2011-03-30
BUDOWA WIRUSA
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Emilia Trzaska
Zakład Farmakodynamiki WUM
Marzec 2011
BUDOWA WIRUSA GRYPY
Farmakologia, Goodman&Gilman
1
2011-03-30
KAŻDA FAZA ŻYCIA WIRUSA MOŻE
STANOWIĆ CEL DZIAA
ANIA
LEKÓW PRZECIWWRUSOWYCH
Farmakologia, Goodman&Gilman
WNIOSKI OGÓLNE
SYNTEZA BIAA
EK
NIESTRUKTURALNYCH
mimo aktywności in vitro wielu związków, większość z
DNA
ANALOGI NUKLEOZYDÓW SYNTEZA BIAA
EK
I NUKLEOTYDÓW, STRUKTURALNYCH nich oddziałuje na komórki gospodarza
LEKI NIENUKLEOZYDOWE SAKWINAWIR,
SYNTEZA KWASÓW
RYTONAWIR
NUKLEINOWYCH
EFIWARENZ,
Leki przeciwwiruswe wykazujÄ… wÄ…skie spektrum
NEWIRAPIN,
aktywności: miejscem ich uchwytu są swoiste białka
DELAWIRDYNA
OPA
ASZCZANIE SI

Pojedyncze zmiany nukleotydów są wystarczające do
WIRUSA
ADSORPCJA powstania oporności na leki
HAMOWANIE NERAMIDAZY
I PENETRACJA
ZANAMIWIR,
ENFUWIRYD
OSELTAMIWIR
RNA
Wiekszość leków hamuje swoiście replaikację  po
odstawieniu leku może ona zostać wznowiona
ZRZUCENIE KAPSYDU
AMANTADYNA
Obecne leki nie działają na wirusy niereplikujące się
RYMANTYDYNA
Farmakologia, Goodman&Gilman
2
2011-03-30
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
HIV
INHIBITORY GRYPA TYPU A
OTWIERANIA KAPSYDU
INHIBITORY ADSORPCJI WIRUSA I
ANTAGONIÅšCI BIAA
AK M2
PENETRAACJI
AMANTADYNA
Inhibitor liazy CD4+ występującej na powierzchni Środek dopaminomimetyczny i cholinolityczny
WYDALANA W POSTACI NIEZMIENIONEJ prze nerki
limfocytów
RYMANTADYNA
Stosowany we wstrzyknięciach
Enfuwirtyd
Stosowane zapobiegawczo, chyba, że jest do 24 godz. Od wystąpienia objawów grypy
Odczyn zapalny w miejscu podania
Ulega hydrolizie
Podawane co 12 gidz. Prze max. 10 dni
Zaparcia, nudności, bóle brzucha
JEST METABOLIZOWANA W W
TROBIE (25% wydalane w postaci nie
zmienionej przez nerki)
Zwiększona podatność na zakażenia
Mniej działań niepożądanych
i nadwrażliwość
TROMANTADYNA
-lek stosowany miejscowo
Miejsce działania leków przeciw HIV
DZAIA
ANIA NIEPOÅ»
DANE:
Oun:
Bezsenność
Odwrotna transkryptaza
Zawroty głowy
RNA-DNA DNA
Niezborność ruchowa
J
DRO
Zaburzenia mowy
halucynacje
Stany depresyjne
mRNA
Drgawki
Spadek cisnienia
Osłabia funkcje nerek u osób z niewydolnością nerek i osób
starszych
TERATOGENNOŚĆ
3
2011-03-30
INHIBITORY POLIMERAZY DNA I RNA I
ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
HIV
POCHODNE 2 ,3 -DIDEOKSYNUKLEOZYDÓW
Inhibitory odwrotnej transkryptazy
aktywowane przez fosforylację do trójfosforanów
HamujÄ… polimerazÄ™ DNA
Neutropenia
Anemia
Zydowudyna
miopatia
Uszkodzenie
wÄ…troby
Lamiwudyna-HBV
Kwasica mleczanowa
Uszkodzenie trzustki
Nukleozydowe
Didanozyna
Nienukleozydowe
ZYDOWUDYNA
polineuropatua
EFAWIRENZ
LAMIWUDYNA
NEWIRAPINA
Zalcytabina
ABAKAWIR
Nukleotydowy
ABAKAWIR
TENOFOWIR
ZIDOWUDYNA LAMIWUDYNA
