KLASYFIKACJA
738
Ostra i przewlekła białaczka
Klasyfikacja WHO (World Health Organization) (tab. 104-1) wy-
odrębnia różne pod względem biologicznym jednostki w oparciu
104
szpikowa
o cechy kliniczne, morfologiczne, immunofenotypowe, a także
Meir Wetzler, John C. Byrd, Clara D. Bloomfield
obecność nieprawidłowości cytogenetycznych i molekularnych.
W przeciwieństwie do poprzednio stosowanej klasyfikacji FAB
(French-American-British), podział WHO w ograniczonym stopniu
opiera się na wynikach badań cytochemicznych. Ponieważ w naj-
Białaczki szpikowe stanowią heterogenną grupę chorób charakte- nowszej literaturze, a także w aktualnie prowadzonych badaniach
ryzujących się zajęciem krwi, szpiku i innych tkanek przez nowo- klinicznych używa się klasyfikacji FAB, została ona również przy-
tworowe komórki wywodzące się z układu krwiotwórczego. W roku toczona w tabeli 104-1. Główną różnicą pomiędzy podziałami FAB
2006 liczba nowych przypadków białaczek szpikowych w Stanach i WHO jest graniczna wartość blastów odróżniająca AML i zespoły
kacji WHO i 30%
Zjednoczonych wyniosła 16 430. Białaczki szpikowe obejmują sze- mielodysplastyczne (MDS); jest to 20% w klasyfi
rokie spektrum nowotworów, od tych, które nieleczone postępują w klasyfikacji FAB. AML, rozpoznana zgodnie z kryteriami WHO
wolno, do tych o przebiegu szybkim i prowadzących do śmierci. i z odsetkiem blastów 20-30%, może pozytywnie zareagować na le-
W oparciu o przebieg kliniczny przypadków nieleczonych opraco- czenie zalecane głównie dla MDS (decytabina lub 5-azacytydyna)
wano tradycyjny podział na białaczki ostre i przewlekłe. i w przeszłości zaakceptowane przez FDA (Food and Drug Admini-
stration) w oparciu o badania posługujące się klasyfikacją FAB.
Szczególnie istotne jest to, że po raz pierwszy w klasyfikacji WHO
OSTRA BIAA
ACZKA SZPIKOWA
uwzględniono nieprawidłowości genetyczne oraz cechy morfolo-
giczne w celu wyodrębnienia różnych podtypów AML.
WYST
POWANIE
Częstość występowania ostrej białaczki szpikowej (acute myeloid Immunofenotyp a klasyfikacja WHO. Immunofenotyp komórek ludz-
leukemia  AML) wynosi około 3,7 na 100 000 osób w ciągu roku kich białaczek szpikowych może być zbadany techniką cytometrii
i jest większa u mężczyzn niż u kobiet (4,6 versus 3,0). Zwiększa się przepływowej, z użyciem przeciwciał monoklonalnych skierowa-
ona z wiekiem; przed 65. rokiem życia wynosi 1,9, a po ukończeniu nych przeciwko antygenom powierzchniowym. Wyniki badań są
65 lat rośnie do 18,6. W ciągu ostatnich 10 lat odnotowano znaczący użyteczne w odróżnieniu AML od ostrej białaczki limfoblastycznej
wzrost zachorowalności na AML. (acute lymphoblastic leukemia  ALL) i identyfikacji niektórych ty-
pów AML. Na przykład AML minimalnie zróżnicowana (komórki
ETIOLOGIA z cechami niedojrzałości i niespecyficznymi liniowo wynikami reak-
W rozwoju AML dużą rolę odgrywają czynniki dziedziczne, pro- cji cytochemicznych) jest rozpoznawana dzięki wykryciu w cytome-
mieniowanie jonizujące, narażenie zawodowe, głównie na środki trze przepływowym ekspresji antygenów mieloidalnych CD13 lub
chemiczne, oraz leki. Nie ma bezpośrednich dowodów na etiologię CD33. Podobnie ostrą białaczkę megakarioblastyczną często można
wirusową. rozpoznać tylko dzięki ekspresji antygenu specyficznego dla linii
megakariocytowej CD41 i/lub CD61. Mimo że cytometria prze-
Czynniki dziedziczne. Częstsze występowanie AML wykazano w pew- pływowa jest użyteczna i szeroko stosowana oraz że w niektórych
nych zespołach chorobowych z aneuploidią chromosomów soma- przypadkach ma kluczowe znaczenie dla rozpoznania AML, ma ona
tycznych, np. w zespole Downa (trisomia 21). Dziedziczne choroby, jedynie dodatkową wartość w ustaleniu różnych podtypów AML
związane z defektem naprawy DNA, takie jak niedokrwistość Fan- według klasyfikacji WHO.
