Leki przeciwwirusowe
Leki przeciwwirusowe
farmakoterapia wybranych schorzeń
farmakoterapia wybranych schorzeń
Grzegorz Grześk
Grzegorz Grześk
G2, v. 10.8
G2, v. 10.8
Infekcja wirusowa
Wirusy są małymi czynnikami
infekcyjnymi składającymi się
prawie wyłącznie z kwasów
1
nukleinowych (3), otoczonych
przez kapsyd (2) oraz często
3
2
przez lipoproteinową kopertę
zawierającą antygeny
glikoproteinowe, fosfolipidy
gospodarza i nierzadko
enzymy inicjujące replikację
wirusa (1).
Przebieg infekcji wirusowej
Adhezja
Wnikanie
Replikacja i dojrzewanie
Uwalnianie
1
Punkty uchwytu leków
przeciwwirusowych
Zapobieganie adhezji
Hamowanie wnikania wirusów do komórki
i/lub usuwania osłonki białkowej
Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych
wirusa
Hamowanie syntezy białek wirusowych
Zapobieganie uwalnianiu wirusów.
Leki wirusostatyczne działające
hamująco na wirusy rodzaju Herpes
Typ 1  opryszczka wargowa
Typ 2  opryszczka narządów
płciowych
Typ 3  VZV
Typ 4  CMV
Typ 5  wirus Epsteina i Barra
Typ 6  specyficzny wirus
leukotropowy
Typ 7- ludzki wirus herpes 7 (HHV 7)
Typ 8  ludzki wirus herpes 8 (HHV 8) -
Kaposi's sarcoma- associated herpes virus (KSHV)
Leczenie
Do leczenia chorób wywołanych wirusem Herpes
stosuje się różne analogi nukleozydów:
 O szerokim spektrum działania (fosforylowane przez
komórkowe kinazy
gancyklowir,
cydofowir
 O wąskim spektrum działania (fosforylowane przez
wirusowe kinazy
acyklowir,
pencyklowir,
brywudyna.
2
Acyklowir
Pochodna guanozyny
Zakres działania HSV 1 i 2 oraz 3
walacyklowir  prolek konwertowany do
acyklowiru (hydrolizowany do acyklowiru i
waliny), lepiej wchłaniający się po podaniu
p.o.
Oporność na acyklowir
Dotyczy najczęściej osób długotrwale
leczonych: biorcy przeszczepów i zakażeni
HIV.
Mechanizmy oporności:
1. brak kinazy tymidynowej
2. zmieniona polimeraza DNA
3. zmieniona kinaza tymidynowa
Acyklowir
Po podaniu doustnym acyklowir wchłania się
w ok 20%, walacyklowir w ok 55%.
T0,5 ok. 3 godz., u pacjentów z
niewydolnością nerek 12-15 godzin.
3
Acyklowir
Podawany dożylnie u pacjentów z ciężkimi
zakażeniami HSV 1-3 (głównie u pacjentów
poddanych immunosupresji)
Podawany doustnie:
 zakażenia narządów płciowych (HSV 2)
 profilaktyka zakażeń
 długookresowa terapia pacjentów zakażonych
HIV i biorców przeszczepów.
Acyklowir
Stosowany miejscowo:
 zakażenia skóry i błon śluzowych
 zakażenia rogówki
Dawkowanie acyklowiru
15-30 mg/kg m.c. TID ("
5 x dziennie 0,2-0,4 przez 5-10 dni
w VZV  5 x 0,8 przez 5-10 dni.
4
Działania niepożądane acyklowiru
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
zmiany skórne
krystalizacja w kanalikach nerkowych
niewydolność nerek
zakrzepowe zapalenie żył (pH)
Pencyklowir
do stosowania doustnego  w postaci
proleku  famcyklowiru
szczepy oporne na acyklowir są oporne
także na pencyklowir
T0,5 ok. 2 godzin
zastosowanie  leczenie opryszczki
wargowej (miejscowe)
Dawkowanie 3 x 250 mg
Brywudyna
Dobrze wchłania się po podaniu p.o.
biodostepność ok. 30% (metabolizowana w
okresie pierwszego przejścia do nieczynnej
postaci bromowinylouracylu)
wiązanie z białkami osocza 96-99%
T0,5 12 godzin
Działa tylko na HSV 1
Dawkowanie 4 x 125 mg
5
Gancyklowir i cydofowir
aktywowane przez endogenne kinazy
nukleozydowe
po podaniu p.o. słabo się wchłaniają
silne działania antywirusowe (=silnie
zaznaczone działania niepożądane)
w przypadku cydofowiru czynną postać
stanowi nie trójfosforan lecz dwufosforan
Gancyklowir i cydofowir
Wskazanie: ciężkie zakażenia wirusem cytomegalii u
pacjentów poddanych immunosupresji.