Dobrze wchłania się z p.p
Ulega fosforylacji przy udziale kinazy tymidynowej
TYLKO LECZENIE SKOJARZONE-
Dobrze przenika do tkanek w tym do OUN
Często podawany z DIDANOZYN
CZY ZALCITABIN

szybki rozwój oporności
Zwolnienie Zmniejsza liczbe limfocytów CD4
DZIAA
ANIA NIEPOÅ»
DANE:
Uszkodzenia szpiku, Ciężka niedokrwistość czasem z koniecznością przetaczania
krwi, trombocytopenia, nailona agregacja płytek krwi
Zapalenia wielonerwowe,
STAWUDYNA-
Uszkodzenie wÄ…troby
Silne bóle głowy " Analog tymidyny,
Pobudzenie ruchowe
" Działa na HIV w przypadku oporności na Zidowudynę
Niepokój psychiczny
" Bardziej stabilizuje spadek limfocytów CD4
4
2011-03-30
ANALOGI NIENUKLEOZYDOWE
EMTRICITABINA
HamujÄ…ce odwrotnÄ… transkryptazÄ™ HIV-1
HIV
Nigdy nie używane w monoterapii,
zawsze wchodzą w skład układów 3-4 skłądnikowych
NUKLEOTYDOWY INHIBITOR
Efiwarenz Wysypka,
odwrotnej transkryptazy, mniej skuteczny
(może być u dzieci pow Depresja,Myśli samobójcze
niż lamiwudyna
3 r.ż)
Oszołomienie
Bezsennosc
TENOFOWIR Newirapina Zespół Stevensa-Johnsona
Delawirdyna Zespół Leya
NUKLEOTYDOWY inhibitor odwrotnej
Nefrotoksyczność
transkryptazy Hepatotoksyczność
Metabolizowane przez CYT P450
Miejsce działania inhibitorów polimerazy DNA
Polimeraza DNA
DNA
J
DRO
Nukleozydowe
mRNA
ACYKLOWIR
Nienukleozydowe
GANCYKLOWIR
FOSKARNET
WIDARABINA
IDOKSURYDYNA
RIBAWIRYNA
5
2011-03-30
ANALOGI NUKLEOZYDOWE Pochodne purynowe
lub pirymidynowe
Nie dopuszczają do namnażania się wirusa
AKTYWOWANE
PRZEZ
Ulegają fosforylacji w zakażonych komórkach, sa
KINAZY SWOISTE DLA HSV
wbudowywane w nowotworzony łańcuch DNA
S
INIBOTORAMI polimerazy DNA
Acyklowir
Walcyklowir
Ester acyklowiru z waliną-prawie całkowita
ALE wrażliwe są także na niego inne wirusy z
Wchłanialność
grupy opryszczki nie wytwarzajace kinazy
Widarabina -analog Adenozyny
tymidynowej jak EBV i VZV
Idoksurydyna- analog Tymidyny
triflurydyna
Pencyklowir
Gancyklowir
Cydofowir
DZIAA

NIA NIEPOZ
DANE:
ACYKLOWIR
Wchłania się w ok20% z p.p, mimo tego osiąga wystarczające stęż. We krwi
Bardzo dobrze przenika do tkanek ( w tym do płynu mózgowo-rdzeniowego)
LEK WZGL
DNIE BEZPIECZNY
Wydzielany z moczem w postaci niezmienionej
" Może krystalizować się w nerkach-NIEWYDOLNOŚĆ
NEREK
ZASTOSOWANIE:
" PO podaniu dożylnym-podrażnienia i zapalenia żył
" HSV 1 i 2 ( w tym u noworodków, u osób z upośledzoną odpornością)
" Po podaniu per os- nudności
" VZV
" Zwiekszają stęż. Mocznika i kreatyniny
" NIE POWINIEN być stosowany w postaci maści
" Mogą zahamować czynność kriotwórczą szpiku i
" Zapalenia rogowki czy w zapaleniu mózgu
zwiększyć stęż. aminotransferaz
6
2011-03-30
Przekształcany do form
aktywnych za pośrednictwem
enzymów komórkowych
PENCYKLOWIR GANCYKLOWIR
Działa na HSV, VZV i wirusa CYTOMEGALII!!!
