Dodatek Al ergol ogi czny
Iwona Grzelewska-Rzymowska, Małgorzata Górska
Leki przeciwhistaminowe
drugiej generacji
 farmakokinetyka i farmakodynamika
Leki przeciwhistaminowe zaczęto stosować w leczeniu chorób alergicznych w latach 40.
Duża skuteczność kliniczna spowodowała, że zyskały opinię cudownych. Zapoczątkowana
w latach 40. synteza leków przeciwhistaminowych została uwieńczona otrzymaniem nowej
grupy tych preparatów, charakteryzujących się silnym i wybiórczym działaniem wobec re-
ceptorów histaminowych typu pierwszego.
Leki przeciwhistaminowe Leki te często okreS
la się jako nie- ny uzyskanym przez jej karboksyla-
nasenne lub nowe. Do leczenia chorób cję. Lek dobrze i szybko wchłania się
Leki przeciwhistaminowe pierw-
alergicznych zaczęto je wprowadzać
z przewodu pokarmowego, osiągając
szej generacji, tzw. klasyczne lub sta-
w latach 70. i 80. Pierwszymi była ter-
najwyższe stężenie już w pierwszej
re, są niewybiórczymi antagonistami
fenadyna i astemizol, a póx
niej zsyn-
godzinie po podaniu. Pokarm w nie-
receptorów H1. Wchłaniają się dobrze
tetyzowano cetyryzynę i loratadynę,
wielkim stopniu wpływa na jego
z przewodu pokarmowego i szybko,
a także inne leki przeciwhistaminowe,
wchłanianie. Po dawce 10 mg stęże-
po 1 2 godz. osiągają najwyższe stę-
w tym również te o działaniu miejsco-
nie we krwi dochodzi do 300 ng/ml
żenie we krwi. Czas ich działania jest
wym. Leki przeciwhistaminowe dru-
[3]. U dzieci może być ono nawet
krótki i wynosi 3 6 godz.
giej generacji są pochodnymi pipera-
3-krotnie wyższe [4].
zyny i piperydyny. Charakteryzuje je
Wyrazem przeciwhistaminowej
duża cząsteczka, wysoka zdolnoS
ć
Cetyryzyna w ok. 93 proc. wiąże
aktywnoS
ci leków tej generacji jest
wiązania się z białkami krwi i względ-
się z białkami krwi. Lek przy pierw-
ochronne działanie w stosunku do
na lipofobicznoS
ć. Cechy te decydują
szym przejS
ciu nie podlega metaboli-
wywołanych histaminą skurczów
o tym, że leki te nie przenikają lub
zmowi w wątrobie. Maksymalne stę-
oskrzeli i odczynu skórnego typu bą-
przenikają tylko w niewielkim stopniu
żenie leku w surowicy oraz pole pod
bel/rumień. Działanie klasycznych
przez barierę krew/mózg, dzięki cze-
krzywą stężenie  czas są proporcjo-
antagonistów receptorów H1 okazało
mu nie mają działania nasennego [2].
nalne do wielkoS
ci dawki. Po 10 mg
się jednak mało wybiórcze, ponieważ
60 proc. dawki wydalane jest z mo-
wykazują aktywnoS
ć wobec recepto- Leki przeciwhistaminowe drugiej
czem w formie niezmienionej już
rów dopaminergicznych, serotoner- generacji charakteryzuje:
w 1 dobie, a dalsze 10 proc. w ciągu
gicznych, cholinergicznych i histami- T dobre wchłanianie z przewodu
następnych 5 dni, częS
ć leku wydalana
nergicznych. Ponadto ujawniono, że pokarmowego i szybki początek
jest ze stolcem [3]. Stan ustalonej rów-
działania,
mają wiele działań niepożądanych,
T długi czas działania, co pozwala sto- nowagi (steady state) osiągany jest
gdyż przenikają przez barierę
sować jedną dawkę leku na dobę, w surowicy po 3 dniach. Długotrwałe
krew/mózg. Leki te, stosowane
T dobra penetracja do tkanek bez ku- stosowanie leku nie daje kumulacji.
w dawkach tak małych, że nie bloku-
mulacji, ponieważ okres półtrwania Cetyryzynę charakteryzuje mała obję-
ją obwodowych receptorów H1, zaj-
eliminacji jest poniżej 24 godz.,
toS
ć dystrybucji, wynosząca 0,56 L/kg
mują aż 70 proc. receptorów H1 kory
T wybiórcze i silne działanie wzglę-
[3]. Powoduje to, że lek nie dociera do
mózgowej okolicy czołowej i skro-
dem obwodowych receptorów H1,
wielu tkanek, dzięki czemu nie ujaw-
niowej, hipokampu i mostu. W du-
T duża skutecznoS
ć podczas długo-
nia działań niepożądanych. Z drugiej
żych dawkach blokują nawet 100
trwałego leczenia,
strony jego kontakt z receptorami hi-
proc. tych receptorów.
T wysoki stopień bezpieczeństwa.
staminowymi jest wystarczający, gdyż
są one umiejscowione na zewnętrznej
Do leków przeciwhistaminowych
Cechy te pozwalają zaliczyć leki
powierzchni komórek [5].
drugiej generacji należą:
przeciwhistaminowe drugiej genera-
T terfenadyna,
cji do tzw. leków idealnych.
Okres półtrwania eliminacji cety-
T astemizol,
ryzyny waha się u zdrowych doro-
T cetyryzyna,
Farmakokinetyka leków
T loratadyna, słych 7 10 godz. [3], u dzieci 6,6 7,1
przeciwhistaminowych
T ebastyna, godz. [4]. Podawanie leku przez 5 8
drugiej generacji
T feksofenadyna, tyg. nie zmienia jego eliminacji.
T mizolastyna, Cetyryzyna U osób starszych oraz u chorych z ła-
T azelastyna, Lek ten jest pochodną piperazyny godną lub umiarkowaną niewydolno-
T lewokabastyna. i aktywnym metabolitem hydroksyzy- S
cią nerek okres półtrwania elimina-
Przewodnik
Lekarza
132
Dodatek Al ergol ogi czny
cji cetyryzyny może się wydłużyć do nych, serotonergicznych. Nie wpły- nowagi osiągany jest w ciągu 5 dni
19 21 godz. [6], a u osób z przewle- wa także na kanały wapniowe zależ- i istnieje małe prawdopodobieństwo
kłymi chorobami wątroby dochodzi ne od receptora [8]. akumulacji leku przy zastosowaniu
do 14 godz. [7]. dawki nawet 40 mg/dzień [9].
