Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
LEKI UKA
ADU KR
śENIA
UKA
AD RENINA-ANGIOTENSYTNA
I LEKI PRZECIWSTRZ
SOWE
I LEKI PRZECIWSTRZ
SOWE
opracował prof. dr hab. Marcin Świtała
Materiały ćwiczeniowe z przedmiotu
Farmakologia weterynaryjna (ćw.10a/2008)
Układ renina-angiotensyna
i leki wpływające na funkcje tego układu
Nadaktywność tego układu jest przyczyną
wielu chorób układu krą\
enia
przebiegających najczęściej z nadciśnieniem
tętniczym.
Renina jest proteazą produkowaną w nerce przez komórki aparatu
przykłębkowego.
Czynniki stymulujÄ…ce wydzielanie reniny:
spadek stÄ™\
enia jonów Na+ w kanaliku dalszym nefronu,
spadek ciśnienia perfuzji nekowej
wzrost napiÄ™cia współczulnego (przez rec. ²)
przez podanie ² adrenomimetyków i prostacyklinÄ™ (PGI2)
przez podanie ² adrenomimetyków i prostacyklinÄ™ (PGI2)
Czynniki stymulujÄ…ce wydzielanie reniny:
angiotensynÄ™ II (ujemne sprzÄ™\
enie zwrotne)
przedsionkowy peptyd natriuretyczny
Angiotensyna II jest peptydem wykazującym kluczową aktywność
w tym układzie.
Kurczy naczynia krwionośne, co prowadzi do podniesienia ciśnienia tętniczego
krwi. Jest pod tym względem ok. 40 razy aktywniejsza od noradrenaliny.
Angiotensyna wpływa silnie na naczynia skórne, trzewne i nerkowe, natomiast
słabiej na naczynia mózgowe oraz mięśni szkieletowych.
Angiotensyna działa głównie przez specyficzne receptory AT1. Systemowe
pobudzenie receptorów AT1prowadzi do:
" skurczu naczyń krwionośnych najbardziej wyraz
nego w tętniczkach
" skurczu naczyń krwionośnych najbardziej wyraz
nego w tętniczkach
odprowadzajÄ…cych w nerkach
" pobudzenia układu współczulnego
" pobudzenia wydzielania aldosteronu z kory nadnerczy
" wzrostu resorpcji zwrotnej sodu w kanalikach bli\
szych
" przerostu mięśniówki serca i ścian tętnic
IstniejÄ… tak\
e receptory AT2, które są obecne w mózgu podczas \
ycia płodowe-
go i prawdopodobnie mogą być związane z procesami wzrostu i rozwoju. Są te\

obecne w naczyniach gdzie hamują wzrost komórek i nieznacznie obni\
ajÄ…
ciśnienie krwi.
N
Schemat powstawania angiotensyn
N
Aminopeptydaza A
Renina działa proteolitycz-
R
Aminopeptydaza N
nie na globulinÄ™ osoczowÄ… 
V
angiotensynogen odszczepia-
jÄ…c od niego nieaktywny dzie-
Y
sięciopeptyd angiotensynę I.
I
H
Angiotensyna II jest okta-
peptydem powstajÄ…cym w
peptydem powstajÄ…cym w
P
P
osoczu z angiotensyny I pod
F
wpływem enzymu konwerta-
ACE
zy (ACE).
H
Angiotensyna II pod wpły-
L
wem aminopeptydazy A lub N
RENINA
L
rozpada siÄ™ do angiotensyny
III i angiotensyny IV.
V
C
angiotensyna II
angiotensyna III
angiotensyna IV
angiotensyna I
angiotensyna I
angiotensynogen
angiotensynogen
Angiotensyna III podobnie jak angiotensyna II pobudza
wydzielanie aldosteronu a ponadto pobudza ośrodek
pragnienia.
Angiotensyna IV uwalnia poprzez specyficzny receptor
inhibitor -1 aktywatora plazminogenu (PAI-I)
Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) jest białkiem
związanym z powierzchnią komórek śródbłonka
naczyniowego głównie płuc. Obecny jest tak\
e w sercu,
mózgu, mięśniach poprzecznie prą\
kowanych i w nerce.