jego prolek- FAMCYKLOWIR
Bardzo słabo się wchłania-musi być podawany we wlewach dożylnych
Krótki okres półtrwania (ok.. 2 godz), ale okres
Nie wiadomo w jakim stopniu przenika do OUN
wewnątrzkomórkowego półtrwania wydłużą się od 7 do 20 razy
BARDZO BARDZO TOKSYCZNY
Wydalany w postaci niezmienionej
Uszkodzenie szpiku, neutropenia, trombocytopenia
Bóle, zawroty głowy
Drżenia,
Zaburzenia myślenia
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (15%)
TERTOGENNY, EMBRIOTOKSYCZNY, MUTAGENNY
WALGANCYKLOWIR-jego prekursor podawany per os
CIDOFOWIR SORIWUDYNA
analog cytozyny, dz. Na wirusy oporne na gancyklowir
NIE ULEGA wstępnej fosforylacji pod wpływem wirusowej kinazy tymidynowej
DZ. Przeciwko HSV-1 EBV, NIE dz HSV-
NAJCZ
ŚCIEJ wykorzystywany u pacjentów z AIDS chorych na
2 I CMV
zapalenie siatkówki wywołanym przez wirus cytomegalii
NIE JEST WBUDOWYWYANY W DNA
DUŻA TOKSYCZNOŚĆ:
Występują u prawie wszystkich leczonych
wirusa
Uszkodzenie nerek
Odczyny gorÄ…czkowe
Zakażenia bakteryjne,
Dusznośc
Zmniejszenie stęż. Węglowodanów w surowicy
Nudności, wymioty, osłabienie
Zmniejsza ciśń. śródgałkowe
7
2011-03-30
RIBAWIRYDYNA
ADEFOWIR
Nie jest pochodna pirymidynowÄ… ani purynowÄ…
Stosowany do przewlekłego leczenia WZW
Hamuje replikacje wirusów DNA
typu B w trakcie procesu zapalnego, a także
(hamuje syntezę nukleotydów guaninowych
u osób z marskością i zwłóknieniem
i aktywność polimerazy RNA)
inhalacje
" Dobrze znoszona
" Dawki powyżej 1 g: hiperbilirubinemia,
zmniejszenie stężenia hemoglobiny
" Zaburzenia oddychania
" hipotensja
ANALOG NIENUKLEOZYDOWY
Analog jonu pirofosforanowego
INHIBITORY PROTEAZ
HIV
ODWRACALNIE Hamuje polimerazę DNA i Hamują dojrzewanie wirusów
odwrotna transkryptazÄ™
Analog substratu dla proteaz,
hamują aktywność wobec naturalnego substratu
Sachinawir
Słaba biodostępność (nowe-lepsze)
Rytonawir
USZKODZENIE NEREK
FOSKARNET Duży efekt pierwszego przejścia
( zwiększenie stężenia kalcytoniny,
Indinawir
Podawany dożylnie,
zwiekszenie azotu pozabiałkowego w
SÅ‚abe przenikanie do OUN
Nelfinawir
osoczu martwica kanalików) nerkowych
Nie ulega
Podawane same i w monoterapiach
azatanawir
HIPOKALCEMIA-helatuje jony
biotransformacji-
dwuwartościowe
(po roku podawania oporność-50%)
około 10-20% ulega
Niedokrwistość
zwiÄ…zaniu z tkankÄ…
Granulocytopenia
kostnÄ…
Objawy ośrodkowe
8
2011-03-30
DZIAA
ANIA NIEPOÅ»
DANE:
Miejsce działania leków przeciw HIV
Wzrost poziomu cholesterolu i
Odwrotna transkryptaza
trójglicerydów
RNA-DNA DNA
Redystrybucja tkanki tłuszczowej
J
DRO
Hiperglikemia-USZKODZENIA
TRZUSTKI!!