Loratadyna U osób zdrowych loratadyna
Cetyryzyna, nie podlegając meta- Farmakokinetykę loratadyny ba- w 97 99 proc. wiąże się z białkami
bolizmowi w wątrobie nie wpływa dano głównie u osób zdrowych, krwi, a DCL w 73 76 proc. ObjętoS
ć
na metabolizm innych leków, u kobiet w ciąży i osób starszych dystrybucji leku jest duża i wynosi
a w szczególnoS
ci nie wykazuje in- oraz u pacjentów z niewydolnoS
cią 119 L/kg [10]. Loratadyna przecho-
terakcji z antybiotykami makrolido- nerek i wątroby. Lek po podaniu do- dzi do mleka kobiet na zasadzie bier-
wymi czy ketokonazolem, a także ustnym szybko wchłania się z prze- nej dyfuzji. Po pojedynczej dawce
z innymi lekami, których biotrans- wodu pokarmowego, osiągając naj- 40 mg w mleku pojawia się po
formacja odbywa się w wątrobie, wyższe stężenie w surowicy już w go- 8 godz. w iloS
ci 0,029 proc. całkowi-
a więc z teofiliną, cymetydyną, a tak- dzinę po przyjęciu. Dzięki szybkiemu tej dawki i jest tam wykrywalna
że z alkoholem. metabolizmowi przez wątrobę stęże- przez 48 godz. [11].
Użycie radioligandów ujawniło, że nie to jest niskie i wynosi 4,7 ng/ml
u S
winki morskiej cetyryzyna tylko [9]. Głównym metabolitem loratady- U osób zdrowych okres półtrwa-
w niewielkich iloS
ciach przenika ny jest descarboethoxyloratadyna nia eliminacji loratadyny wynosi
przez barierę krew/mózg i nawet (DCL), która w surowicy krwi poja- 7,5 11 godz., a DCL 17 24 godz.
w tak dużych stężeniach, jak 0,65 wia się w ciągu 1,5 3,7 godz. Gdy Z surowicy krwi loratadyna i DCL są
�g/ml wiąże tylko 30 proc. recepto- lek zastosowany jest w pojedynczej całkowicie eliminowane w ciągu
rów histaminowych mózgu [8]. Zna- dawce 10 mg, a nie w 2 dawkach po 60 120 godz. Ok. 27 proc. dawki
kowane radioizotopami markery wy- 5 mg, to osiąga wyższe stężenie wydalane jest z moczem w ciągu
kazały, że cetyryzyna nie ma powi- w surowicy krwi. To samo zjawisko 24 godz., podczas gdy w ciągu na-
nowactwa względem receptorów obserwowano nawet po 10 dniach stępnych 10 dni 40 proc. z moczem,
ą-adrenergicznych, dopaminergicz- stosowania leku. Stan ustalonej rów- a 42 proc. ze stolcem [12].
Przewodnik
Lekarza 133
Dodatek Al ergol ogi czny
Loratadyna stosowana w dawce methyl-azelastyna posiada aktywnoS
ć a jedynie w 0,5 proc. w postaci nie-
40 mg/dzień przez 10 dni nie zmie- farmakologiczną podobną do azela- zmienionej w moczu [23, 24].
niła znacząco swojej farmakokinety- styny [14]. U osób starszych stężenie
ki [10]. Także u osób z niewydolno- leku w osoczu jest prawie 2-krotnie Farmakologiczny profil leku poda-
S
cią nerek, poddawanych hemodiali- wyższe, co wymaga 50-procentowe- wanego w dawce 10 mg 1 raz dzien-
nie jest podobny u zdrowych osób
zie nie obserwowano wyrax
nych go zmniejszenia dawki leku [19]. Nie
zmian w kinetyce leku. U osób z po- dotyczy to jednak leku w postaci do- młodych i w wieku S
rednim. Nato-
miast u osób starszych ulega on wy-
alkoholowym uszkodzeniem wątro- nosowej oraz nie jest konieczne
u osób z łagodną i umiarkowaną nie- dłużeniu, chociaż Mesnil i wsp. [26]
by okres półtrwania leku był tylko
nie obserwowali takiej zależnoS
ci.
wydolnoS
cią wątroby i nerek [20].
nieznacznie wydłużony [12].
U chorych z niewydolnoS
cią nerek
lub wątroby czas półtrwania elimina-
Molekularny mechanizm działania
U człowieka metabolizm leków
cji leku ulega także wydłużeniu [25].
przeciwhistaminowych drugiej gene- azelastyny polega prawdopodobnie na
Chosidow i wsp. [27] wykazali, że
blokowaniu napływu jonów wapnia
racji odbywa się w wątrobie przy
u zdrowych osób pojedyncza doustna
oraz hamowaniu jego zapasów we-
udziale enzymu cytochromu P-450,
dawka 10 mg daje najwyższe stężenie
to jest CYP3A4. Badania z mikroso- wnątrzkomórkowych. Lek hamuje
leku we krwi S
rednio w 0,8 godz.
także aktywnoS
ć kinazy białkowej C
malną frakcją komórek wątroby
i osiąga ono wartoS
ć 380 ng/ml,
[15]. Posiada większe niż hydroksy-
człowieka wykazały S
cisły związek
a w wytworzonym bąblu skórnym po
zyna czy chlorfenamina powinowac-
między iloS
cią tworzonego DCL
10 godz. dochodziło do 22 ng/ml. Nie
two wobec receptorów H1 płuc czło-
i hydroksylacją testosteronu, za któ-
znaleziono wyrax
nej zależnoS
ci mię-
wieka, a nie wywiera znaczącego
rą to reakcję odpowiedzialny jest en-
dzy stężeniem leku w bąblu skórnym,
działania na receptory ą-adrenergicz-
zym CYP3A4. Wykazano jednak, że
a stopniem zahamowania pohistami-
ne i cholinergiczne [15].
metabolizm loratadyny może prze-
nowego odczynu skórnego.
biegać także dzięki innemu enzymo-
Mizolastyna
wi cytochromu P-450 CYP2D6 [13].
