalny łączy VTA
Gly/Gly jest częstszy u chorych dobrze reagujących z korą, głównie czołową (częścią oczodołową, przed-
na leki. Wykazano związek polimorfizmu Ser9Gly czołową i obręczy), ale też z korą przedczołową
z poprawą objawów wytwórczych. Stwierdzony poli- grzbietową boczną (DLPFC, dorso-lateral prefrontal
morfizm 48 bp w obrębie receptora D4 może się wią- cortex), ciemieniową i skroniową. Układy mezolim-
zać z reaktywnością na klozapinę i wobec objawów biczny i mezokortykalny uczestniczą w regulacji mo-
negatywnych [2, 7]. tywacji, uwagi i nagrody.
Wykazano także związek polimorfizmu genów dla Wśród obwodów istnieją połączenia kory z prążko-
receptorów dopaminergicznych z objawami niepo- wiem i wewnętrznym odcinkiem gałki bladej, części
żądanymi leczenia (D2  z hiperprolaktynemią, D3 siatkowatej z wzgórzem i korą. Wyodrębnia się ob-
 z objawami pozapiramidowymi), a dla serotoni- wody limbiczne (okolica środkowa przedczołowa
nergicznych  5HT2C  z tyciem (759T) [11]. Odse- i oczodołowa kory czołowej Ć brzuszna część prąż-
tek chorych dobrze reagujących na lek wynosi 50 kowia Ć brzuszna część gałki bladej Ć jądro środko-
www.psychiatria.med.pl
117
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 3
wogrzbietowe wzgórza Ć kora asocjacyjna (DLPFC) nych zawierających dynorfinę i substancję P. Oddziel-
Ć głowa jądra ogoniastego Ć wewnętrzna część gałki na lokalizacja receptorów skutkuje różnymi efektami
bladej Ć część siatkowata substancji czarnej zależnymi od stanu czynnościowego, na przykład
Ć brzuszno-przednie jądra wzgórza kora) i motorycz- pobudzenie receptorów D2 przez dopaminę może
ne (pola przedruchowe i ruchowe Ć skorupa jądro (pośrednio, poprzez system drugich przekaz
ników)
ogoniaste Ć wewnętrzna część gałki bladej i część hamować aktywację receptorów D1.
siatkowata istoty czarnej Ć brzuszno-przednie jądra Dopamina moduluje wrażliwość neuronów GABA-er-
wzgórza kora). Obwody te nie są wzajemnie nieza- gicznych (rdzenia) na pobudzenie przez glutaminian
leżne, lecz są funkcjonalnie powiązane. Wyniki ba- (ze strony kory). Może także wywoływać długotrwałe
dań nad działaniem leków u zwierząt wskazują, że zmiany w synapsach glutaminianergicznych.
efekt przeciwpsychotyczny jest związany z jądrem W korze przedczołowej receptory rodziny D1 występują
łączącym. w komórkach piramidowych i aksonalnych innych neu-
System dopaminergiczny jest niejako pomostem ronów (nie-dopaminergicznych), D4 znajdują się na in-
między informacjami biegnącymi z węzłów brzusz- terneuronach GABA-ergicznych. Zatem dopamina po-
nych układu limbicznego (korowo-prążkowo-wzgó- średnio i bezpośrednio moduluje pobudliwość komó-
rzowo-korowymi), które spiralnie towarzyszą węz- rek piramidowych. Aktywność GABA-ergiczną kory
łom nigrostriatalnym i przekształcają pobudzenia przedczołowej stymulują receptory D1, a hamują ją re-
poznawcze, zmysłowe i ruchowe na reakcję. Mię- ceptory D2. Uważa się, że dopamina wzmacnia sygnał
dzy korą a prążkowiem oraz wzgórzem a korą odpowiedzi glutaminianergicznej [13].