mRNA
Niedokrwistosć hemolityczna
sachinawir RITONAWIR, INDINAWIR
Dobra biodostępność per os
Bardzo z
le się wchłania, biodostępność to
Skojarzenia z dideoksynukleozydami
tylko ok. 4%, zwiększają je tłuszcze i
Zwiększa biodostępnośc SACHINAWIRU
RITONAWIR
DZIAA
ANIA NIEPOÅ»
DANE:
Ulega szybkiemu metabolzimowi
A
agodniejsze: biegunki, nudności, mrowienie w okolicy
ust, zmiany odczuwania smaku
wÄ…trobowemu
PODWYŻSZENIE TRÓJGLICERYDÓWI
AMINOTRANSFERAZ
W monoterpii dosyć szybko roziwja się
A
agdna hiperbilirubinemia
oporność
Kamica nerkowa
9
2011-03-30
INHIBITORY UWALNIANIA WIRUSA
HamujÄ… NEURAMINIDAZ

nudności
Zanamiwir (wziewny) GRYPA TYPU A
Wymioty
OSELTAMIWIR- Jak i B
Objawy
prolek neurologiczne(zaburzenia
zachowania, omamy, splÄ…tania,
PERAMIWIR
drgawki)
HIV
Zanamiwir-skurcze oskrzeli
Należy je podawać do 48 od zakażenia-inaczej
są mało skuteczne
SkracajÄ… czas choroby o 1-3 dni
Nie powinny być podawane zapobiegawczo
Stosowane tylko u osób z grupy ryzyka;
Powyżej 65 roku życia
Z przewlekłymi obturacynymi zespołami oskrzelowo-płucnymi
Z zaawansowanymi chorobami układu krążenia (oprócz NT)
Z obniżona ospornością
Z cukrzycÄ…
LEKI HAMUJ
CE LEKI HAMUJ
CE
ODWROTN
PROTEAZ

& W KILKU SA
OWACH O HIV& .
TRANSKRYPTAZ

Retrowirus
Występuje w postaci utajonej
NUKLEOZYDOWE: Sakinawir
Cel leków to : odwrotna trankryptaza i
Zydowudyna Rytonawir
kodowana przez wirusa proteaza
Lamiwudyna Indinawir
Leczenie wymaga formy skojarzonej-szybki
Abakawir Nelfinawir
rozwój oporności
NIENUKLEOZYDOWE azatanawir
efawirenz
newirapina
delawirdyna
10
2011-03-30
Schematy leczenia: IMMUNOSTYMULACJA
Zidowudyna, lamiwudyna, inhibitor proteazy
LEKI IMMUNOSTYMULUJACE-
Zidowudyna, didanozyna, inhibitor proteazy pobudzają układ odpornościowy w stanach
Stawudyna, didanozyna, inhibitor proteazy supresji a hamujÄ… w stanach pobudzenia
Stawudyna, lamiwudyna, inhibitor proteazy
Nukleozydowy inhibitor, ritonawir, sachinawir
Stosowane sÄ… w:
Zidowudyna, didanozyna, lamiwudyna,
Infekcjach wirusowych
nienukleozydowy inhibotor
Niedoborach odporności
Zidowudyna, nienukleozydowy inhibotor,
Immunoterapii nowotworów
inhibitor proteazy, inny inhibitor proteazy
AD.1.ENDOGENNE
IMMUNOMODULATORY
CYTOKINY
INTERLEUKINY (IL-2) aktywacja i proliferacja
limfocytów Bi T, wzmagania wytwarzania komórek LAK i
wzrost wydzielania interferonu
INTERFERONÄ… I ² aktywacja komórek NK i limfocytów
T
1. ENDOGENNE
CZYNNIKI MARTWICY NOWOTWORÓW spowalniają
2.EGZOGENNE
wzrost komórek nowotworowych
" LEKI SYNTETYCZNE
HEMOPOETYNA stymulacja wytwarzania leukocytów
" IMMUNOSTYMULATORY ROSLINNE
