Wspóe"czesne leki przeciwdepresyjne Zalety farmakoterapii w depresji. Wydatne skrócenie okresu
utrzymywania się ciężkich zaburzeń depresyjnych (u 1/3 chorych po-
prof. E. Obuchowicz
prawa po 1. leku, po 2. leku u kolejnej 1/3 chorych), możliwość am-
bulatoryjnego leczenia większości chorych, możliwość zapobiegania
1. Depresja nawrotom zaburzeń depresyjnych (ryzyko nawrotu po 1. epizodzie
 50%, po 2. epizodzie 70%, po 3. epizodzie 100%), ograniczenie
Częstość rozpoznawania depresji w populacji wzrasta. W latach 50.
wskazań do elektrowstrząsów. Leki przeciwdepresyjne nie uzależnia-
wynosiło 0.01%, a w latach 90. jest to 10-15%. Obecnie 130 mln
jÄ…!
osób choruje na depresję. Około 15% pacjentów z depresją popełnia
SÅ‚abe strony farmakoterapii w depresji. Nawet 25-40% chorych
samobójstwo.
nie reaguje adekwatnie na leki. Efekt przeciwdepresyjny występuje
Formy depresji. Choroba afektywna jednobiegunowa (depresja) 
dopiero po dłuższym czasie. Pierwsze objawy poprawy widać po 2-
częstsza u kobiet (7-26% vs 2-12%). Choroba afektywna dwubiegu-
4 tygodniach, poprawa następuje po 8-12 tygodniach, potem terapia
nowa (choroba maniakalno-depresyjna)  częstość występowania
podtrzymująca. TDS = sensytyzacja zależna od czasu. Nie jest ważne
niezależnie od płci = 1%. Dystymia  przewlekła depresja, o mniej
regularne stosowanie leku tylko czas który upłynął od początku tera-
nasilonych objawach.
pii. U części chorych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi
Problemy związane z depresją to niska diagnozowalność (ok.
obserwuje się zwiększenie liczby nawrotów lub szybki cykl zmian
25%), niska skuteczność terapii i popełnianie samobójstw przez cho-
fazy choroby (u tych pacjentów stosuje się dodatkowo leki normoty-
rych (15-20%).
miczne).
Duża endogenna depresja (MDD) charakteryzuje się następują-
Mechanizm działania przeciwdepresyjnego. Nasilenie syntezy
cymi objawami: przygnębienie, apatia i pesymizm wycofanie niska
czynników neurotroficznych, zmniejszenie syntezy czynników pro-
samoocena, poczucie winy utrata zainteresowania zajęciami sprawia-
zapalnych oraz wpływ na neuroprzekaz
nictwo.
jącymi przyjemność (anhedonia) niezdecydowanie, utrata motywa-
W układzie nerwowym obserwuje się zmiany adaptacyjne do-
cji spowolnienie procesów myślowych i ruchowych zaburzenia snu
tyczące receptorów błonowych, które prowadzą do zwiększenia lub
(bezsenność) spadek apetytu (rzadziej wzrost) i znaczne zmiany ma-
zmniejszenia wrażliwości danego układu neuroprzekaz
nikowego.
sy ciała zahamowanie (rzadziej pobudzenie) psychomotoryczne lęk
Wykazano następujące zmiany:
w poważnych przypadkach halucynacje i omamy nawracające myśli
samobójcze, próby samobójcze lub szczegółowe planowanie samo-  a1-adrenergiczna  up -regulacja
bójstwa
 b2-adrenergiczna  down -regulacja
Biologiczne uwarunkowania zespołów depresyjnych to
 b-adrenergiczna  down -regulacja
 osłabienie czynności neuronów noradrenergicznych, zmniejsze-  5-HT-  up i  down -regulacja
nie stężenia metabolitów NA (MHPG) w moczu, a wzrost ich
 dopaminergiczna  up -regulacja
stężenia w surowicy
Leki przeciwdepresyjne są grupowane według działania obser-
 osłabienie czynności neuronów 5-HT: zmniejszenie stężenia L-
wowanego u szczurów po jednorazowym podaniu (a wiadomo, że o
tryptofanu we krwi, metabolitów serotoniny w PMR
efektywności decyduje długotrwałe stosowanie).