biegną włókna glutaminianergiczne, a pomiędzy
prążkowiem i gałką bladą a wzgórzem  GABA- Wpływ dopaminy na funkcje motoryczne
-ergiczne. Przepływ informacji między tymi obwo- Dopamina działa na funkcje ruchowe poprzez wpływ
dami reguluje dopamina. na zwoje podstawy. Utrata dopaminy (np. w choro-
bie Parkinsona) lub zablokowanie receptorów D2
Receptory dopaminergiczne powoduje odhamowanie neuronów GABA-ergicz-
Receptory dopaminergiczne dzieli się na rodziny D1 nych w prążkowiu i hamowanie napięcia dopami-
(D1 i D5) oraz D2 (D2, D3 i D4). Różne typy receptorów nergicznego. Przejawia się to objawami parkinsonow-
znajdują się w różnych okolicach mózgu: skimi. Od funkcji kory i układu limbicznego zależy
 D1 są powszechne w nowej korze, włącznie siła działania pozapiramidowego wywieranego przez
z przedczołową, ale także w prążkowiu; poszczególne leki przeciwpsychotyczne. Długotrwa-
 D5 są skupione w hipokampie i korze węchowej; łe zmiany w części siatkowatej istoty czarnej uważa
 D2 są skupione w prążkowiu, ale występują też w się za przyczynę póz
nych dyskinez.
strukturach skroniowych (hipokampie, korze wÄ™-
chowej i w okolicy migdałowatej) oraz we wzgó- Rola kwasu glutaminowego w schizofrenii
rzu; gęstość receptorów D2 w korze przedczoło- Kwas glutaminowy jest najważniejszym przekaz
ni-
wej jest bardzo mała; kiem pobudzającym w ośrodkowym układzie ner-
 D3 występują w prążkowiu, jest ich szczególnie wowym. Uważa się, że odgrywa on istotną rolę
dużo w części brzusznej; w patofizjologii schizofrenii, w plastyczności, wzro-
 D4 występują w korze przedczołowej i hipokam- ście i rozwoju synaps, w procesach uczenia się
pie, ale nie ma ich w prążkowiu. i pamięci oraz w modulacji czynności ruchowych.
Działanie dopaminy nie polega na zwykłym pobu- Substancje psychomimetyczne (fencyklidyna, keta-
dzaniu lub hamowaniu. Dopamina działa pośrednio mina), będące antagonistami receptorów glutami-
poprzez receptory związane z białkiem G, uwalnia- nianergicznych (NMDA), powodują objawy psycho-
jąc kaskadę pobudzeń we wnętrzu komórki, równo- zy u osób zdrowych i zaostrzenie schizofrenii u cho-
cześnie wpływając na wrażliwość komórki na prze- rych. Ponieważ wykazano, że ketamina upośledza
kaz
niki. Na przykład receptory D1 pobudzają cyklazę wzbudzenie neuronów w substancji szarej okolicy
adenylową, a receptory D2 hamują to działanie. Za- limbicznej (hipokampa i przedniej części zakrętu
tem dopamina w zależności od stanu czynnościo- obręczy), przyjęto, że działanie psychozotwórcze jest
wego neuronu odpowiada na stymulacjÄ™. prawdopodobnie zwiÄ…zane z zaburzeniami aktyw-
W prążkowiu receptory D2 znajdują się przeważnie ności układu limbicznego.
na neuronach GABA-ergicznych bogatych w enkefa- U osób zdrowych ketamina powoduje zwiększenie
liny, a receptory D1  na neuronach GABA-ergicz- przepływu krwi (rCBF, regional cerebral blood flow)
www.psychiatria.med.pl
118
Małgorzata Rzewuska, Układ dopaminergiczny i leki przeciwpsychotyczne
w przedniej części zakrętu obręczy i w korze czo-
z antagonistami receptora NMDA. Głównym mecha-
łowej oraz hamuje rCBF w móżdżku. U chorych na
nizmem działania antagonistów NMDA jest zmiana
schizofrenię w stanie zaostrzenia rCBF jest więk-
wzbudzania neuronów hipokampa, wpływ na układ
szy w korze zakrętu obręczy, ale zmniejszony
limbiczny i zwiÄ…zane z nim struktury nowej kory oraz
w hipokampie.
struktury podkorowe. Zarówno kora, jak i układ pod-
Przekaz
nictwo glutaminianergiczne przenosi infor-
korowy sÄ… miejscem transmisji DA oraz NMDA.