Leki hamujące układ renina-angiotensyna-(aldosteron)
Leki hamujÄ…ce uwalnianie reniny: ²-adrenoantagoniÅ›ci
Inhibitory reniny : enalkiren
Inhibitory enzymu konwertujÄ…cego angiotensynÄ™: kaptopril,
Antagoniści receptora AT1 : salarazin, losartan
Antagoniści receptora AT1 : salarazin, losartan
Antagoniści receptora aldosteronowego: spironolakton
Wazodilatacyjną aktywność wykazują głównie inhibitory enzymu
konwertującego angiotensynę i antagoniści receptora AT1
Inhibitory enzymu konwertujÄ…cego angiotensynÄ™ (ACEI):
kaptopril,
enalapril
enalapril
i wiele innych
Mechanizm działania:
Inhibitory ACE wiÄ…\
Ä… siÄ™ z enzymem w jego aktywnym miejscu, w
którym w normalnych warunkach następuje odszczepienie dwupeptydu
z C-końca angiotensyny I. Inhibitory są analogami tego dwupeptydu i
wiÄ…\
Ä… siÄ™ w tych samych 3 miejscach co dwupeptyd blokujÄ…c
aktywność enzymu.
W wyniku tego wiÄ…zania zahamowana zostaje konwersja angiotensyny
I do angiotensyny II.
Hamując wytwarzanie angiotensyny II wywołują efekty stanowiące
impuls do wydzielania reniny, której stę\
enie w osoczu po podaniu tych
leków wzrasta (brak ujemnego sprzę\
enia zwrotnego.)
Farmakokinetyka
Leki z tej grupy ró\
nią się znacznie właściwościami farmakokinetycz-
nymi zwłaszcza dystrybucją , a co za tym idzie czasem działania.
WydalajÄ… siÄ™ przez nerki
Efekty farmakologiczne ACEI
1. Wywołują silny spadek ciśnienia krwi podczas nadciśnienia
tętniczego, zwłaszcza u osobników z wysokim poziomem reniny
(podczas stosowania diuretyków), natomiast u zwierząt z
normalnym ciśnieniem działają słabo.
2. Wpływają na pojemność i opór naczyń obwodowych redukując
obciÄ…\
enie serca. Szczególnie wra\
liwe na działanie tej grupy leków
są naczynia nerek, serca i mózgu.
3. ZapobiegajÄ… zmianom przerostowym serca
3. ZapobiegajÄ… zmianom przerostowym serca
Zastosowanie inhibitorów ACEI
1. Nadciśnienie tętnicze
2. Niewydolność serca
3. Stany pozawałowe i inne stany o wysokim ryzyku niedotlenienia
serca
4. Postępująca niewydolność nerek
5. Nefropatie cukrzycowe
Działania niepo\
Ä…dane ACEI
1. Niedociśnienie
2. Kaszel
3. Hyperkaliemia
4. Ostra niewydolnośc nerek, szczególnie u pacjentów ze
zwÄ™\
eniem tętnic nerkowych
5. Uszkadzanie płodu
5. Uszkadzanie płodu
6. Obrzęk naczynioruchowy oraz
7. Białkomocz, cukromocz
8. Wysypki skórne
9. Neutropenia
10. Zaburzenia smaku
Inhibitory receptora AT1
- peptydowe saralasin
- niepeptydowe losartan, walsartan
Jak dotÄ…d nie udowodniono wy\
szości tej grupy leków
nad ACEI. Leki te u ludzi nie wywołują kaszlu i są
nad ACEI. Leki te u ludzi nie wywołują kaszlu i są
stosowane u pacjentów w przypadku złego tolerowania
ACEI pod tym względem.
WstrzÄ…s
i leki przeciwwstrzÄ…sowe
Wstrząs to stan, w którym praca serca jest niedostateczna
dla prawidłowego ukrwienia tkanek i narządów, w następ-
stwie czego rozwija siÄ™ niedotlenienie tkanek, kwasica,
niewydolność nerek, zaburzenia funkcji ośrodkowego
układu nerwowego oraz innych układów kontrolujących
homeostazÄ™.
U podstaw zagra\
ajÄ…cych \
yciu następstw wstrząsu le\
y
zawsze ostra niewydolność układu sercowo-naczyniowego
połączona ze zmniejszeniem przepływu obwodowego.
W zale\
ności od przyczyn wyró\
nia siÄ™
następujące rodzaje wstrząsu:
1. kardiogenny
2. hypowolemiczny
3. septyczny
4. anafilaktyczny
4. anafilaktyczny
5. neurogenny
Objawami wstrząsu najczęściej są:
hypotensja, tachykardia, zaburzenia świadomości,
skÄ…pomocz lub bezmocz, u ludzi ponadto blada,
zimna spocona skóra.
1. Wstrząs kardiogenny wywołany najczęściej przez
ostrą niewydolność serca prowadzącą do zmniejszenia
objętości wyrzutowej krwi. Wywołać go mo\
e choroba
wieńcowa, zapalenie mięśnia sercowego, zawał, zator
tętniczy, tamponada serca, wystąpić mo\
e tak\
e podczas
zabiegu operacyjnego na sercu.
zabiegu operacyjnego na sercu.