coniego, zespół Blooma, zespół ataksja-teleangiektazja, także wiążą
się z częstym rozwojem AML. W ostrą białaczkę szpikową może Cechy kliniczne w odniesieniu do klasyfikacji WHO. Klasyfikacja WHO
ewoluować zespół Kostmanna, u podłoża którego występuje muta- uwzględnia cechy kliniczne w wyodrębnianiu szczególnych typów
cja genu receptora dla granulocytarnego czynnika wzrostu (G-CSF) AML. Na przykład identyfikuje AML zależną od terapii jako odręb-
oraz elastazy neutrofilowej. Zespoły mieloproliferacyjne mogą tak- ną jednostkę i wyróżnia w jej obrębie specyficzne typy w oparciu
że transformować w AML (rozdz. 103). Zwiększoną predyspozycją o rodzaj uprzednio zastosowanej chemioterapii. Wyróżnia także
do rozwoju AML skutkują także mutacje genów C/EBP ą (CCAAT/ AML z wieloliniową dysplazją, biorąc pod uwagę wcześniejsze wy-
enhancer-binding protein ą), RUNX1 (runt-related transcription fac- stępowanie bądz
nie zespołu mielodysplastycznego. Uwzględnione
tor 1) i TP53 (tumor protein p53) w obrębie niektórych linii zarod- w klasyfikacji WHO cechy kliniczne mają istotne znaczenie dla
kowych. ustalenia rokowania w specyficznych typach AML.
Promieniowanie jonizujące. Zwiększone występowanie białaczek szpi- Zmiany genetyczne w odniesieniu do klasyfikacji WHO. Klasyfikacja WHO
kowych stwierdzono w grupie osób, które przeżyły wybuch bomby jest pierwszym podziałem AML uwzględniającym zmiany genetycz-
atomowej w Japonii podczas II wojny światowej, ze szczytem w okre- ne, zarówno chromosomowe, jak i molekularne. W ten sposób AML
sie 5-7 lat po ekspozycji. Wydaje się, że sama radioterapia związana jest pierwszą jednostką sklasyfikowaną w oparciu o obecność bądz

jest z niewielkim ryzykiem rozwoju AML, ale w połączeniu z przyj- nie powtarzających się nieprawidłowości genetycznych. Na przykład
mowaniem leków alkilujących znacznie to ryzyko zwiększa. typ M3 AML według FAB jest teraz określany jako ostra białaczka
promielocytowa (acute promyelocytic leukemia  APL) w oparciu
Ekspozycja na środki chemiczne i inne. Ryzyko zachorowania na AML o obecność albo cytogenetycznej rearanżacji t(15;17)(q22;q12),
zwiększa ekspozycja na benzen, używany jako rozpuszczalnik w za- albo produktu translokacji PML/RAR ą. W ten sposób klasyfika-
kładach chemicznych, wytwarzających materiały plastikowe, gumo- cja WHO odróżnia APL od innych typów AML jako pierwszy etap
we oraz leki. Częstsze występowanie AML stwierdzono także u pa- działań diagnostycznych i daje istotną informację lekarzowi o moż-
laczy oraz ludzi narażonych na kontakt z produktami przemiany liwości adekwatnego leczenia.