Jednoczesne podawanie mizola-
Mizolastyna jest pochodną pipe-
styny 10 mg 1 raz dziennie z ketoko-
rydyny. Posiada wybiórcze, silne
Azelastyna
nazolem w dawce 100, 200 i 400 mg
działanie antagonistyczne wobec re-
Lek ten charakteryzuje się od-
u zdrowych ochotników powodowa-
ceptorów histaminowych typu
mienną budową chemiczną niż inne
ło przy najwyższej dawce leku prze-
pierwszego [21]. U osób zdrowych
preparaty przeciwhistaminowe dru-
ciwgrzybiczego 2-krotny wzrost po-
lek w dawce 10 mg nie ujawniał
giej generacji [14]. Szybko wchłania
la pod krzywą dawka/stężenie leku.
działania przeciwcholinergicznego
się z przewodu pokarmowego, a naj-
Jednak końcowy czas półtrwania eli-
[21]. Mizolastyna u zdrowych ochot-
wyższe stężenie we krwi pojawia się
minacji leku był niezmieniony [25].
ników szybko wchłaniała się z prze-
między 4-5 godz. po doustnej dawce
To samo dotyczyło erytromycyny
wodu pokarmowego, a najwyższe
4 mg, a po podaniu donosowym po
[28]. Podawanie mizolastyny przez
stężenie we krwi pojawiało się po
2,5 godz. [15]. Zastosowana miej-
7 dni w dawce 10 mg 1 raz dziennie
ok. 1,5 godz. osiągając wartoS
ć 276
scowo daje niskie stężenie we krwi,
z digoksyną w dawce 0,25 mg 1 raz
ng/ml z niewielkimi różnicami u po-
które po dawce 0,56 mg wynosi
dziennie nie wpłynęło na wielkoS
ć
szczególnych osób [22]. Pinquier
0,264 �g/L. Stężenie leku po poda-
pola pod krzywą [29].
i wsp. [23] prowadząc badania przez
niu doustnym jest wielokrotnie wyż-
5 dni na zdrowych ochotnikach, ob-
sze. Spector i wsp. [16] po 12 mg
Feksofenadyna
serwowali linearną zależnoS
ć między
najwyższe stężenie 12 �g/L obser-
Lek ten jest aktywnym metaboli-
dawką a stężeniem leku we krwi.
wowali między 4 a 6 godz., a po
tem (pochodną karboksylową) terfe-
BiodostępnoS
ć mizolastyny wynosi
4 mg  2 �g/L. Metabolizm azelasty-
ok. 65 proc. i nie wpływa na nią spo- nadyny, występującą w postaci soli ja-
ny odbywa się w wątrobie przy
ko feksofenadyna HCl [30]. Działa
żywany pokarm lub alkohol [24].
udziale enzymów cytochromu P-450
Lek w ok. 98 proc. wiąże się z biał- wybiórczo antagonistycznie wzglę-
CYP3A4 i CYP2D6 [17].
dem obwodowych receptorów H1. Jej
kami krwi. Charakteryzuje go mała
powinowactwo wobec tych recepto-
dystrybucja, wynosząca 1,4 L/kg.
Głównym metabolitem jest deme-
rów jest 2-krotnie większe niż terfe-
Wynika to prawdopodobnie z małej
thyl-azelastyna, której stężenie we
nadyny. Lek nie posiada aktywnoS
ci
lipofilnoS
ci leku. Okres półtrwania
krwi jest oznaczane wspólnie z aze-
przeciwcholinergicznej i nie blokuje
dystrybucji do tkanek wynosi ok.
lastyną [16]. Czas półtrwania elimi-
kanału wapniowego [30]. Feksofena-
2 godz., a półtrwania eliminacji  13
nacji leku wynosi ok. 25 godz.
dyna dobrze wchłania się z przewodu
godz. Stan ustalonej równowagi przy
i wzrasta po wielokrotnej dawce do
pokarmowego, dając u zdrowych
codziennym podawaniu pojawia się po
35 godz., a metabolitu sięga 42 godz.
3 dniach [24]. U człowieka mizolasty- ochotników po jednorazowej dawce
Azelastyna stosowana doustnie
na podlega intensywnemu metaboli- 120 mg w ciągu 1 3 godz. najwyższe
w 78 88 proc. wiąże się z białkami
zmowi w wątrobie, przy udziale enzy- stężenie 300 ng/ml [31]. W badaniach
krwi. W ciągu 120 godz. wydalane
mów cytochromu P-450 CYP3A4 Russella i wsp. [32] pole pod krzywą
jest z ustroju 75 proc. pojedynczej i CYP2A6, ale nie wykryto aktywnych stężenie leku/czas zależało proporcjo-
dawki, przy czym 25 proc. z mo- metabolitów leku [25]. Mizolastyna nalnie od dawki. Stan ustalonej rów-
czem, a 50 proc. ze stolcem [18]. De- wydalana jest w 95 proc. ze stolcem, nowagi pojawia się po 4 dniach po-
Przewodnik
Lekarza
134
Dodatek Al ergol ogi czny
dawania leku w dawce 60 mg 2 ra- 70 proc. leku wydala się przez nerki ratadyna i astemizol. Siła hamowania
zy dziennie. Lek w ok. 70 proc. wią- w postaci niezmienionej, a 10 20 proc. bąbla przedstawiała się następująco:
że się z białkami krwi, a będąc me- ze stolcem. Pozostała częS
ć jako nie- cetyryzyna 10 mg  94 proc., terfena-
tabolitem nie podlega w ustroju
aktywny metabolit  pochodna acyl- dyna 120 mg  86 proc., terfenadyna
człowieka istotnym przemianom.
glukuroniadowa, także wydalana jest 60 mg  79 proc., loratadyna 10 mg 
Dlatego nie obserwowano wyrax
nej
z moczem [36]. Czas półtrwania eli- 49 proc., astemizol 10 mg  51 proc.,
interakcji podając go z erytromycy-
minacji leku, zarówno po dawce jed- chlorfeniramina 4 mg  35 proc.