CHEMOKINY białka prozapalne o dziąłniu
" EKSTRAKTY Z NARZ
DÓW
chemotaktycznym
" LUB MIKROORGANIZMÓ
11
2011-03-30
interleukiny
Interferon Ä…
Zastosowanie:
Terapia przerzutowego raka nerki i czerniaka
Białko pozyskiwane drogą inżynierii
genetycznej z E.coli
DZIAA
ANIA NIEPOÅ»
DANE:
LICZNE, świad
Hamuje transkrypcjÄ™ i translacjÄ™
Parestesje
Wymioty
Działanie rozwija się długo, wraz z okresem
Biegunka
utajenia
Parestezje
Anemia
Hamuje procesy podziału i namnażania
Hipoonia
Hipoksja komórek oraz ich różnicowanie
zawał seca
Halucynacje
Zator płucny
depresja
Leczenie: wskazania
Podawany pozjelitowo Wirusowe zapalenie wÄ…troby typu C
Leczenie ok. 3 miesiące Białaczka włochatokomórkowa
Podawany co drugi dzień Mięsak Kaposiego
Białaczka szpikowa
Beta-SM
12
2011-03-30
DZIAA
ANIA NIEPOÅ»
DANE: 4. hemopoetyna
Ludzki GM-CSF (granulocytarno-
Objawy nadwrażliwościowo-uczuleniowe
makrofagowy czynnik stymulujÄ…cy
Zwiększenei aktywności enzymów wątrobowych
tworzenie kolonii , zwiększa proliferację
komórek krwiotwórczych)
Objawy ze strony przewodu pokarmowego
Glikolizowane, nieglikolizowane, ludzki
utrarata wagi
rekombinowane etc.
Pojawienie się p/ciał przeciwko interfonom
Objawy grypopodobne
Esktrakty z narządów
Immunomodulatory syntetyczne
mikroorganizmów
Lewamizol-stymulacja limfocytów B, T, monocytów i
makrofagów, leczenie po resekcji jelita grubego Szczepionka BCG-aktywacja układu immunologicznego (leczenie
nowotworów pęcherza)
Octan glatirameru-mieszanka 4 aminokwasów
TFX, tymostymulina, czynnik grasiczy X-dojrzewanie i różnicowanie
limfocytów T (hamowanie procesów autoimmunizacyjnych, wtórny i
występujacych w mielinie-SM
pierwotny niedobór odporności, przewlekłe choroby zakaz
ne, wczesny
okres stwardnienia , RZS
Talidomid
Tazonermina, rekombinowany ludzki TNF-Ä… (pomocniczo w
mięsakacj)
Imikwimod-stymulacja wytwarzania interferonu alfa,
Ribomunyl-rybosomy bakteryjne, pobudza swoistÄ… i nieswoistÄ…
odpowiedz
komórkową i humoralna (infekcje dróg oddechowych)
indukcja TNF-alfa, IL-1,6,8-leczenie miejscowe HPV
Luivac-lizat bakteryjny) j.w
Inozypleks(Isoprinosine)-aktywacja limfocytów T i
Olej z wątroby rekina-zwiększenia wytwarzania p/ciał, tworzenie
leukocytów i fagocytów
makrofagów-HSV
13
2011-03-30
Leki pochodzenia roślinnego
Ekstarkty z jeżówki
Bladej
purpurowej
WÄ…skolistnej,
wpływają na odpowiedz
nieswoistÄ…, nasila fagocytozÄ™
BIOSTYMINA-wyciÄ…g z aloesu, wzmaga
odpowiedz
humoralną, zwiększa ilość limfocytów
T
Wyciąg z żywotnika zachodniego
STOSOWANE KRÓTKO, STOSOWANE PRZEWLEKLE
W ZBYT DUŻYCH DAWKACH MOG
DZIAA
Ć ODWROTNIE
14