ropy naftowej, farbami, płynami balsamującymi, tlenkiem etylenu,
herbicydami i pestycydami. ANALIZA CHROMOSOMOWA. Analiza chromosomowa komórek białaczko-
wych dostarcza najważniejszych prognostycznych informacji u cho-
Leki. Główną przyczyną rozwoju związanej z leczeniem AML jest rych na AML. Dwa typy cytogenetycznych nieprawidłowości są jed-
przyjmowanie leków przeciwnowotworowych. Białaczka zależna od noznacznie związane ze specyficznymi cechami morfologicznymi:
leków alkilujących występuje w okresie 4-6 lat od ekspozycji i cha- t(15;17)(q22;q12) z APL a inv(16)(p13q22) z AML z nieprawidłową
rakteryzuje się aberracjami chromosomu 5 i 7. Białaczki będące eozynofilią w szpiku. Wiele innych zmian chromosomowych wiąże
następstwem przyjmowania inhibitorów topoizomerazy II rozwijają się z określoną grupą cech morfologiczno-immunofenotypowych,
się w okresie 1-3 lat po leczeniu i cechują się aberracjami 11q23. np. białaczka z t(8;21)(q22;q22) charakteryzuje się występowaniem
Opisano także uszkodzenie szpiku z następowym rozwojem AML pałek Auera, ekspresją CD19 i licznymi prawidłowymi eozynofilami,
po chloramfenikolu, fenylbutazonie i (rzadziej) po chlorochinie natomiast białaczka z t(9;11)(p22;q23) oraz z innymi nieprawidło-
oraz metoksypsoralenie. wościami 11q23 wiąże się z morfologią monocytoidalną. Różne typy
powtarzających się nieprawidłowości chromosomowych kojarzą się
też ze specyficznymi cechami klinicznymi. Z młodym wiekiem wiąże
się często t(8;21) i t(15;17), natomiast ze starszym wiekiem del(5q)
CZ
ŚĆ 6
Onkologia i hematologia
misji. Kinaza tyrozynowa 3 FMS-like (Flt3) jest kinazą tyrozynową 739
TABELA 104-1 Klasyfikacje ostrych białaczek szpikowych
receptora ważnego dla rozwoju linii mieloidalnej i limfoidalnej. Ak-
Klasyfikacja WHO (World Health Organization)a
tywne mutacje genu FLT3 występujące u około 30% dorosłych cho-
I. Ostre białaczki szpikowe z powtarzającymi się zmianami genetycznymi
rych na AML to wewnątrztandemowe duplikacje (internal tandem
Ostra białaczka szpikowa z t(8;21)(q22;q22);RUNX1/RUNX1T1b
duplications  ITD) w domenie okołobłonowej lub mutacje w pętli
Ostra białaczka szpikowa z nieprawidłową eozynofilią w szpiku
aktywującej kinazy. Zdarza się to znacznie częściej u chorych z pra-
[inv(16)(p13;q22) lub t(16;16)(p13;q22);(CBFB/MYH11)]b
widłowym kariotypem. Ciągła aktywacja Flt3 i kaskady docelowych
Ostra białaczka promielocytowa [t(15;17)(q22;q21)(PML/RARA) i wa-
kinaz, włączając w to transduktora sygnałów, aktywatora białka
rianty]b
transkrypcyjnego 5, kinazę białkową aktywowaną przez Ras/mito-
Ostra białaczka szpikowa z nieprawidłowościami 11q23 (MLL)
gen i Akt/3 kinazę fosfatydyloinozytolową prowadzi do zwiększenia
II. Ostre białaczki szpikowe z wieloliniową dysplazją
Ostra białaczka szpikowa z poprzedzającym zespołem mielodyspla- siły sygnałów antyapoptycznych i nasilenia proliferacji mieloidal-
stycznym lub mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnym nych komórek progenitorowych. Obecność FLT3 ITD u chorych
Ostra białaczka szpikowa bez poprzedzającego zespołu mielodyspla- z prawidłowym kariotypem związana jest z krótszym czasem remisji
stycznego
i krótszym przeżyciem. Inne molekularne czynniki prognostyczne
III. Ostre białaczki szpikowe i zespoły mielodysplastyczne spowodowane
u chorych na AML z prawidłowym kariotypem to mutacje genu dla
uprzednim leczeniem
nukleofozminy (NPM1) i C/EBPą, które związane są z dobrą wrażli-
Ostra białaczka szpikowa po leczeniu związkami alkilującymi
wością na leczenie. W przeciwieństwie do tego, hiperekspresja genu
Ostra białaczka szpikowa po leczeniu inhibitorami topoizomerazy II
BAALC (brain and acute leukemia cytoplasmic) kojarzy się ze złym
Inne typy
przebiegiem. Profil ekspresji genów pomagający w ustaleniu roko-
IV. Ostre białaczki szpikowe, gdzie indziej niesklasyfikowane
wania u chorych z prawidłowym kariotypem podlega obecnie wielu
Ostra białaczka szpikowa minimalnie zróżnicowana
badaniom klinicznym.