macje z hipokampa do przedniej części kory zakrę-
tu obręczy i do kory nowej czołowej. Glutaminian
Rola dopaminy w etiologii
przekazuje dane za pośrednictwem systemu sprzę-
i patofizjologii schizofrenii
żonego zwrotnie, co pozwala na modulację aktyw-
Badania neuroobrazowe dotyczyły głównie oceny do-
ności i systemu uczenia się. Informacje zmysłowe
paminy w prążkowiu. Mniej jest informacji na temat
docierajÄ…ce do kory sÄ… kontrolowane przez neuro-
dopaminy w korze. Prawdopodobnie zaburzenia
ny hamujÄ…ce GABA-ergiczne, biegnÄ…ce ze striatum
w schizofrenii nie wiążą się ze zmianami postsynap-
(prążkowia) i przekazywane do wzgórza. Aktywność
tycznymi receptorów D2. Tylko w nielicznych badaniach
neuronów GABA-ergicznych jest modulowana przez
stwierdzono istotne zwiększenie gęstości receptorów
antagonistycznie działający system: wstępujące po-
D2. U niewielu chorych zanotowano nieznaczne zwięk-
budzenie dopaminergiczne przez niski prÄ…d i zstÄ™-
szenie (o 12%) gęstości receptorów. Nie zaobserwo-
pujÄ…ce pobudzenie glutaminianergiczne  do kory.
wano zmiany powinowactwa do DA. Nie wykazano
Przy niskim prądzie pobudzenia aktywność neuro-
różnic gęstości receptorów D1 [10]. Stwierdzono na-
nów dopaminergicznych jest kontrolowana przez
tomiast zaburzenia funkcji presynaptycznych.
neurony glutaminianergiczne i przez interneurony
W ostrej psychozie paranoidalnej wykazano nastÄ™-
GABA-ergiczne. Glutaminiany stymulujÄ… (przyspie-
pujÄ…ce parametry:
szajÄ…) neurony DA, a GABA hamujÄ… neurony DA.
 zwiększoną syntezę dopaminy;
 gorsze uaktywnienie w czasie wykonywania te-
Udział systemu pobudzającego i hamującego
stów neuropsychologicznych (WCST, Wisconsin
w powstawaniu objawów schizofrenii
Card Sorting Test), korelujące ze zwiększeniem
Neurony GABA-ergiczne biegnące z prążkowia do
stężenia dopaminy w prążkowiu;
wzgórza stanowią mechanizm filtru chroniący korę
 uwalniane dopaminy pod wpływem amfetaminy
przed przeładowaniem. Osłabienie hamowania we
(PET, SPECT) jest większe u chorych (w różnych
wzgórzu może być przyczyną przeciążenia informa-
okresach choroby, leczonych i nieleczonych); ak-
cyjnego prowadzącego do zmęczenia i  być może
tywacja przekaz
nictwa dopaminergicznego była
 psychozy. Początkowa aktywność GABA-ergiczna
zwiÄ…zana z objawami psychotycznymi (nasileniem
jest pod kontrolÄ… dopaminergicznÄ… i glutaminianer-
w zaostrzeniu);
giczną, zatem zarówno podwyższenie funkcji dopa-
 zaburzenia regulacji uwalniania DA tylko u cho-
minergicznych w prążkowiu, jak i osłabienie gluta-
rych w stanie zaostrzenia;
minianergicznych, może prowadzić do zmniejszenia
 zaburzenia transmisji dopaminergicznej wskazujÄ…
działania hamującego prążkowia na struktury wzgó-
na lepszÄ… odpowiedz
na leki przeciwpsychotyczne;
rza, co powoduje otwarcie filtru wzgórzowego [7].
 nie wykazano zaburzeń transporterów dopaminy;
Upośledzenie funkcji filtra, któremu przypisuje się
 u chorych nieleczonych wykazano mniej recep-
istotną rolę w generowaniu objawów wytwórczych,
torów D2 w korze obręczy [14].
może więc polegać na zaburzeniu interakcji między
układem dopaminergicznym i glutaminianergicznym.