Dawkowanie
 gancyklowir  2 x 5 mg/kg m.c.przez 2 tygodnie i następnie
6 mg/kg m.c. przez 5 dni w tyg. lub 5 mg/kg m.c. przez 7 dni
w tyg. Postać do stosowania p.o.  walgancyklowir.
 cydofowir  5 mg/kg m.c. 1x w tyg. następnie lecz
podtrzymujące  co 2 tyg. (stosowanie wyłącznie z
probenecidem)
Działania niepożądane gancyklowiru i
cydofowiru
Działanie rakotwórcze i teratogenne
Działanie rakotwórcze i teratogenne
Gancyklowir:
 neutropenia (40%)
 małopłytkowość (20%)
 gorączka, wymioty, niedokrwistość.
Cydofowir:
 działanie nefrotoksyczne (40%)
6
Idoksurydyna i triflurydyna
brak selektywności względem polimeraz
wirusowych
stosowane jedynie miejscowo
Objawy niepożądane: podrażnienie,
zapalenie spojówek, keratopatia
nabłonkowa, zarastanie przewodów łzowych,
działanie mutagenne i karcinogenne.
Tromantadyna
pochodna amantadyny
stosowana miejscowo
działania niepożądane  jak triflurydyna
Oseltamivir (TamifluTM)
Inhibitor neuraminidazy
wirusowej
Skuteczny w leczeniu
infekcji wywołanych
wirusem grypy
Oseltamivir - budowa
7
Oseltomivir (TamifluTM)
Oseltomivir (TamifluTM)
W trakcie leczenia
obserwuje się
znamienne skrócenie
czasu trwania gorączki
oraz czasu trwania
infekcji.
Zanamivir (RelenzaTM)
Inhibitor neuraminidazy
wirusowej
Skuteczny także w
leczeniu grypy H5N1
8
Szczepienia
Foskarnet (fosforomrówczan)
inhibitor polimeraz
HSV 1-3, WZW B, HIV
Stosowany w leczeniu zagrażających życiu lub
ostrości wzroku zakażeń.
Dobowa dawka 200 mg (ciągły wlew dożylny)
Działania niepożądane: działanie nefrotoksyczne,
zaburzenia elektrolitowe (wiązanie Ca2+ w osoczu)
Rybawiryna
Lek o szerokim spektrum działania : wirusy
DNA i RNA
Nie ma działania przeciwko retrowirusom
hamuje jako monofosforan syntezę
guanozynomonofosforanu, hamuje także
przyłączanie zmodyfikowanej guanozyny do
mRNA po transkrypcji przez co uniemożliwia
translację.
9
Rybawiryna
Wskazania:
 ciężkie infekcje RSV u dzieci z wadą serca lub
dysplazją oskrzelowo-płucną
 gorączka Lassa (arenawirusy)
 WZW C
 SARS
Rybawiryna
działania niepożądane: bradykardia,
asystolia, hipotonia,
lepiej tolerowana podawana układowo
działanie teratogenne i mutagenne w
badaniach na zwierzętach.
AIDS
Kierunki leczenia obejmują:
 hamowanie namnażania się retrowirusów
 leczenie towarzyszących zakażeń
oportunistycznych
10
Klasyfikacja zakażeń HIV
Grupa I  ostre zakażenie
Grupa II  bezobjawowe zakażenie
Grupa III  uporczywe, uogólnione
powiększenie węzłów chłonnych
Grupa IV  inne schorzenia
Zakażenia oportunistyczne
Pneumocystis carini
Toxoplasma gondi
Mycobacterium avium
Cryptococcus neoformans
CMV
Mycobacterium
Papova wirus
Cechy leku idealnego
wysoce efektywny
małe ryzyko powstania oporności
niewielka toksyczność
droga podawania  p.o.
dobrze penetruje do OUN
zmniejsza wydzielanie wirusa
11
Grupy leków antyretrowirusowych
nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
inhibitory proteazy HIV
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
zidowudyna, azydotymidyna, AZT - (Azovir,
Retrovir) 0,5-0,6 /d
abakawir (Ziagen) 0,6 /d
dydanozyna, dideoksyinozyna, ddI - (Videx) 0,25-
0,4 /d
lamiwudyna (Zeffix, 3 TC, Epivir) 0,3 /d
stawudyna, D4T (tylko HIV-1)
dideoksycytydyna, ddC - (Zerit) 60-80 mg/d
zalcytabina (Hivid) 2,25 /d
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
Mechanizm działania
Mechanizm działania:
 po wewnątrzkomórkowej fosforylacji wiążą się z
odwrotną transkryptazą (polimerazą DNA zależną
od RNA) w miejscu substratu.