ną lub ketokonazolem [33].
norazowej, jak i wielorazowej wyno- Wszystkie leki, oprócz chlorfenirami-
ny, jeszcze po 24 godz. znamiennie
si 35 40 godz. [37]. Erytromycyna
Lek w postaci niezmienionej wy-
blokowały bąbel pohistaminowy.
i ketokonazol nie wpływają istotnie
dalany jest głównie w 80 proc. ze
na farmakodynamikę i farmakokine- U niemowląt i małych dzieci bloku-
stolcem, a w 12 proc. z moczem
jące działanie cetyryzyny na pohista-
tykę leku [40]. U osób z niewydolno-
[31]. Okres półtrwania eliminacji
minowy bąbel utrzymuje się krócej
S
cią nerek eliminacja leku jest dłuż-
feksofenadyny u osób zdrowych wy-
niż u dorosłych [44]. Zahamowanie
sza i dlatego zaleca się im ostrożnoS
ć
nosi 11 15 godz., S
rednio 14 godz.,
tej reakcji skórnej obserwowano do
nawet w leczeniu donosowym.
u osób powyżej 65. roku życia wy-
12 godz. [42]. Blokowanie przez ce-
U chorych z niewydolnoS
cią wątro-
dłuża się, a stężenia leku we krwi są
tyryzynę pohistaminowego odczynu
by nie ma potrzeby obniżania dawki
wyższe [30]. Zjawisko to odnosi się
skórnego typu bąbel/rumień ustępo-
leku. U dzieci eliminacja lewokaba-
także do chorych z niewydolnoS
cią
wało w 3 dni po odstawieniu leku
styny odbywa się podobnie jak u do-
nerek, ale nie do pacjentów z upoS
le-
[45]. Wielotygodniowe podawanie
rosłych [36, 41].
dzoną czynnoS
cią wątroby [34]. Lek
cetyryzyny nie zmniejszało jej wpły-
jest dobrze tolerowany przez dzieci,
wu na skórny odczyn w postaci bą-
Farmakodynamika leków
chociaż po jednorazowej dawce 60
bla/rumienia, co dowodzi, że lek na-
przeciwhistaminowych
mg daje u ponad połowy wyższe stę-
wet po wielu tygodniach nie dopro-
drugiej generacji
żenia niż u dorosłych [35].
wadza do tachyfilaksji receptorów
Cetyryzyna
histaminowych [46].
Lewokabastyna
Badania wykonane metodą po-
Lewokabastyna  pochodna pipe-
dwójnie S
lepej próby z placebo wy-
Cetyryzyna w dawce 10 lub 20 mg
rydyny  jest jednym z najsilniejszych
kazały, że jednorazowa dawka 10 mg
znacząco blokuje objawy, takie jak:
antagonistów receptorów H1. Charak-
cetyryzyny silnie hamuje skórną re-
S
wiąd oczu, kichanie i zmniejszona
teryzuje ją długi czas (T 1/2  116 min)
akcję typu bąbel/rumień wywołaną
drożnoS
ć nosa wywołane u ludzi na-
połowicznej dysocjacji z miejsca przy-
podaniem histaminy już w 1 godz.
rządową ekspozycją na histaminę [47].
łączenia do receptora [36]. Lek nie wy-
po podaniu. Początek działania lek
kazuje działania wobec receptorów se-
ujawnia po 20 min, a największe za-
Lek w dawce 20 mg 10-krotnie
rotoninergicznych, dopaminergicznych
hamowanie pojawia się w 4 8 godz.
silniej niż placebo działał u chorych
i adrenergicznych [36, 37].
i utrzymuje do 24 godz. [42]. Peter- na łagodną astmę oskrzelową ochron-
sen i wsp. [43] stosując technikę mi- nie w stosunku do skurczu oskrzeli
Lewokabastyna po pojedynczej
krodializy i analizy chromatograficz- wywołanego wziewaniem histaminy
dawce donosowej szybko wchłania
nej wykazali, że po 10 mg maksy- [48]. Znaczący wzrost progu histami-
się do krwiobiegu, a jej biodostęp-
malne stężenie leku we krwi pojawia
nowego występował już w 60 min.
noS
ć u zdrowych ochotników wyno-
się zaledwie w 30 min po jego zaży- W badaniu Ghosha i wsp. [49] takie
si 60 80 proc. po takim zastosowa-
ciu i wynosi 315ą10 ng/ml. W skó- działanie cetyryzyny pojawiło się
niu, a 30 60 proc., gdy podana jest
rze najwyższe stężenie leku nie w 120 min, ale 8-dniowe stosowanie
jako krople do oczu [36].
związanego z białkami obserwuje się cetyryzyny w dawce 30 mg/dzień nie
U zdrowych osób, zarówno po
w 120 180 min; wynosi ono 1,6ą0,1 zmniejszyło już więcej wrażliwoS
ci
dawce pojedynczej, jak i podczas
ng/ml. W badaniu tym cetyryzyna oskrzeli na histaminę.