Zaburzenia dopaminergiczne
Wykazano, że u chorych na schizofrenię po podaniu
specyficzne dla schizofrenii
amfetaminy dochodzi do zwiększenia uwalniania
Nasilone objawy negatywne (zwłaszcza spłycenie
podkorowej dopaminy, jeśli regulacja glutaminianer-
afektu) korelujÄ… z redukcjÄ… przekaz
nictwa DA w prąż-
giczna jest upośledzona.
kowiu. Klasyczna hipoteza DA zakładała, że leki prze-
Antagoniści glutaminianu mogą zapobiegać u zwie-
ciwpsychotyczne stymulujÄ… metabolizm presynaptycz-
rzÄ…t spowolnieniu po dopaminie, a redukcja ruchli-
ny DA, blokując receptory dopaminergiczne, a środ-
wości jest wynikiem pobudzenia glutaminianergicz-
ki dopamimetyczne wywierają wpływ psychozotwór-
nego. To może zmieniać równowagę w prążkowiu
czy. Koncepcja ta zakładała zwiększone stężenie DA
i w efekcie stymulować aktywność glutaminianergiczną.
u chorych na schizofrenię. Jednak okazało się, że
Agoniści monoaminoergiczni działają synergicznie
metabolizm DA nie jest zaburzony.
www.psychiatria.med.pl
119
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 3
Zgodnie z inną teorią zaburzenia aktywności neuronów piramidowe (glutaminianergiczne) i GABA. Neurony
wiązano z pierwotnym upośledzeniem funkcji struktur DA zwiększają sygnał neuronów piramidowych
korowych. Ostatnio dużą rolę przypisuje się koncepcji w różnych sytuacjach, w napięciu, w stresie, w funk-
wiążącej schizofrenię z zaburzeniem sygnalizacji DA cji pamięci roboczej, w procesie nagradzania.
w korze przedczołowej  za tą tezą przemawia osłabie- Przy użyciu neurobrazowania potwierdzono, że ak-
nie aktywności dopaminergicznej kory przedczołowej, tywność DA poprawia fizjologiczną sprawność kory
ponieważ niedoczynność kory może powodować regu- przedczołowej i jąder podkorowych w czasie czyn-
lację w górę aktywności DA w prążkowiu [14]. ności poznawczych (wykonawczych i pamięci), wpły-
wajÄ…c na regulacjÄ™ bodz
ców. Sygnalizacja DA w ko-
Dysfunkcja przedczołowa jako rze przedczołowej w schizofrenii jest zaburzona i zre-
pierwotny deficyt w schizofrenii dukowana (rCBF) w czasie badania funkcji poznaw-
U chorych na schizofrenię wykazano osłabienie ak- czych; w badaniach pośmiertnych wykazano reduk-
tywności grzbietowo-bocznej kory przedczołowej cję ekspresji hydroksylazy tyrozyny.
(gorszy lokalny przepływ krwi oceniany w badaniu
PET). Obecność tych zaburzeń korelowała z zabu- Koncepcja związku aktywności leków
rzeniami funkcji wykonawczych i pamięci roboczej. z szybkością dysocjacji od receptora D2
W spektroskopii rezonansu magentycznego (MRS, Kapur i Seeman [16] z atypowością leków przeciw-
magnetic resonance spectroscopy) wykazano psychotycznych wiążą szybszą dysocjację od recepto-
mniejszą koncentrację N-acetyloaspartatu (NAA), rów D2. Jednak niezależnie od szybkości dysocjacji
który jest czynnikiem odpowiadającym za  zdro- wszystkie leki przeciwpsychotyczne tłumią transmisję
wie neuronów), w grzbietowo-bocznej korze dopaminergiczną toniczną. Leki szybko dysocjujące
przedczołowej i w hipokampie (niezależnie od eta- blokują transmisję fazową DA słabiej od leków dłużej
pu choroby, czasu jej trwania lub leczenia). Na tej działających. Ponieważ fazowa transmisja jest istotna
podstawie powstała koncepcja istnienia niepra- dla fizjologicznych działań dopaminy, leki o krótko-
widłowości w strukturach połączeń neuronów w ko- trwałym powinowactwie mogą powodować mniejszą
rze przedczołowej. Ponadto wykazano, że te zabu- dystorsję sygnalizacji, co może się przejawiać rzad-
rzenia procesów informacyjnych w korze przedczo- szym występowaniem objawów pozapiramidowych
łowej wiążą się ze zwiększonym ryzykiem genetycz- i lepszym wpływem na objawy negatywne.