 ze względu na brak grupy 3 -OH w cukrze
wszystkie cząsteczki inhibitorów działają jak
cząski kończące łańcuch hamowanie
transkrypcji RNA DNA (dlatego są
nieskuteczne w zwalczaniu wirusów
zintegrowanych z DNA)
 hamują proces szerzenia się zakażenia
12
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
Oporność
Oporność
 obserwuje się częściową oporność krzyżową w
grupie nukleozydów
 oporność pojawia się najrzadziej w przypadku
abakawiru
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
 duża biodostępność
 T0,5 krótki (za wyjątkiem lamiwudyny i
zidowudyny)
 dobrze penetrują przez barierę krew-mózg
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
T0,5
Biodostępność
lek
[%]
[h]
Zidowudyna 50-75 1
Abakawir 85 1-2
Didanozyna 30-40 1-1,5
Lamiwudyna 82-87 3-7
Stawudyna 80-86 0,9-1,6
Zalcytabina 80-88 1-3
13
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
Objawy niepożądane
Objawy niepożądane
 zależne od dawki i zaawansowania choroby
podstawowej
 działanie mielosupresyjne (głównie zidowudyna)
 neuropatia
 zapalenie trzustki
lamiwudyna, stawudyna  szczególnie mało
działań niepożądanych
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
delawirdyna (Rescriptor) 1,2 /d
efawirenz (Stocrin, Sustiva) 0,6 /d
nevirapina (Viramune) 0,2 0,4 /d
Nie wymagają aktywacji
wiążą się w pobliżu miejsca wiązania
substratu
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
hamują aktywność jedynie odwrotnej
transkryptazy HIV-1
powstawanie oporności wiąze się ze zmianą
sekwencji aminokwasów odwrotnej
transkryptazy
w grupie występuje całkowita oporność
krzyżowa
Działają synergistycznie z nukleozydowymi
inhibitorami
14
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
T0,5
Biodostępność
lek
[%]
[h]
Delawirdyna 85 5-8
Efawirenz 42 40-55
Newirapina 93 25-30
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
Działania niepożądane
 działanie hepatotoksyczne,
 zaburzenia żołądkowo-jelitowe
 objawu skórne (szczególnie niebezpieczne: zesp.
Stevens-Johnsona, zesp. Lyella)
Inhibitory proteazy HIV
indinawir (Crixivan) 2,4 /d tylko HIV-1
nelfinawir (Viracept) 2,25 /d
ritonawir (Norvir) 1,2 /d
sakwinawir (Fortovase, Invirase) 1,8  3,6 /d
15
Inhibitory proteazy HIV
Silne działanie antyretrowirusowe
Mechanizm działania wiąże się z
hamowaniem funkcji białka enzymatycznego
odpowiedzialnego za rozszczepianie
syntetyzowanego wirusowego białka
prekursorowego na aktywne biologicznie
jednostki.
Inhibitory proteazy HIV
Biodostępność dobra, T0,5 waha się od 15,
do 5 godzin.
Wiązanie z białkami przekracza 97%.
Działania niepożądane to:
 zaburzenia żołądkowo-jelitowe
 neuropatie
 reakcje alergiczne (najczęściej ritonawir)
 kamica i kolka nerkowa (najczęściej indinawir)
Schematy leczenia
Obecnie nie stosuje się schematów
monoterapii, lecz wykorzystuje
synergistyczne działanie kilku leków o
różnym punkcie uchwytu w metabolizmie
zakażonej komórki.
Klasyczny schemat jest schematem
trójlekowym zawierającym dwa inhibitory
nukleozydowe i inhibitor proteazy HIV.
16
Schematy leczenia
Gdy nie jest możliwe podawanie inhibitora
proteazy można zamiennie zastosować
nienukleozydowy inhibitor.
Alternatywne schematy 3-lekowe: jeśli
schemat leczenia opiera się o 3 leki z grupy
inhibitorów nukleozydowych to jednym z nich
powinien być abakawir (ryzyko powolnego
wzrostu oporności).
Schematy leczenia
Odrębny problem stanowi leczenie kobiet w
ciąży
od 2-go trymestru można stosować
lamiwudynę i zidowudynę lecz nie jest
jeszcze określony optymalny schemat
postępowania.
Efektywność leczenia AIDS
Czynniki poprawiające rokowanie:
 wczesne rozpoczęcie leczenia
 leczenie w schemacie trójlekowym
 skrupulatne przestrzeganie zaleceń przez
pacjentów
17
Leki roślinne
Jeżówka (Echinacea) występuje jako
odmiana wąskolistna, purpurowa i blada.
Przywędrowała do Europy z Ameryki
Północnej. Tamtejsze plemiona
indiańskie stosowały ją między innymi
jako antidotum na ukąszenia wężów.
Dziś wyciąg z korzenia tej rośliny
wykorzystuje się w profilaktyce i leczeniu
przewlekłych infekcji górnych dróg
oddechowych.
Dzięki licznym badaniom naukowym
coraz więcej wiemy o substancjach
leczniczych, które zawiera jeżówka.
Należą do nich między innymi pochodne
kwasu kawowego (działanie
antybakteryjne), echinakozyd
stymulujący limfocyty do uwalniania IL,
kwercetyna, która wykazuje działanie
podobne do wit. C.
18