długotrwałego leczenia, najwyższe
blokowała bąbel pohistaminowy po-
stężenie leku we krwi pojawia się po
nad 240 min, lecz nie obserwowano Loratadyna
1 3 godz. i zależy od zastosowanej
korelacji między wielkoS
cią hamo- Badania wpływu loratadyny na
dawki [38]. Po jednorazowym poda-
wania tego odczynu skórnego a stę- bąbel po histaminie podanej metodą
niu 0,1 mg stężenie leku we krwi osią-
żeniem leku w skórze. nakłuć naskórka wykonane u cho-
gało wartoS
ć 0,78 �g/L, a po 0,2 mg 
rych na astmę przez Labreque a
1,76 �g/L. Stan ustalonej równowa-
Hamujące działanie cetyryzyny na i wsp. [50] wykazały, że S
redni czas
gi pojawia się po 7 10 dniach, dając
odczyn skórny w postaci bąbla/rumie- blokowania tej odpowiedzi po odsta-
stężenie 10,4 �g/L po donosowym
podaniu 0,2 mg 3 razy dziennie. Sto- nia jest większe niż terfenadyny, lora- wieniu leku wynosi 6,9 dnia, ale
tadyny czy astemizolu. Simons i wsp. u poszczególnych chorych waha się
sowany w postaci kropli do oczu
w dawce 0,04 mg daje we krwi stę- [42] stwierdzili, że spoS
ród leków 0 18 dni. W badaniach Alminda
żenie 1,6 �g/L [39]. Lewokabastyna przeciwhistaminowych bąbel po po- i wsp. [51] czas blokowania bąbla po
w 55 proc. łączy się z białkami krwi, daniu histaminy najsilniej blokowała zaprzestaniu podawania loratadyny
a jej metabolizm odbywa się w wątro- cetyryzyna. Drugie miejsce miała ter- wahał się 4 7 dni. Podobne wyniki
bie, chociaż jest na tyle znikomy, że fenadyna, a nieco słabiej działała lo- uzyskali inni autorzy stwierdzając, że
Przewodnik
Lekarza
136
Dodatek Al ergol ogi czny
loratadyna w dawce 10 i 30 mg ha- czas blokującego receptory H1 dzia- wodniły, że mizolastyna hamuje ten
muje ok. 50 proc. powierzchni bąbla łania loratadyny jest różny. Należy odczyn już w dawce od 2 mg, ale naj-
pohistaminowego [52]. Hamowanie sądzić, że zależy to od wielkoS
ci nie- większe działanie ujawnia po 10 i 15
odczynu bąbel/rumień wykazano swoistej nadreaktywnoS
ci oskrzeli, mg [23]. Początek działania pojawia
także u dzieci z atopią, otrzymują- chociaż nie można wykluczyć różnej się już w 1 godz. po zażyciu, ale
cych loratadynę [53]. odpowiedzi receptorów poddanych szczyt odnotowano po 4 godz. To
działaniu zapalnych mediatorów. działanie leku utrzymywało się przez
Loratadyna stosowana nawet WielkoS
ć blokowania receptorów hi- 24 godz. W badaniu Bousqueta
przez 12 tyg, nadal skutecznie blo- staminowych drzewa oskrzelowego i wsp. [62] 8-tygodniowe podawanie
kowała skórną odpowiedx
typu bą- zależy od dawki loratadyny i jest mizolastyny w dawce 10 mg 1 raz
bel/rumień [54]. Tak więc długo- większa po jednorazowej dawce 30 dziennie nie zmniejszało działania le-
trwałe leczenie loratadyną nie dopro- mg niż po 10 mg leku [57]. ku. U zdrowych ochotników 10 mg
mizolastyny hamowało pohistamino-
wadza do zjawiska tachyfilaksji.
wy odczyn skórny w tym samym stop-
Azelastyna
Loratadyna w dawce 10 mg Lek u ludzi blokował pohistamino- niu, co 10 mg cetyryzyny i 120 mg ter-
fenadyny. Loratadyna też znamiennie
u chorych na alergiczne zapalenie wy odczyn skórny typu bąbel/rumień.
w porównaniu z placebo hamowała
błony S
luzowej nosa poddanych do- Hamowanie tej reakcji zależało od
tę odpowiedx
skóry, ale czyniła to
nosowej prowokacji wzrastającymi dawki leku  4 mg zmniejszało bąbel
dawkami histaminy (0,004 1,28 mg) zaledwie o 30 proc., a 16 mg aż o po- słabiej niż pozostałe leki [63].
w porównaniu z placebo skutecznie nad 80 proc. [58]. Lek działał ochron-
Feksofenadyna
łagodziła uczucie blokady nosa [55]. nie niezależnie od dawki w stosunku
U ludzi znacząco hamuje pohista-
do skurczu oskrzeli wywołanego
u chorych na astmę wziewaniem hi- minowy odczyn skórny typu bą-
U chorych na astmę oskrzelową lek
bel/rumień [32]. Taką aktywnoS
ć
skutecznie blokuje skurcz oskrzeli wy- staminy. Wg Magnussena i wsp. [59]
ujawnia już dawka 40 mg. Najwięk-
wołany wziewaniem histaminy. W ba- jednorazowa dawka 8 mg azelastyny
sze blokowanie bąbla pojawia się
działała ponad dobę, a u częS
ci osób
daniach Grzelewskiej-Rzymowskiej
w 2 3 godz. po podaniu leku i utrzy-
nawet ponad 99 godz., 2-tygodniowe
i wsp. [56] już w 60 min dawka 10 mg
dawała S
rednio 5,5-krotny wzrost pro- podawanie leku nie zmniejszało istot- muje się do 12 godz. Leczenie fekso-
gu histaminowego, a 6-dniowe poda- nie jego ochronnego działania w sto- fenadyną przez 28 dni nie zmniejsza
jej działania. W badaniach Granta
wanie leku wiązało się z dalszym, po- sunku do pohistaminowego skurczu
nadczternastokrotnym zmniejsze- oskrzeli, a 7-tygodniowe nie blokowa- i wsp. [64] siła poszczególnych le-
ło skurczu oskrzeli wywołanego wzie- ków przeciwhistaminowych w hamo-
niem nadreaktywnoS
ci oskrzeli na
waniu pohistaminowego odczynu
wziewaną histaminę wyrażonej war- waniem metacholiny. Zatem lek nie
toS
cią PC20H. To działanie leku zni- posiada istotnego działania przeciw- skórnego oceniana w ciągu 24 godz.
kało zaledwie w 6 dni po odstawie- cholinergicznego, nie rozwija się tak- przedstawiała się następująco: cety-
że tachyfilaksja receptorów po dłuż- ryzyna>ebastyna>feksofenadyna>lo-
niu leku. Codzienne podawanie leku
ratadyna. W badaniach Simons i wsp.
w dawce 10 mg do pełnego zabloko- szym jego stosowaniu.