nym schizofrenii i odzwierciedlajÄ… biologiczny efekt Jak wynika z tabeli 1, leki przeciwpsychotyczne
dziedziczenia (badania u bliz
niąt i rodzeństwa) [6]. znacznie różnią się pod względem szybkości dyso-
cjacji od receptorów D2. Zdaniem autorów bada-
Dopamina a funkcje kory przedczołowej nia cecha ta świadczy bardziej o atypowości le-
Badania z 1979 roku [15] u zwierząt z niedostatkiem ków przeciwpsychotycznych niż na przykład sto-
DA w korze przedczołowej wykazały deficyty pamię- sunek powinowactwa do receptorów 5HT2 wzglę-
ci roboczej i funkcji wykonawczych podobne do ist- dem receptorów D2 (jest on wielokrotnie wyższy
niejących po leukotomii. Potwierdzono więc rolę in- dla risperidonu niż dla olanzapiny i kwetiapiny,
erwacji dopaminergicznej dla funkcji kory. DA regu- odpowiednio 20 v. 8 v. 2). Jednak krótkotrwałość
luje aktywność kory przedczołowej poprzez neurony wiązania do receptorów D2 nie ma znaczenia
Tabela 1. Szybkość dysocjacji leków przeciwpsychotycznych od receptorów D2 [16]
Dysocjacja Okres półtrwania powinowactwa Współczynnik k/min
do receptora D2
Amisulprid < 60 s 0,730
Chloropromazyna 36 min 0,022
Haloperidol 42 min 0,0017
Klozapina 30 s 1,386
Kwetiapina < 30 s 3,013
Olanzapina 17 min 0,039
Sertindol 49 min 0,014
www.psychiatria.med.pl
120
Małgorzata Rzewuska, Układ dopaminergiczny i leki przeciwpsychotyczne
w odniesieniu do częstości występowania hiperpro- burzenia struktury organizacji synaps, do których
laktynemii ani nie wpływa na działanie prokogni- dochodzi w czasie rozwoju), powodujący niedo-
tywne leków, nie koreluje też z wrażliwością na stosowanie procesów informacyjnych w korze
działanie przeciwpsychotyczne (lekooporność). przedczołowej, być może poprzez zmianę pla-
Skuteczny atypowy lek przeciwpsychotyczny we- styczności połączeń nerwowych, który prowadzi
dług Kapura [16] powinien: na poziomie moleku- do zaburzenia przekaz
nictwa glutaminianergicz-
larnym wykazywać niskie powinowactwo do recep- nego [18].
torów D2, działanie częściowego agonisty D2 i krótki Zaburzenia przekaz
nictwa dopaminergicznego nie
czas wiązania do receptorów, a na poziomie sys- wiążą się z nadaktywnością, ale dotyczą zaburzeń
temowym powinien dobrze penetrować do ośrod- regulacji aktywności, zwłaszcza że niektóre objawy,
kowego układu nerwowego (co określa się na pod- na przykład poznawcze, wynikają z niedostatecznej
stawie zajęcia receptorów D2), w modelu przedkli- aktywności dopaminergicznej w korze. Ostatnio uda-
nicznym preferencyjnie wiązać receptory mezolim- ło się uchwycić przejściowe zaburzenia przekaz
nic-
biczne, natomiast klinicznie działać na objawy twa dopaminergicznego u chorych na schizofrenię.
pozytywne, negatywne i zaburzenia funkcji po- Obejmują one aktywację neuronów dopaminergicz-
znawczych oraz nie powodować objawów poza- nych śródmózgowia, ze zwiększonym uwalnianiem
piramidowych. dopaminy, co obserwuje siÄ™ tylko w okresie zaostrze-
nia psychotycznego. Zaburzenia te nie są możliwe
Specyficzność regionalna wiązań do wykrycia w badaniach pośmiertnych. Kilka nie-
Choć dostępne są dane z badań dotyczących przeważ- wykluczających się wzajemnie hipotez tłumaczy pier-
nie blokady receptorów D2 w prążkowiu, to z wpły- wotny defekt procesów informacyjnych w korze
wem przeciwpsychotycznym prawdopodobnie wiąże przedczołowej.