 zaburzenia hormonalne osi HPA (oś podwzgórze-przysadka-
nadnercza) i hiperkortyzolemia (u ponad 50% chorych)
3. Grupy leków
 zaburzenia układu immunologicznego
 zmiany morfologiczne
 trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD = TCA) wykazują
Istnieją różne hipotezy na temat patogenezy depresji. Hipoteza
bardzo silne działanie, są jednak lekami II wyboru, ponieważ po-
neuroimmunologiczna zakłada wzrost stężenia czynników prozapal- wodują dużo działań niepożądanych
nych, natomiast hipoteza neurotroficzna zakłada zaburzenia w syn-
 inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny
tezie czynników odpowiedzialnych za neurogenezę, wspomaganie
(SNRI1)
przeżywania neuronów przez blokowanie apoptozy oraz promowanie
 inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
plastyczności synaptycznej.
 inhibitory wychwytu zwrotnego monoamin hamujÄ… wychwyt 5-
Zmiany strukturalne w OUN w depresji: obniżony metabolizm w
HT, NA
korze przedczołowej, mniejsza objętość hipokampa, obniżone gęsto-
ści komórek glejowych (kora przedczołowa) i neuronów (hipokamp,
3.1. Nieselektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT
kora przedczołowa), zaburzone neuroprzekaz
nictwo.
Zalicza się tu TLPD i leki pokrewne. Nieselektywność polega na tym,
że leki te hamują wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny, ale
2. Farmakoterapia depresji
wykazują też wpływ hamujący na układ histaminergiczny (H1), cho-
linergiczny (M1) oraz a-adrenergiczny.
Wiadomo, że glikokortykosteroidy zmniejszają neurogenezę, pla-
styczność synaptyczną, obniżają stężenie BDNF, natomiast antagoni-
Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne i leki pokrewne to leki II
ści NMDA i leki przeciwdepresyjne działają odwrotnie  wpływają
wyboru. Do tej grupy należą amitryptylina (Amitryptylinum), imipra-
na neuroprzekaz
nictwo, czynniki troficzne i na syntezę mediatorów
mina (Imipramin), dezypramina (Petylyl), doksepina (Doxepin Teva),
zapalenia.
klomipramina (Anafranil) i maprotylina.
Działanie leków przeciwdepresyjnych polega na podwyższeniu Na rynku Polskim dostępne są amitryptylina, klomipramina i do-
pierwotnie obniżonego nastroju. U pacjentów, u których przyczyną ksepina (kolejność według malejącego znaczenia w praktyce).
obniżonego nastroju nie jest depresja, nie wystąpi poprawa nastroju
w sensie działania euforyzującego po podaniu leków przeciwdepre- 1 określane czasem jako  SSRNI dla odróżnienia od SNRI* jako selektyw-
syjnych. Leki znoszą lub minimalizują objawy przygnębienia i apatii. nych inhibitorów wychwytu noradrenaliny
KS 1
Metabolizm. Leki przeciwdepresyjne działają jako związki macie- 3.2. Selektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT (SNRI)
rzyste i przez swoje metabolity:
Częściowo hamują również wychwyt zwrotny dopaminy, ale przewa-
3°aminy: imipramina, amitryptylina (selektywność 5HT>NA)
ża selektywnie działanie na układy noradrenergiczny i serotoniner-
2°aminy: dezipramina, nortryptylina (selektywność NA>5HT)
giczny. Do tej grupy należą wenlafaksyna (Efectin ER  75 mg na
Z powyższych różnic w selektywności wynikają pewne różni- dobę), duloksetyna (Cymbalta) i milnacipran (Ixel).
ce w działaniu trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, które Wykazują mniej objawów niepożądanych, dobrze działają w sil-
mogą być wykorzystane w celu indywidualizacji terapii. Działanie nych depresjach, wykazują także działanie przeciwbólowe (dobra
pobudzające napęd psychoruchowy (zależne od pobudzenia adre- skuteczność w nowotworach), przeciwlękowe. Efekt przeciwlękowy
nergicznego) słabe: imipramina, amitryptylina, silne: dezipramina, pojawia się po tygodniu stosowania, więc wyprzedza efekt przeciw-
protryptylina (powodują silniejsze pobudzenie ruchowe, więc mogą depresyjny.