[65] feksofenadyna i loratadyna
wania receptorów histaminowych
U osób zdrowych azelastyna poda- w większym stopniu niż placebo ha-
drzewa oskrzelowego charakteryzu-
na donosowo w dawce 0,254 mg, po- mowały odpowiedx
skóry, ale dopie-
jącego się brakiem wzrostu PC20H
dobnie jak 10 mg cetyryzyny, bloko- ro w 2 godz. po zażyciu. To działanie
doprowadziło już po 3 dniach poda-
wała sprowokowane histaminą kicha- utrzymywało się do 24 godz. Oba le-
wania leku [57].
ki podobnie hamowały pohistamino-
nie [60], zmniejszała wytwarzanie
Podczas pełnego zablokowania
wydzieliny nosowej i stężenie ą2-ma- wy bąbel, chociaż feksofenadyna
receptorów histaminowych drzewa
kroglobuliny  wskax
nika przepusz- w dawce 120 mg działała silniej niż
oskrzelowego u żadnego z badanych
czalnoS
ci naczyń. Azelastyna nie po- w dawce 60 mg 2 razy dziennie i by-
nie stwierdzono zmniejszonej odpo-
ła także nieco lepsza niż loratadyna.
wiedzi oskrzeli na wziewaną meta- prawiała jednak upoS
ledzonej drożno-
cholinę. Jest to z jednej strony do- S
ci nosa. Dobroczynne działanie leku
Lewokabastyna
utrzymywało się do 12 godz.
wód na to, że w dawce 10mg/dzień
W badaniach u ludzi wykazano, że
loratadyna nie ma działania przeciw-
lek podany donosowo lub do worka
Azelastyna stosowana donosowo
cholinergicznego, a z drugiej strony,
spojówkowego skutecznie zapobiega
przez 7 dni nie blokowała u zdrowych
że podczas leczenia loratadyną
objawom wywołanym prowokacją hi-
ochotników pohistaminowego testu
wziewny test z metacholiną daje
staminą [66, 67]. Lewokabastyna sto-
wiarygodny pomiar nieswoistej nad- skórnego typu prick [61]. Taka postać
leku nie ma zatem wyrax
nego, ogólne- sowana miejscowo nie wpływa
reaktywnoS
ci oskrzeli. W badaniu
u zdrowych osób na odczyn skórny ty-
go działania przeciwhistaminowego.
Labrecque a i wsp. [50] ochronne
pu bąbel/rumień wywołany histaminą.
działanie loratadyny znikało S
rednio
Dowodzi to, że lek w tak niewielkim
w 8,5 dnia po jej odstawieniu, ale Mizolastyna
stopniu wchłania się do krążenia, że
u poszczególnych chorych utrzymy- U ludzi badania z użyciem mode-
nie blokuje w istotny sposób innych
wało się 3-15 dni. Można zatem są- lu skórnej reakcji typu bąbel/rumień
obwodowych receptorów H1 [36].
dzić, że u poszczególnych chorych wywołanej podaniem histaminy udo-
Przewodnik
Lekarza 137
Dodatek Al ergol ogi czny
cokinetic properties, and therapeutic po- seased patients. Pharm Res 1996; 13
PiS
miennictwo
tential. Drugs 1989; 38: 778-800. (suppl.): 431A.
1. Yanai K, Ryu JH, Watanabe T, et al. Hi-
19. Peter G, Romeis P, Borbe HU, et al. Tole- 35. Simons FER, Bergman JN, Watson WTA,
stamine H1 receptor occupancy in human
rability and pharmacokinetics of single Simons KJ. The clinical pharmacology of
brains after single oral doses of histami-
and multiple doses of azelastine hydrochlo- fexofenadine in children. J Allergy Clin
ne H1 antagonists measured by positron
ride in eldery volunteers. Arzneimittelfor- Immunol 1996; 98: 1062-1064.
emission tomography. Br J Pharmacol
schung 1995; 45: 576-81.
1995; 116: 1649-55. 36. Dechant K, Goa KL. Levocabastine a re-
2. Timmerman H. Why are non-sedating an- 20. Hirata-Dulas CAI, Awni WM, Weliky I, et
view of its pharmacological properties
al. Disposition of azelastine (AZ) and de-
tihistamines non-sedating? Clin and Exp
and therapeutic potential as a topical an-
smethylazelastine (DAZ) in patients with
Allergy 1999; 29 (S3): 13-8.
tihistamine in allergic rhinitis and con-
3. Simons FER. New H1-receptor antagoni- hepatic dysfunction and renal insufficien-
junctivitis. Drugs 1991; 41: 202-24.
sts: clinical pharmacology. Clin Exp Al- cy (RI). Pharm Res 1992; 9: S318.
37. Heykants J, Van Peer A, Van de Velde V,
21. Benavides J, Schoemaker H, Dana C, et al.
lergy 1990; 20 (S2): 19-24.
et al. The pharmacokinetic properties of
In vivo and in vitro interaction of the novel
4. Watson WTA, Simons KJ, Chen XY, et al.
topical levocabastine. A review. Clin
Cetirizine: a pharmacokinetic and phar- selective histamine H1 receptor antagonist
Pharmacokinet 1995; 29: 221-30.
mizolastine with H1 receptor in the rodent.
macodynamic evalution in children with
38. Noble S, McTavish D. Levocabastine. An
Arzneimittelforschung 1995; 45: 551-8.
seasonal allergic rhinits. J Allergy Clin
update of its pharmacology, clinical effi-
22. Ascalone V, Guinebault P, Rouchouse A.
Immunol 1989; 84: 457-64.
cacy and tolerability in the topical treat-
Determination of mizolastine, a new antihi-
5. Tillement JP. A low distribution volume as
ment of allergic rhinitis and conjunctivi-
a derminant of efficacy and safety for hi- staminic drug, in human plasma by liquid-l-
tis. Drugs 1995: 50: 1032-1049.
iquid extraction, solid-phase extraction, and
stamine (H1), antagonists. Allergy 1995;
39. Vanden Bussche G. Levocabastine hydro-
column-switching techniques in combina-
50: 12-6.