Ostra białaczka szpikowa bez dojrzewania
Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem
Ostra białaczka szpikowa mielomonocytowa OBRAZ KLINICZNY
Ostra białaczka monoblastyczna i monocytowa
Objawy. Chorzy na AML najczęściej zgłaszają niespecyficzne obja-
Ostra białaczka erytroblastyczna
wy, które pojawiają się stopniowo lub nagle, i są konsekwencją nie-
Ostra białaczka megakarioblastyczna
dokrwistości, podwyższonej leukocytozy, leukopenii lub dysfunkcji
Ostra białaczka bazofilowa
leukocytów oraz małopłytkowości. U prawie połowy pacjentów ob-
Ostra panmieloza ze zwłóknieniem
jawy chorobowe występują na mniej niż 3 miesiące przed rozpozna-
Mięsak szpikowy
niem białaczki.
Klasyfikacja francusko-amerykańsko-brytyjska (FAB)c
Połowa chorych jako pierwszy objaw zgłasza zmęczenie, ale więk-
Występowanie
szość narzeka na zmęczenie lub osłabienie w momencie ustalania
M0: Ostra białaczka szpikowa minimalnie zróżnicowana 5%
rozpoznania. Częste są brak apetytu i ubytek wagi. Gorączka towa-
M1: Ostra białaczka szpikowa bez dojrzewania 20%
rzysząca infekcji lub bez niej jest wstępnym objawem u około 10%
M2: Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem 30%
chorych. Podobnie cechy nieprawidłowej hemostazy (krwawienie,
M3: Hipergranularna ostra białaczka promielocytowa 10%
łatwe siniaczenie) notowane są wstępnie w 5% wszystkich przypad-
M4: Ostra białaczka szpikowa mielomonocytowa 20%
ków. Czasami stwierdza się ból kości, limfadenopatię, niespecyficz-
M4Eo Wariant: Ze zwiększonym odsetkiem nieprawidłowych
ny kaszel, ból głowy i nadmierne pocenie się.
eozynofili w szpiku
Rzadko pacjenci zgłaszają objawy związane z obecnością nacie-
M5: Ostra białaczka monocytowa 10%
ków, zlokalizowanych w tkankach miękkich, gruczołach sutkowych,
M6: Erytroleukemia (choroba DiGuglielmo) 4%
macicy, jajnikach, oponach czaszki lub kręgosłupa, przewodzie po-
M7: Ostra białaczka megakarioblastyczna 1%
karmowym, płucach, śródpiersiu, gruczole krokowym, kościach
a Jaffe E.S. i wsp.: World Health Organization Classification of Tumours, Lyon, IARC
lub innych narządach. Zmiany naciekowe mogą mieć postać guza
Press, 2001.
złożonego z komórek białaczkowych i nazywanego mięsakiem gra-
b Rozpoznanie AML uzależnione od liczby blastów.
nulocytowym (granulocytic sarcoma) lub zieleniakiem (chloroma).
c
Bennett J.M. i wsp. Ann Intern Med 103: 620, 1985.
Typowa AML może pojawić się u tych pacjentów równocześnie,
póz
niej lub w ogóle nie wystąpić. Ten rzadki obraz kliniczny jest
częstszy u chorych z translokacją t(8;21).