się działanie na receptory D2 wzgórza i korowe. Niektó- Zgodnie z teorią neurorozwojową w okresie rozwoju
re leki przeciwpsychotyczne (amisulprid, klozapina, olan- płodowego i we wczesnym dzieciństwie dochodzi do
zapina, sertindol, risperidon) blokują preferencyjnie zmian w kształtowaniu się synaps i zaburzeń migracji
(w stosunku do prążkowia) receptory korowe D2, podczas neuronów. Neurony, które nie dotarły do przeznaczo-
gdy haloperidol wykazuje równe powinowactwo do re- nej dla nich okolicy mózgu i nie utworzyły odpowied-
ceptorów prążkowia, wzgórza i kory [17]. nich połączeń, mogą ulec uszkodzeniu w okresie do-
O ile wszystkie leki przeciwpsychotyczne wiążą 72 rastania we wczesnym wieku dorosłym. W trakcie
97% receptorów w korze skroniowej, to atypowe normalnego rozwoju nieużywane neurony ulegają
(amisulprid, olanzapina, klozapina, risperidon) blo- śmierci poprzez apoptozę. Zaburzenie apoptozy w tym
kują receptory prążkowia i wzgórza słabiej niż okresie rozwoju może polegać na wyborze niewłaści-
haloperidol. wych neuronów, co prowadzi do tworzenia niepra-
widłowych połączeń.
Obecny stan wiedzy o znaczeniu zaburzeń Hipoteza degeneracyjna w schizofrenii, konkuren-
neuroprzekaz
nictwa w patogenezie cyjna lub uzupełniająca hipotezę neurorozwo-
schizofrenii i dla działania leków jową, zakłada, że proces neurodegeneracyjny to-
przeciwpsychotycznych warzyszy od poczÄ…tku chorobie, prowadzÄ…c do
Zebrane wyniki badań nad funkcjami dopaminergicz- śmierci komórek, które ulegają apoteozie lub ne-
nymi i glutaminianergicznymi pozwoliły na rewizję krozie. Model ten tłumaczy postępujący przebieg
klasycznej hipotezy dopaminergicznej [17]. Nie po- choroby.
twierdzają one słuszności klasycznej hipotezy zakła- Kolejna hipoteza upatruje przyczyny w działaniu eks-
dającej pierwotną nadaktywność dopaminergiczną cytotoksycznym wynikającym z nadmiernej glutami-
w schizofrenii  nie stwierdzano istotnego zwięk- nergii. Mechanizm toksyczny rozpoczyna proces cho-
szenia stałego stężenia dopaminy ani gęstości recep- robowy poprzez nadmierne uwalnianie glutaminy,
torów dopaminergicznych. powodując nadaktywność neuronów postsynaptycz-
Dopiero ostatnio postęp techniczny pozwolił na nych i ich śmierć.
podjęcie badań nad dynamiką neuroprzekaz
nic- Za atypowość działania leków przeciwpsychotycznych
twa. Ich wyniki wskazują na to, że etiologia za- może odpowiadać kilka mechanizmów farmakolo-
burzeń jest znacznie bardziej skomplikowana niż gicznych, począwszy od dodatkowego antagonizmu
sądzono. Zaburzeniem pierwotnym jest prawdo- wobec receptorów serotoninergicznych, poprzez
podobnie deficyt (powstały zapewne poprzez za- łatwość dysocjacji od receptora D2, do selektywności
www.psychiatria.med.pl
121
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 3
działania na receptory limbiczne względem recepto- PIŚMIENNICTWO
1. Stafford-Clark D. Discussion on the toxic effect of drugs used in
rów prążkowia.
neurological and psychiatric practice. Guy s Hosp. Gaz. 1954;
W przypadku amisulpridu przyjmuje się także prefe-
68: 403 414.
rencyjność powinowactwa do receptorów presynap- 2. Carlsson A., Lecrubier Y. Progress in dopamine research in schi-
zophrenia. Taylor and Francis, London 2004.
tycznych względem postsynaptycznych, co prowadzi
3. Carlsson A., Waters N., Waters S., Carlsson M.L. Network inte-
do lokalnie zwiększonej aktywności neuroprzekaz
nic-
ractions in schizophrenia  therapeutic implications. Brain Res.
twa. Natomiast aripiprazol wykazuje działanie stabili-
Rev. 2000; 31: 342 349.
zujące funkcję układu dopaminergicznego w zależ- 4. Carlsson A., Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperi-
dol on the formation of 3-methoxytyramine and normetaneph-
ności od stanu czynnościowego. Jest częściowym ago-
rine in mouse brain. Acta Pharmacol. 1963; 20: 140 144.
nistÄ… dopaminergicznym, powoduje blokadÄ™ recep-
5. Seemann P., Lee T., Chau Wong M., Wong K. Antypsychotic
torów w nadaktywnym układzie mezolimbicznym drug doses and neuroleptic/dopamine receptors. Nature 1976;
261: 717 719.
i zwiększa aktywność w korze przedczołowej.