6. Matzke GR, Yeh J, Awni WM, et al. Phar- tion with high-performance liquid chroma- chloride. Drugs Future 1986; 11: 841-843.
macokinetics of cetirizine in the elderly tography. J Chromatogr 1993; 619: 275-84. 40. Pesco-Koplowitz L, Hassell A, Lee P, et al.
and patients with renal insufficiency. Ann 23. Pinquier J-L, Caplain H, Cabanis M-J, et Lack of effect of erythromycin and ketocona-
Allergy 1987; 59: 25-30. al. Inhibition of histamine-induced skin
zole on the pharmacokinetics and pkarma-
7. Horsmans Y, Desager JP, Hulhoven R, et wheal and flare after 5 days of mizolasti- codynamics of stedy-state intranasal levoca-
al. Single-dose pharmacokinetics of ceti- ne. J Clin Pharmacol 1996; 36: 72-8.
bastine. J Clin Pharmacol 1999; 39: 76-85
rizine in patients with chronic liver dise- 24. Rosenzweig P, Thebault JJ, Caplain H, et
41. Zazgornik J, Huang ML, Van Peer A., et
ase. J Clin Pharmacol 1993; 33: 929-32. al. Pharmacodynamics and pharmacokine-
al. Pharmacokinetics of orally administe-
8. Snyder SH, Snowman AM. Receptor effects tics of mizolastine (SL 85.0324), a new
red levocabastine in patients with renal
of cetirizine. Ann Allergy 1987; 59: 4-8. nonsedative H1 antihistamine. Ann Aller-
insufficiency. J Clin Pharmacol 1993; 33:
9. Clissold SP, Sorkin EM, Goa KL. Lorata- gy 1992; 69: 135-9.
1214-1218.
dine. A preliminary review of its pharma- 25. Synth�labo Groupe. Mizolastine Core
42. Simons FER, McMillan JL, Simons KJ.
codynamic properties and therapeutic ef- Scientific Brochure, Medical and Regula-
A double-blind, single-dose, crossover com-
ficacy. Drugs 1989; 37: 42-57. tory Affairs Direction. January 1998.
parison of cetirizine, terfenadine, loratadi-
10. Radwański E, Hilbert J, Symchowicz S, et 26. Mesnil F, Mentre F, Dubruc C, et al. Po-
ne, astemizole, and chlorpheniramine ver-
al. Loratadine: multiple-dose pharmacoki- pulation pharmacokinetic analysis of mi-
sus placebo: suppressive effects on histami-
netics. J Clin Pharmacology 1987; 27: 530-3. zolastine and validation from sparse da-
ne-induced wheals and flares during 24
11. Hilbert J, Radwański E, Affrime MB, et al. ta on patients using the nonparametric
hours in normal subjects. J Allergy Clin Im-
Excretion of loratadine in human breast maximum likelihood method. J Pharmaco-
munol 1990; 86: 540-7.
milk. Clin Pharmacol 1988; 28: 234-39. kinet Biopharm 1998; 26: 133-61.
43. Petersen LJ, Church MK, Rihoux JP, Skov
12. Hilbert J, Moritzen V, Parks A, et al. The 27. Chosidow O, Dubruc C, Danjou P, et al.
pharmacokinetics of loratadine in normal Plasma and skin suction-blister-fluid PS. Measurement of interstitial cetirizine
volunteers. J Intern Medical Research pharmacokinetics and time course of the concentrations in human skin: correlation
1988; 16: 50-60. effects of oral mizolastine. Eur J Clin
of drug levels with inhibition of histami-
13. Yumibe N, Huie K, Chen KJ, et al. Identi- Pharmacol 1996; 50: 327-33.
ne-induced skin responses. Allergy 1999;
fication of human liver cytochrome P450 28. Chaufour S, Holt B, Jensen R, et al. Inte-
54: 607-611.
enzymes that metabolize the nonsedating raction study between mizolastine, a new
44. Spicak V, Dab I, Hulhoven R, et al. Phar-
antihistamine loratadine. Formation of de- H1-antihistamine, and erythromycin. Clin
macokinetics and pharmacodinamics of ce-
scarboethoxyloratadine by CYP3A4 and
Pharmacol Ther 1998; 63: 214.
tirizine in infants and toddlers. Clin Phar-
CYP2D6. Biochem Pharmacol 1996; 51:
29. Chaufour S, Le Coz F, Denolle T, et al.
macol Ther 1993; 53: 431-5.
165-72.
Lack of effect of mizolastine on the safety
45. Berkowitz RB, Dockhorn R, Lockey R, et
14. Tasaka K, Akagi M. Anti-allergic proper- and pharmacokinetics of digoxin admini-
al. Comparison of efficacy, safety, and
ties of a new histamine antagonist, 4- stered orally in repeated doses to healthy
skin test inhibition of cetirizine and aste-
(p chlorobenzyl) -2- (N-methyl-perhydroa- volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther
mizole. Ann Allergy Asthma Immunol
zepinyl) - (4) -1- (2H) -phthalazinone hy- 1998; 36: 2862191.
1996; 76: 363-8.
drochloride (azelastine). Arzneimittelfor- 30. Markham A, Wagstaff AJ. Fexofenadine.
46. Maniatakou GP, Paleologos GK, Kontou-F-
schung 1979; 29: 488-93. Drugs 1998; 55: 269-74.
ili KH. Lack of tachyfilaxis during chronic
15. McNeely W, Wiseman LR. Intranasal Aze- 31. Lippert C, Ling J, Brown P, et al. Mass
administration of cetirizine 2HCL, and an-
lastine. A review of its efficacy in the ma- balance and pharmacokinetics of fexofe-
tagonist of peripheral H1 receptors. Clin
nagament of allergic rhinitis. Drugs 1998; nadine HCl in healthy male volunteers.
Exp Allergy 1990; 20 (S1): 97A.
56: 91-114. Pharm Res 1995; 12 (S9): 390A.
47. Austin CE, Foreman JC. Acoustic rhino-
16. Spector SL, Perhach JL, Rohr AS, et al. 32. Russell T, Stolz M, Weir S. Pharmacoki-
metry compared with posterior rhinoma-
Pharmacodynamic evaluation of azelasti- netics, pharmacodynamics, and toleran-
ne in subjects with asthma. J Allergy Clin ce of single- and multiple dose fexofena- nometry in the measurement of histamine-
and bradykinin-induced changes in nasal
Immunol 1987; 80: 75-80. dine HCl in healthy male volunteers. Clin
airway patency. Br J Clin Pharmacol 1994;
17. Imai T, Taketani M, Suzu T, et al. In vitro Pharmacol Ther 1998; 64: 612-21.
identification of the human cytochrome P- 33. Renwick AG. The metabolism of antihi- 37: 33-37.