i del(7q). Mięsak szpikowy (patrz poniżej) związany jest z t(8;21),
natomiast zespół rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania Badanie przedmiotowe. Gorączka, splenomegalia, hepatomegalia, lim-
(disseminated intravascular coagulation  DIC) z t(15;17). fadenopatia, tkliwość uciskowa w okolicy mostka oraz cechy infekcji
i tendencja do krwawień są często obecne w momencie ustalania
Klasyfikacja molekularna. Badanie molekularne komórek białaczko- diagnozy. Znaczne krwawienie z przewodu pokarmowego, krwo-
wych z powtarzającymi się nieprawidłowościami cytogenetycz- tok wewnątrzpłucny lub wewnątrzczaszkowy najczęściej występu-
nymi pozwala na wykrycie zmian w ekspresji genów, które mogą ją w APL. Krwawienie związane z koagulopatią może mieć także
uczestniczyć w leukemogenezie. Informacje te również znalazły miejsce w ostrej białaczce monocytowej oraz w innych morfologicz-
miejsce w klasyfikacji WHO. Na przykład t(15;17) koduje chime- nych typach ze skrajnymi wartościami leukocytozy lub małopłyt-
ryczne białko białaczki promielocytowej (Pml)/receptora ą kwasu kowością. Wylewy krwotoczne do siatkówki wykrywane są u 15%
retynoinowego (Rarą), które jest produkowane w wyniku fuzji genu chorych. Nacieki z komórek białaczkowych w dziąsłach, skórze,
dla receptora dla kwasu retynoinowego ą (RARą) znajdującego się tkankach miękkich albo oponach są charakterystyczne dla podty-
na chromosomie 17 i genu białaczki promielocytowej (PML) na pów monocytoidalnych oraz tych, w których występują nieprawi-
choromosomie 15. Gen RARą koduje receptor dla hormonu ją- dłowości 11q23.
drowego należącego do rodziny czynników transkrypcyjnych. Po
związaniu kwasu retynoinowego, RARą pobudza ekspresję wielu Badanie hematologiczne. Niedokrwistość zazwyczaj występuje w mo-
genów. Translokacja 15;17 zestawia geny PML i RARą w konfigura- mencie rozpoznania i może być znacznie wyrażona. Jej nasilenie
cji  głowa do ogona , która podlega transkrypcyjnej kontroli PML. może różnić się znacznie, niezależnie od innych hematologicznych
Trzy różne punkty złamań w genie PML dają w efekcie różne białka objawów, splenomegalii i czasu trwania choroby. Niedokrwistość
fuzyjne. Białko Pml-Rarą hamuje transkrypcję i blokuje różnico- jest zwykle normochromiczna i normocytowa. Rezultatem osła-
wanie komórkowe. Farmakologiczne dawki liganda Rarą, kwasu bionej erytropoezy jest często spadek liczby retykulocytów, czasu
all-trans-retynoinowego (tretynoiny) przełamują blok i pobudzają przeżycia erytrocytów, wskutek przyspieszenia ich rozpadu. Czynne
różnicowanie (patrz poniżej). Podobne przykłady dotyczą wielu in- krwawienie również przyczynia się do rozwoju niedokrwistości.
nych zbalansowanych translokacji i inwersji, w tym t(8;21), t(9;11), Średnia leukocytoza wynosi około 15 000/�l. 25-40% chorych
t(6;9) i inv(16). ma leukocytozę mniejszą niż 5000/�l i 20% większą niż 100 000/�l.
Aberracje molekularne dostarczają również użytecznych in- U mniej niż 5% chorych nie wykrywa się komórek białaczkowych
formacji dla ustalenia ryzyka nawrotu u chorych bez zmian chro- we krwi. Morfologia komórek białaczkowych jest inna w różnych
mosomowych. Częściowa duplikacja tandemowa (partial tandem podtypach. W AML cytoplazma zawiera często pierwotne (niespe-
duplication  PTD) genu MLL wykrywana jest u 5-10% chorych cyficzne) ziarnistości, jądro ma delikatną, rozproszoną chromatynę
z prawidłowym kariotypem i związana jest z krótszym okresem re- z jednym lub większą liczbą jąderek, co jest charakterystyczne dla
ROZDZIAA
104
Ostra i przewlekła białaczka szpikowa
740
RYCINA 104-1.* Morfologia komórek ostrej białaczki szpikowej. A. Jednorodna populacja prymitywnych mieloblastów z niedojrzałą chromatyną, ją-
derkami w niektórych komórkach i pierwotnymi ziarnistościami w cytoplazmie. B. Mieloblast białaczkowy zawierający pałkę Auera. C. Komórki białaczki
promielocytowej z wyraz
nymi pierwotnymi ziarnistościami cytoplazmatycznymi. D. Barwienie na peroksydazę wykazuje ciemnoniebieski kolor charak-
terystyczny dla peroksydazy w ziarnistościach w AML.