2. WstrzÄ…s hypowolemiczny spowodowany du\
Ä… utratÄ…
krwi, osocza lub płynu zewnątrzkomórkowego.
Spowodować go mo\
e np. krwotok zewnętrzny lub
wewnętrzny spowodowany urazem, pęknięciem
wrzodów lub skazą krwotoczną.
3. Wstrząs septyczny wywołany jest najczęściej działaniem
endotoksyn bakteryjnych np. w czasie zaka\
eń popoperacyj-
nych .
4. Wstrząs anafilaktyczny jest wynikiem działania alergenów
np. po podaniu surowic, penicylin, po ukąszeniu owadów itp.
5. Wstrząs neurogenny wywołany nagłym zmniejszeniem
5. Wstrząs neurogenny wywołany nagłym zmniejszeniem
napięcia naczyń w wyniku uszkodzenia lub wyłączenia funkcji
ośrodka naczynioruchowego np. po udarze mózgu, uszkodzeniu
rdzenia przedłu\
onego, po podaniu silne działających leków
neurodepresyjnych.
Schemat patogenezy wstrząsu i miejsca działania leków przeciwwstrząsowych
transfuzja krwi lub koloidów
objętości krwi
krwotok
krÄ…\
Ä…cej
uszkodzenie serca
pojemności
przepuszczalności
minutowej
urazy
włośniczek
dobutamina
oparzenia
przepływu nerkowego
ciśnienia
wyrzut
tętniczego
katecholamin
adrenalina
endo-
endo-
wyrzut reniny
wyrzut reniny
toksyny
i angiotensyny
skurcz rozszerzenie
+/-
bakteryjne
naczyń naczyń
uszkodzenie
nerek
kwasica
niedotlenienie wyrzut
tkanek mediatorów
alergen
śmierć
prostacyklina (?) glikokortykoidy
Czynniki przyczynowe Efekty: krÄ…\
eniowe, hormonalne, naczyniowe tkankowe
spadek wzrost hamowanie
Leki stosowane we wstrząsie działają głównie przeciwobjawowo.
Leki stosowane przeciw hypowolemii :
dekstran - (głównie wielkocząsteczkowy - m. cz. 70.000)
polipeptydy \
elatynowe (m. cz. 30.000-35.000)
hydroksyetyloskrobia (m. cz. 450.000)
mro\
one suche osocze,
płyny wieloelektrolitowe - w pierwszej fazie leczenia tylko
płyny wieloelektrolitowe - w pierwszej fazie leczenia tylko
hypertonicze, gdy\
tylko takie mogą przywrócić prawidłowe
mikrokÄ…\
enie
Uwaga: podawanie płynów krwiozastępczych mo\
e być
niebezpieczne we wstrzÄ…sie kardiogennym, gdy\
dodatkowo
obciÄ…\
Ä…jÄ… krÄ…\
enie
lek przeciw kwasicy - do\
ylnie 6% wodorowęglan sodowy
leki przeciw niedomodze sercowej (wstrzÄ…s kardiogenny)
adrenalina
dopamina (zwiększa tak\
e przepływ nerkowy )
dobutamina
rzadziej - glikozydy nasercowe : strofantyna (przy
niedomodze lewokomorowej),
glukagon - hormon trzustkowy o silnym wpływie ino- i
chronotropowo- dodatnim
Środki hamujące syntezę lub uwalnianie mediatorów
rozszerzajÄ…cych naczynia (np. kinin, histaminy) oraz
substancji zwiększających przepuszczalność naczyń takich
jak TNF, PAF (głównie przy wstrząsie septycznym i
anafilaktycznym )
- glikokortykoidy- hemibursztynian hydrokortyzonu - i.v.
- glikokortykoidy- hemibursztynian hydrokortyzonu - i.v.
inne: deksametazon, metyloprednizolon, prednizolon- i.v.
- NSAIDs - hamowanie syntezy prostanoidów
leki hamujące bronchospastyczne i skórne działanie
histaminy (wstrzÄ…s anafilaktyczny):
- adrenalina
- metyloksantyny - pentoksyfilina, aminofilina,
- l. przeciwhistaminowe - difenhydramina i.v.,
klemastyna + cymetydyna
klemastyna + cymetydyna
środki hamujące wazo- i kardiodepresyjne działanie B-
endorfiny
nalokson (wstrzÄ…s hypowolemiczny np . u psa)