450 enzymes involved in the N-demethyl- stamines and drug interactions: the role 48. Brik A, Taskhin DP, Gong Jr H, et al. Effect
ation of azelastine. Drug Metab Dispos of cytochrome P450 enzymes. Clin Exp of cetirizine, a new histamine H1 antago-
1999; 27: 942-46. Allergy 1999; 29 (S3): 116-24. nist, on airway dynamics and responsive-
18. McTavish D, Sorkin EM. Azelastine a re- 34. Lippert C, Rao N, Eller M, Weir S. Phar- ness to inhaled histamine in mild asthma. J
view of its pharmacodynamic and pharma- macokinetics of fexofenadine in liver di- Allergy Clin Immunol 1987; 80: 51-6.
Przewodnik
Lekarza
138
Dodatek Al ergol ogi czny
49. Ghosh S, De Vos C, Mcilroy I, et al. Effect 64. Grant JA, Danielson L, Rihoux JP, DeVos
of cetirizine on histamine and leukotriene C. A double-blind, single-dose, crossover
D4 induced bronchoconstriction in patients comparison of cetirizine, ebastine, epinasti-
with atopic asthma. J Allergy Clin Immu- ne, fexofenadine, terfenadine, and loratadi-
nol 1991; 87: 1010-13. ne versus placebo: suppression of histami-
50. Labrecque M, Ghezzo H, L Archeveque J, ne-induced wheal and flare response for 24
et al. Duration of effect of loratadine and
h in healthy male subjects. Allergy 1999;
terfenadine administered once a day for we- 54: 700-7.
ek on cutaneous and inhaled reactivity to hi- 65. Simons FER, Simons KJ. Peripheral H1-
stamine. Chest 1993; 103: 777-81.
blocade effect of fexofenadine. Ann Allergy
51. Almind M, Dirksen A, Nielsen NH, Svend- Asthma Immunol 1997; 79: 530-2.
sen UG. Duration of the inhibitory activity
66. Borum S, Nielsen K, Bisgaard H, Mygind
on histamine-induced skin weals of sedati- N. Experimentally induced nasal hyperse-
ve and non-sedative antihistamines. Aller-
cretion does not reduce the efficacy of in-
gy 1988; 43: 593-6.
tranasal levocabastine. Rhinology 1998;
52. CieS
lewicz G, Grzelewska-Rzymowska I,
36: 153-5.
Gondorowicz K, i wsp. Wpływ loratadyny,
67. Stokes TC, Feinberg G. Rapid onset of ac-
antagonisty receptorów histaminowych na
tion of levocabastine eye drops in histami-
zachowanie się bąbla po S
ródskórnym po-
ne-induced conjunctivitis. Clin Exp Allergy
daniu histaminy u chorych na astmę atopo-
1993; 23: 791-4.
wą. Pneumon Alergol Pol 1992; 60: 77A.
53. Simons FER, Reggin JD, Roberts JR, Si-
prof. dr hab. n. med.
mons KJ. Benefit/risk ratio of the antihista-
Iwona Grzelewska-Rzymowska
mines (H1-receptor antagonists) terfenadine
kierownik Kliniki Grux
licy i Chorób Płuc
and chlorpheniramine in children. J Pediatr
Instytutu Medycyny Wewnętrznej
1994; 124: 979-83.
Akademii Medycznej w Łodzi
54. Bousquet J, Chanal I, Skassa-Brociek W, et
e-mail: [e-mail]
al. Lack of subsensitivity to loratadine du-
ring long-term dosing during 12 weeks. J
Małgorzata Górska
Allergy Clin Immunol 1990; 86: 248-53.
studentka Akademii Medycznej w Łodzi
55. Town GI, Holgate ST. Comparison of the ef-
fect of loratadine on the airway and skin re-
sponses to histamine, metacholine and al-
lergen in subjects with asthma. J Allergy
Clin Immunol 1990; 86: 886-93.
56. Grzelewska-Rzymowska I, Gondorowicz K,
CieS
lewicz G, i wsp. Wpływ loratadyny, wy-
biórczego antagonisty receptorów histami-
nowych (H1) na skurcz oskrzeli wywołany
wziewaniem histaminy. Pneumonol Allergol
Pol 1992; 60: 11: 16-21.
57. CieS
lewicz G, Gondorowicz K, Grzelew-
ska-Rzymowska I, i wsp. Wpływ loratady-
ny, wybiórczego antagonisty receptorów hi-
staminowych H1 na pohistaminową reaktyw-
noS
ć oskrzeli. Pneumonol Alergol Pol 1995;
63: 44-49.
58. Atkins P, Merton H, Karpink P, et al. Aze-
lastine inhibition of skin test reactivity in
humans. J Allergy Clin Immunol 1985;
75: 167A.
59. Magnussen H, Reuss G, Jorres R, et al.
Duration of the effect of a single dose of
azelastine on histamine-induced broncho-
constriction. J Allergy Clin Immunol 1989;
83: 467-71.
60. Greiff L, Andersson M, Svensson C, Pers-
son CG. Topical azelastine has a 12-hour
duration of action as assessed by histamine
challenge-induced exudation of ą2-macro-
globulin into human nasal airways. Clin
Exp Allergy 1997; 27: 438-44.
61. Guinnepain MT, Macquin-Mavier I, Verrie-
re JL. Histamine skin prick tests during aze-
lastine nasal spray treatment in healthy
adults. Allergy 1995; 50 (S26): 102A.
62. Bousquet J, Chanal I, Murrieta M, Stalla-
-Bourdillon A. Lack of subsensitivity to mi-
zolastine over 8-week treatment. Allergy
1996; 51: 251-56.
63. Rosenzweig P, Caplain H, Chaufour S, et al.
Comparative wheal and flare study of mizo-
lastine vs terfenadine, cetirizine, loratadine
and placebo in healthy volunteers. Br J Clin
Pharmacol 1995; 40: 459-65.
Przewodnik
Lekarza 139