niedojrzałych komórek. Nieprawidłowe ziarnistości, ukształtowane związanej z nadmiarem kwasu moczowego może być użyteczna ras-
w postaci pałek, zwanych pałkami Auera, nie zawsze są wykrywane, burykaza (rekombinowana oksydaza moczowa), która jedną dawką
ale ich obecność jednoznacznie wskazuje na linię mieloidalną (ryc. normalizuje poziom kwasu moczowego w surowicy krwi w ciągu
104-1). Można także stwierdzić nieprawidłową funkcję neutrofili, kilku godzin. Ponadto duże stężenie lizozymu, markera różnicowa-
manifestującą się osłabieniem fagocytozy i migracji oraz zmiany ich nia monocytoidalnego, może być przyczyną dysfunkcji kanalików
morfologii w postaci zaburzenia lobulacji i zmniejszenia granulacji. nerkowych, co nasila inne problemy nerkowe, które zwykle pojawia-
Liczba płytek w momencie rozpoznania wynosi poniżej 100 000/�l ją się we wstępnej fazie leczenia.
u około 75% chorych i mniej niż 25 000/�l u około 25% pacjentów.
Obserwuje się zarówno nieprawidłowości dotyczące morfologii, jak CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE
i funkcji płytek. Najczęściej są to duże rozmiary i dziwaczne kształty Wiele czynników wpływa na prawdopodobieństwo uzyskania CR
płytek z nieprawidłową granulacją oraz zaburzeniem zdolności do oraz czas jej trwania, jak również wyleczalność z AML. W celu roz-
agregacji i adhezji. poznania CR konieczne jest zbadanie zarówno krwi, jak i szpiku.
Liczba neutrofili we krwi powinna wynosić co najmniej 1000/�l,
Ocena kliniczna chorych przed leczeniem. W momencie podejrzenia AML a liczba płytek co najmniej 100 000/�l. Stężenie hemoglobiny nie
powinna nastąpić szybka ocena kliniczna, a następnie wdrożenie jest brane pod uwagę przy ustalaniu CR. Krążące komórki blastycz-
odpowiedniego leczenia (tab. 104-2). Poza określeniem podtypu ne nie powinny być wykrywane. Dopuszcza się obecność pojedyn-
białaczki konieczne jest przeprowadzenie wstępnych badań w celu czych blastów we krwi podczas regeneracji szpiku, nie powinny one
ustalenia funkcjonalnej integralności głównych układów: serco- się pojawiać w dalszych badaniach. Komórkowość szpiku powinna
wo-naczyniowego, oddechowego, wątroby i nerek. Czynniki, które wynosić ponad 20% i charakteryzować się trójliniowym dojrzewa-
mają znaczenie prognostyczne, albo przez wpływ na uzyskanie cał- niem. Szpik powinien zawierać mniej niż 5% blastów, nie powin-
kowitej remisji (CR), albo dla przewidywania czasu jej trwania, po- ny być wykrywane pałki Auera. Nie stwierdza się oznak białaczki
winny być także określone przed rozpoczęciem leczenia. Wskazane pozaszpikowej. Do oceny choroby resztkowej u pacjentów z CR
byłoby uzyskanie od chorych komórek białaczkowych i zamrożenie znalazły ostatnio zastosowanie: reakcja łańcuchowej polimerazy
ich w celu zbadania w przyszłości, kiedy będą dostępne nowe testy z odwrotną transkryptazą (reverse transcriptase polymerase chain
diagnostyczne i możliwości terapeutyczne. Wszyscy pacjenci po- reaction  RT-PCR), która wykrywa zmiany molekularne, oraz flu-
winni być zbadani pod kątem jawnej lub ukrytej infekcji. orescencyjna hybrydyzacja in situ (fluorescence in situ hybridization
Większość chorych ma w momencie rozpoznania niedokrwistość  FISH) w wersji metafazalnej lub interfazalnej, dzięki której można
i małopłytkowość. Natychmiast po uzyskaniu wstępnych wyników wykryć aberracje chromosomowe. Tego typu ocena choroby reszt-
badań powinna mieć miejsce, jeśli jest to konieczne, substytucja od- kowej może stać się wiarygodną podstawą różnicowania między
powiednich komponentów krwi. Ponieważ jakościowa dysfunkcja pacjentami z CR, którzy wymagają bądz
też nie dodatkowej i/lub
płytek lub obecność infekcji mogą zwiększyć prawdopodobieństwo alternatywnej terapii.