być stosowane w depresji z zahamowanym napędem. Mogą obniżać
Wskazania: depresje ciężkie i umiarkowane z towarzyszącym lę-
próg drgawkowy) Działanie sedatywne (silniejsze w lekach działa-
kiem (leki I rzutu), fobie społeczne.
jących przez układ serotoninergiczny) słabe: protryptylina, dezipra-
Przeciwwskazania: jaskra (z wÄ…skim kÄ…tem przesÄ…czania) i znacz-
mina (możliwość nasilenia lęku), silne: amitryptylina, klomipramina,
ne nadciśnienie (przeciwwskazanie dotyczy dobowej dawki ok. 200
doksepina (działają dobrze przeciwlękowo, więc stosowane w depre-
mg).
sji z dużym lękiem, a także łagodzą problemy z zasypianiem)
Wskazania do TLPD: 3.3. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT (SSRI)
 depresje typu endogennego, szczególnie ciężkie zespoły depre-
Podobnie jak SNRI sÄ… lekami I rzutu w terapii depresji.
syjne z dużym ryzykiem samobójstwa lub depresje nie reagujące
 escitalopram (Lexapro)  działa nieco wcześniej przeciwdepre-
na inne leki (klomipramina, amitryptylina)
syjnie
 depresja przewlekła (dystymia)
 sertralina (Zoloft, Asentra)  hamuje wychwyt zwrotny dopami-
 depresje psychogenne, depresje występujące w chorobach soma-
ny
tycznych, schorzeniach organicznych OUN, uzależnieniach, w
 citalopram (Cipramil, Cital)
przebiegu schizofrenii
 fluoksetyna (Prozac, Deprexetin)  zwiększa uwalnianie nora-
 zapobieganie nawrotom jednobiegunowych zaburzeń depresyj-
drenaliny i dopaminy
nych
 fluwoksamina (Fevarin)
 lęk napadowy (klomipramina, amitryptylina, doksepina)
 paroksetyna (Seroxat)
 moczenie nocne u dzieci (imipramina)
Wskazania. Leki pierwszego rzutu w zespołach depresyjnych.
 zespoły natręctw (klomipramina)
Oprócz tego stosowane w zespołach lękowych (fluwoksamina) i za-
 ból neuropatyczny (klomipramina, amitryptylina)
burzeniach obsesyjno-kompulsyjnych. Fluoksetyna ma zastosowanie
 zespoły hiperkinetyczne u dzieci z zaburzeniami uwagi (imipra-
w bulimii i anoreksji.
mina)
WykazujÄ… dobry efekt terapeutyczny w przypadku depresji o
 nerwice pourazowe (imipramina, amitryptylina)
umiarkowanym nasileniu, a w ciężkich depresjach często nie ma do-
Działania niepożądane. Rozróżnia się działania niepożądane so- statecznej siły. Efekt występuje póz
no, po 4 tygodniach stosowania
matyczne i psychiczne. Somatyczne: zaburzenia układu krążenia (ta- leku z wyraz
nÄ… poprawÄ… dopiero po 8 tygodniach. SÄ… lepiej tolero-
chykardia, zaburzenia rytmu, zmiany ciśnienia tętniczego krwi), su- wane od leków nieselektywnych, dlatego są stosowane w pierwszym
chość błon śluzowych, zaburzenia akomodacji, utrudnione oddawa- rzucie.
nie moczu (głównie przy przeroście gruczołu krokowego), osłabienie
Terapia skojarzona ma na celu przyspieszenie pojawienia siÄ™
lub zwiększenie apetytu, poczucie niestrawności, nudności, zaparcia,
efektów terapii kosztem utraty selektywności i wzrostu ryzyka po-
drżenie rąk, napady drgawkowe, mioklonie, zespoły parkinsonow- jawienia się działań niepożądanych. Stosuje się połączenia SSRI z
skie, napadowe dyskinezy, odczyny skórne (świąd, pokrzywka, ru- pindololem (antagonista receptorów 5-HT1A i b-adrenergicznych),
mień).
TLPD, mianserynÄ… lub mirtazapinÄ….
Działania uboczne psychiczne: zaburzenia snu, niepokój, lęk,
Objawy niepożądane pojawiają się u 40% chorych i są to: zaburze-
podniecenie psychoruchowe, zaburzenia koncentracji uwagi, upośle-
nia snu, lęk, niepokój, akatyzja (fluoksetyna, sertralina  na początku
dzenie pamięci, nasilenie epizodów psychotycznych, zmiana fazy de-
dodaje siÄ™ benzodiazepinÄ™), pogorszenie lub utrata Å‚aknienia, nudno-
presyjnej w maniakalnÄ….