6. Kebabian J.W., Cahne D.B. Multiple receptors for dopamine.
PodsumowujÄ…c dotychczasowÄ… wiedzÄ™, Howers i Ka-
Nature 1979; 277: 93 96.
pur [19] w trzeciej wersji hipotezy dopaminowej schi-
7. Kapur S., Zipursky R., Jones C., Remington G., Houle S. Rela-
tionship between dopamine D2 occupancy, clinical response,
zofrenii wiążą patomechanizm istniejącego w schizo-
and side effects: a double-blind PET study of first-episode schi-
frenii zwiększenia funkcji dopaminergicznych presy-
zophrenia. Am. J. Psych. 2000; 157: 514 520.
naptycznych w prążkowiu z licznymi czynnikami ryzy-
8. Kerwin R., Arranz M., Mancama D. Pharmacogenomics of an-
tipsychotic drugs. W: Kapur S., Lecrubier Y. red. Dopamine in
ka (włącznie z powikłaniami ciąży i porodu, działa-
the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Dunitz,
niem stresu i urazów, izolacją społeczną, przyjmowa-
London 2003; 221 236.
niem leków psychoaktywnych, podatnością gene-
9. Weinberger D. Dopamine, the prefrontal cortex, and a genetic
mechanism of schizophrenia. W: Kapur S., Lecrubier Y. red.
tyczną). Można uznać za dowiedzione, że hiperdopa-
Dopamine in the pathophysiology and treatment of schizoph-
minergia presynaptyczna cechuje każdą psychozę, nie
renia. Dunitz, London 2003; 129 154.
tylko schizofrenię. Wiele danych wskazuje na to, że
10. Abi-Dargham A. Evidence from brain imaging studies for dopa-
minergic alterations in schizophrenia. W: Kapur S., Lecrubier Y.
zaburzenie regulacji dopaminergicznej prowadzi do
red. Dopamine in the pathophysiology and treatment of schi-
zakłócenia oceny bodz
ców, być może z powodu szcze-
zophrenia. Dunitz, London 2003; 15 47.
gólnej podatności osobniczej.
11. Arranz M.J., Kapur S. Pharmacogenetics in psychiatry: are we
ready for widespread clinical use? Schizoph. Bull. 2008; 34:
Stosowane obecnie leki przeciwpsychotyczne bloku-
1130 1144.
jÄ…ce efekt nieproporcjonalnego uwalniania dopaminy
12. Lencz T., Robinson D.G., Xu K. i wsp. DRD2 promoter region
mogą paradoksalnie nasilać zaburzenia pierwotne w
variation as a predictor of sustained response to antipsychotic
medication in first-episode schizophrenia patients. Am. J. Psych.
schizofrenii. BlokujÄ…c receptory presynaptyczne D2,
2006; 163: 529 531.
powodują one bowiem zwiększenie syntezy dopami-
13. Tamminga C., Medoff D. Dopaminergic and glutaminergic in-
ny. Za słusznością tej hipotezy przemawia występo-
fluences in the systems biology of schizophrenia. W: Kapur S.,
Lecrubier Y. red. Dopamine in the pathophysiology and treat-
wanie nagłych pogorszeń po odstawieniu leku u osób
ment of schizophrenia. Dunitz, London 2003; 207 220.
długo przyjmujących leki przeciwpsychotyczne.
14. Sillitoe R.V., Vogel M.W. Desire, disease, and the origins of the
Dlatego poszukiwanie nowych leków powinno się dopaminergic system. Schizoph. Bull 2008; 34: 212 219.