krwawienia, istnieje uzasadnienie dla jak najszybszego przetoczenia Wiek w momencie rozpoznania należy do najważniejszych czyn-
masy płytkowej, nawet jeśli liczba płytek jest umiarkowanie obni- ników prognostycznych. Zaawansowany wiek związany jest z gorszą
żona. prognozą, głównie ze względu na wpływ na przeżycie przez chorych
Około 50% pacjentów w momencie rozpoznania wykazuje ła- terapii indukcyjnej. Wiek może także wpływać na wynik leczenia
godne lub umiarkowane podwyższenie poziomu kwasu moczowe- z tego powodu, że AML u ludzi starszych charakteryzuje się od-
go. Jedynie 10% chorych ma znaczący wzrost stężenia i poważna mienną biologią. Komórki białaczkowe u ludzi starszych częściej
komplikacja w postaci wytrącania kwasu moczowego w nerkach wykazują ekspresję CD34 i zależnej od MDR1 (multidrug resistan-
i nefropatii nie jest częsta. Rozpoczęcie leczenia może nasilać hiper- ce 1) pompy powodującej wypływ cytostatyków oraz oporność na
urikemię, dlatego pacjenci powinni jak najszybciej być nawadniani leki pochodzenia naturalnego, takie jak antracykliny (patrz poni-
i rozpoczynać przyjmowanie allopurynolu. W leczeniu nefropatii żej). Z każdą kolejną dekadą życia wzrasta odsetek chorych wykazu-
CZ
ŚĆ 6
Onkologia i hematologia
mosomu 7 mają bardzo złe rokowanie. Determinuje to znaczenie 741
TABELA 104-2 Wstępna diagnostyka i działania medyczne u dorosłych
cytogenetycznych i molekularnych badań komórek białaczkowych
chorych na ostrą białaczkę szpikową
w momencie rozpoznania oraz wartość zabezpieczenia próbek szpi-
Wywiad
ku w celu ich póz
niejszego ewentualnego zbadania.
Narastające uczucie zmęczenia i zmniejszona tolerancja wysiłku
Zbyt długi symptomatyczny okres z cytopenią poprzedzający
Wydłużone krwawienie lub krwawienie z nietypowych miejsc (DIC, ma-
właściwą diagnozę lub choroba hematologiczna w wywiadzie rów-
łopłytkowość)
nież istotnie wpływają na mniejszą szansę na CR i dłuższe przeży-
Gorączka lub nawracające infekcje (granulocytopenia)
cie. Szansa na uzyskanie CR jest mniejsza u tych pacjentów, którzy
Ból głowy, zaburzenia widzenia, nieogniskowe zmiany neurologiczne
mieli niedokrwistość, leukopenię i/lub małopłytkowość przez okres
(białaczka OUN lub krwawienie)
dłuższy niż 3 miesiące przed rozpoznaniem, w porównaniu z tymi,
Brak apetytu (splenomegalia)
u których nie odnotowano podobnych zaburzeń. Odpowiedz
na
AML w wywiadzie rodzinnym (zespoły: Fanconiego, Blooma, Kostman-
chemioterapię wydaje się systematycznie zmniejszać, kiedy czas
na, ataksja-teleangiektazja)
Choroba nowotworowa w wywiadzie (ekspozycja na leki alkilujące, pro- trwania poprzedzających białaczkę zaburzeń hematologicznych
mieniowanie jonizujące, inhibitory topoizomerazy II)
wydłuża się. Ponadto wtórna AML, rozwijająca się w następstwie
Narażenie zawodowe (promieniowanie jonizujące, benzen, produkty
leczenia cytostatykami z powodu innych chorób nowotworowych,
ropy naftowej, farby, nikotyna, pestycydy)
zwiększa istotnie problemy terapeutyczne.