ści, biegunki, osłabienie potencji seksualnej, umiarkowana bradykar-
Przeciwwskazania bezwzględne: dia (rzadko), zaburzenia pozapiramidowe, drgawki (rzadko), zespół
serotoninowy.
 jaskra z wÄ…skim kÄ…tem przesÄ…czania,
Zespół serotoninowy objawia się: zaburzeniem świadomości, nie-
 znaczne zaburzenia rytmu serca, ostra niewydolność naczyń
pokój, mioklonie, pocenie, dreszcze, gorączka, drżenie mięśniowe,
wieńcowych, okres bezpośrednio po zawale,
akatyzja. Wynika z nadmiernego pobudzenia układu serotoninergicz-
 znaczne nadciśnienie lub hipotonia,
nego, np. po połączeniu z tramadolem (lek przeciwbólowy wpływa-
 znaczna nadczynność tarczycy,
jący na układ serotoninergiczny).
 choroba Addisona,
SSRI sÄ… inhibitorami cytochromu P450. SpowalniajÄ… metabolizm
 ciężkie uszkodzenia narządów miąższowych oraz układu krwio-
innych leków, metabolizowanych w tym układzie, nasilając ich dzia-
twórczego,
łanie: karbamazepiny, neuroleptyków, benzodiazepin, TLPD, soli li-
 depresje z zaburzeniami świadomości,
tu.
 konieczność stosowania niektórych leków,
3.4. Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)
 nadwrażliwość na lek,
 zatrucia: alkoholem, barbituranami, nakrotykami,
Działanie przeciwdepresyjne polega na zahamowaniu metabolizmu
 rozrost gruczołu krokowego*.
amin, zwiększeniu stężenia niemetabolizowanej aminy (silniejszy
2 goo.gl/M6QqHf
efekt na receptory postsynaptyczne). Rozróżnia się dwa izoenzymy 3.5. Tianeptyna (Coaxil)
MAO różniące się spektrum substratowym:
Po pierwszym podaniu nasila wychwyt neuronalny 5-HT. Wykazuje
 MAO-A: NA, 5-HT, tyramina (inhibitory: moklobemid, klorgyli-
działanie neuroprotekcyjne wobec neuronów hipokampa w warun-
na)
kach stresu. Jest skuteczna w depresjach o umiarkowanym nasileniu.
 MAO-B: DA (inhibitory: deprenyl, selegilina)
Ma działanie przeciwlękowe.
Podział inhibitorów MAO:
Działania niepożądane: jadłowstręt, zaburzenia snu, ból i zawroty
I generacja  nieselektywne, nieodwracalne
głowy, drżenia, tachykardia i skurcze dodatkowe.
II generacja  selektywne, nieodwracalne
Zalety: nie działa cholinolitycznie, nie powoduje silnej sedacji, uła-
III generacja  selektywne, odwracalne
twia uczenie się (poprawia plastyczność synaptyczną).
3.6. Deprim
3.4.1. Inhibitory MAO nieselektywne nieodwracalne (I generacja)
Jest to wyciÄ…g z dziurawca zwyczajnego. Zawiera takie zwiÄ…zki jak:
Ta generacja zawiera iproniazyd, izokarboksazyd, fenelzynÄ™, tranyl-
hiperforyna, hiperycyna, kwercetyna, kaempferol. Mechanizm dzia-
cyprominę (niehydrazynowa, dostępna na rynku polskim) i pargylinę.
łania przeciwdepresyjnego nie jest do końca poznany. W depresji ła-
Charakterystyka. Nieodwracalnie hamujÄ… MAO-A i B, przez co
godnej lub umiarkowanej wykazuje przewagÄ™ nad placebo, ale efekt
mają bardzo silne działanie przeciwdepresyjne. Były stosowane w
jest słabszy niż po lekach przeciwdepresyjnych  dobry preparat u
depresjach lekoopornych. Zostały wycofane z terapii w wielu krajach
osób nie spełniających kryteriów prawdziwej depresji, w chwilowych
ze względu na bardzo częste interakcje z innymi lekami i składnikami
obniżeniach nastroju.