15. Brozoski T.J., Brown R.M., Rosvold H.E., Goldman P.S. Cogniti-
 zdaniem autorów  trzeciej hipotezy dopaminowej
ve deficit caused by regional depletion of dopamine in prefron-
[19]  koncentrować na lekach modulujących presynap-
tal cortex of rhesus monkey. Science 1979; 31: 929 932.
tyczne funkcje dopaminergiczne. Lekami niedziałający-
16. Kapur S., Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine
receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new
mi bezpośrednio na przekaz
nictwo dopaminergiczne,
hypothesis. Am. J. Psych. 2001; 158: 360 369.
ale trafiającymi bliżej mechanizmów etiopatogenetycz-
17. Bjorklund A., Dunnett S.B. Fifty years of dopaminy research.
nych schizofrenii, są agoniści glutaminianergiczni. Częś-
Trends Neurosci. 2007; 30: 185 187.
ciowi agoniści receptorów NMDA (m.in. d-seryna,
18. Abeliovich A., Hammond R. Midbrain dopamine neuron diffe-
rentiation: factors and fates. Dev. Biol. 2007; 304: 447 454.
d-cykloseryna) dołączane do neuroleptyków zmniejszają
19. Howes O.D., Kapur S. The dopamine hypothesis of schizophre-
objawy pozytywne i negatywne także w lekoopornej
nia: version III  The Final Common Pathway. Schizophr. Bull.
schizofrenii, oraz korzystnie wpływają na funkcje po-
2009; 35: 549 562.
znawcze [20]. Poszukiwania farmakologów zmierzają 20. Heresco-Levy U., Ermilor M., Shimoni J. i wsp. Placebo-control-
led trial of D-cycloserine added to conventional neuroleptics,
do znalezienia leków będących częściowymi agonista-
olanzapina or risperidone in schizophrenia. Am. J. Psych. 2002;
mi dopaminergicznymi i glutaminianergicznymi. 159: 480 482.
www.psychiatria.med.pl
122
Małgorzata Rzewuska, Układ dopaminergiczny i leki przeciwpsychotyczne
Pytania C. receptorów dopaminergicznych i serotoniner-
gicznych
1. Autorzy koncepcji dopaminergicznej patogenezy D. receptorów D2 i NMDA
schizofrenii to:
A. J. Delay i P. Deniker 4. Dobry wynik przeciwpsychotyczny haloperidolu
B. A. Carlsson i Y. Lindqvist wiąże się z zajęciem receptorów D2 w:
C. M. Bleuler A. ponad 30%
D. H.J. Haase B. ponad 40%
C. ponad 50%
2. Nasilone objawy negatywne korelujÄ… z: D. ponad 65%
A. nasileniem przekaz
nictwa DA w prążkowiu
B. redukcjÄ… przekaz
nictwa DA w prążkowiu 5. Upośledzenie funkcji filtra w schizofrenii wiąże się z:
C. dodatnim testem amfetaminowym A. zwiększeniem aktywności układu dopaminer-
D. zwiększeniem gęstości receptorów dopami- gicznego
nergicznych postsynaptycznych B. wpływem dopaminy na układ serotoniner-
giczny
3. Wszystkie leki przeciwpsychotyczne wykazują po- C. zaburzeniem interakcji między układem do-
winowactwo do: paminergicznym i glutaminianergicznym
A. rodziny receptorów D2 D. wpływem układu dopaminergicznego na
B. wszystkich receptorów dopaminergicznych układ GABA
Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Rzewuska
Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Rzewuska
Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Rzewuska
Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Rzewuska
Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Rzewuska
Kierownik Samodzielnej Pracowni Farmakoterapii w Instytucie Psychiatrii i Neurologii w Warszawie, gdzie pracu-
je od 1971 roku.
Przez kilkanaście lat prowadziła badania nad przebiegiem nawracających psychoz afektywnych, schizoafektyw-
nych i schizofrenii. Od 1991 roku prowadzi Pracownię Farmakoterapii, od 1993 roku także oddział kliniczny. Jest
autorką ponad 180 publikacji naukowych, w tym podręczników psychofarmakoterapii. Jest głównym autorem
pierwszych polskich wytycznych farmakoterapii w schizofrenii i zaburzeniach lękowych.
Prowadziła badania własne w zakresie efektywności leków psychotropowych i postępowania u chorych z obja-
wami niepożądanymi terapii.
Uczestniczyła w licznych badaniach przed- i porejestracyjnych nowych leków, w tym amisulpridu, aripiprazolu,
risperidonu w iniekcjach o przedłużonym uwalnianiu, kwetiapiny, olanzapiny, sertindolu i ziprasidonu.
Jest członkiem Komisji Zdrowia Psychicznego Komitetu Nauk Neurologicznych PAN.
www.psychiatria.med.pl
123