pokarmu (ryzyko efektu hipertensyjnego). Mają działanie hepatotok-
Objawy niepożądane występują u mniej niż 10% chorych. Są to za-
syczne, a oprócz tego wywołują hipotonię ortostatyczną, obrzęki i
burzenia żołądkowo-jelitowe, reakcje alergiczne, nadwrażliwość na
zaburzenia seksualne. Przy przedawkowaniu powodują ciężkie zatru-
światło słoneczne. Powoduje interakcje z innymi lekami przez induk-
cia.
cję CYP450: osłabienie działania digoksyny, teofiliny, warfaryny, do-
 Cheese reaction to interakcja występująca przy nieodwracalnych
ustnych leków antykoncepcyjnych.
MAOI. Połączenie ich z pożywieniem zawierającym tyraminę (pro-
3.7. Agomelatyna
dukty fermentowane, piwo, bigos, ryby wędzone zawierają średnio
10 mg tyraminy w porcji) powoduje (przez spadek aktywności MAO-
Agonista receptorów melatoninowych, antagonista 5HT2C  dysin-
A) wzrost stężenia tyraminy, wzrost NA we krwi, nadciśnienie. Po-
hibitor NA i DA (NDDI) = nasila uwalnianie NA i DA. Wykazuje
jawia siÄ™ ryzyko krwawienia wewnÄ…trzczaszkowego i innego uszko-
działanie przeciwdepresyjne i poprawiające sen. Preparat Valdoxan.
dzenia wewnÄ…trznarzÄ…dowego. Bez zahamowania MAO-A efekt hi-
Działania niepożądane: wzrost aktywności aminotransferaz wątro-
pertensyjny wystąpiłby po spożyciu 400 mg tyraminy, a u leczonych
bowych, ból i zawroty głowy, zaburzenia snu, zmęczenie, wzmożona
MAOI po 10 mg.
potliwość, nudności, biegunka lub zaparcie.
Inne interakcje . Niekorzystne interakcje ze wszystkimi lekami
i substancjami metabolizowanymi przez MAO, w tym SSRI, LPD,
4. Terapia depresji
SNRI, opioidami (meperydyna, dekstrometorfan), tramadolem, alko-
 ciężka depresja: wenlafaksyna (SNRI), TLPD, mirtazapina, SSRI
holem, karbamazepinÄ…, sympatykomimetykami, fenylefrynÄ… (dono-
 umiarkowana depresja: SSRI, wenlafaksyna, mirtazapina, bupro-
sowo), efedryną, pseudoefedryną. Przykładowo interakcja z mepery-
pion, moklobemid, TLPD, agomelatyna
dyną wywołuje wysoką gorączkę, majaczenie i nadciśnienie.
 Å‚agodna depresja: SSRI, tianeptyna, mianseryna
 depresja z bezsennością i pobudzeniem: mirtazapina, agomelaty-
3.4.2. Inhibitory MAO selektywne nieodwracalne (II generacja)
na, mianseryna, trazodon
 depresja z sennością: bupropion, reboksetyna, moklobemid
MAO-A: klorgylina
 depresja z nasilonym lękiem: SSRI, wenlafaksyna, klomipramina
MAO-B: selegilina, deprenyl (w chorobie Parkinsona)
 depresja z bulimiÄ…: SSRI (fluoksetyna)
 z towarzyszącymi bólami: wenlafaksyna, duloksetyna, mirtazapi-
na, amitryptylina
3.4.3. Inhibitory MAO selektywne odwracalne (III generacja)
MAO-A: moklobemid (Aurorix, Mocloxil), toloksaton, amiflamina,
cimoksaton
Wskazania:
 zespoły depresyjne z apatią, anergią
 depresje o różnym stopniu nasilenia
 depresja przewlekła (dystymia)
 depresje u osób w wieku podeszłym
 choroba afektywna dwubiegunowa
 depresja w przebiegu choroby Parkinsona, padaczki, stwardnie-
nia rozsianego, udaru mózgu
 fobie społeczne
Zaletą moklobemidu jest to, że objawy niepożądane są istotnie
słabsze w porównaniu z TLPD, a podobne w nasileniu do SSRI. Może
on powodować bóle i zawroty głowy, bezsenność, drżenia mięśni.
MAO-B : np. lazabemid
KS 3