Badanie przedmiotowe
Duża liczba krwinek białych jest niezależnym czynnikiem pro-
gnostycznym dla uzyskania remisji. Wśród chorych z hiperleuko-
Stan ogólny (czynnik prognostyczny)
Wybroczyny i sączenie krwi z cewników naczyniowych (DIC, prawdopo- cytozą (> 100 000/�l) wczesne krwawienie do ośrodkowego układu
dobieństwo ostrej białaczki promielocytowej)
nerwowego oraz leukostaza płucna przyczyniają się do niekorzyst-
Gorączka i tachykardia (cechy infekcji)
nego przebiegu.
Obrzęk brodawki, nacieki siatkówki, uszkodzenie nerwów czaszkowych
Poza czynnikami prognostycznymi określanymi przed leczeniem,
(białaczka OUN)
takimi jak wiek, zmiany cytogenetyczne oraz liczba krwinek bia-
Słabe uzębienie, ropnie okołozębowe
łych, także wiele innych czynników koreluje z rokowaniem w AML,
Przerost dziąseł (nacieki białaczkowe, najczęściej w białaczce monocy-
a wśród nich przede wszystkim osiągnięcie CR. Pacjenci, u których
towej)
uzyskuje się CR w następstwie jednego tylko cyklu indukcyjnego,
Nacieki skórne lub guzki (nacieki białaczkowe, najczęściej w białaczce
mają dłuższą CR niż ci, którzy wymagają do tego kilku kuracji.
monocytowej)
Limfadenopatia, splenomegalia, hepatomegalia
Ból pleców, osłabienie kończyn dolnych [mięsak granulocytowy kręgo-
LECZENIE OSTREJ BIAA
ACZKI SZPIKOWEJ
słupa, najbardziej prawdopodobna t(8;21)]
Leczenie nowo zdiagnozowanych chorych na AML jest zwykle podzie-
Badania laboratoryjne i radiologiczne
lone na 2 fazy: indukcję i podtrzymywanie remisji (ryc. 104-2). Wstępnym
Morfologia krwi z rozmazem ręcznym
celem terapii jest szybka indukcja CR. Jak tylko osiągnie się CR, należy w celu
Badania chemiczne krwi (elektrolity, kreatynina, BUN, wapń, fosfor, kwas
utrwalenia efektu leczniczego i przedłużenia przeżycia wdrożyć następne
moczowy, enzymy wątrobowe, bilirubina, LDH, amylaza, lipaza)
strategie terapeutyczne. Rodzaj kuracji indukującej remisję i następnie tera-
Badanie układu krzepnięcia (czas protrombinowy, czas częściowej trom-
pia poremisyjna w dużym stopniu zależne są od wieku chorego. Intensyfi-
boplastyny, fibrynogen, D-dimery)
kacja leczenia opartego o tradycyjne leki cytostatyczne, takie jak cytarabi-
Badania serologiczne wirusologiczne (CMV, HSV-1, varicella zoster)
na i antracykliny, wydaje się pozytywnie wpływać na wyleczalność z AML
Antygeny krwinek czerwonych
u chorych < 60. roku życia. U starszych pacjentów korzyść z intensyfikacji
Antygeny HLA chorego, rodzeństwa i rodziców dla wytypowania dawcy
leczenia cytostatycznego nie jest jednoznaczna; potrzebne są nowe formy
do ewentualnego alogenicznego SCT
terapii.
Biopsja szpiku i badanie aspiratu (morfologia, cytogenetyka, cystometria
przepływowa, badania molekularne)
CHEMIOTERAPIA INDUKCYJNA. Najpowszechniej stosowany
Zamrożenie komórek białaczkowych
schemat indukcyjny (dla pacjentów z wszystkimi typami FAB, z wyjątkiem
Elektrokardiogram
APL) składa się z cytarabiny i antracykliny. Cytarabina jest antymetabolitem
Zdjęcie klatki piersiowej przednio-tylne i boczne
specyficznie działającym na komórkę w fazie S cyklu mitotycznego, który
Ocena umiejscowienia cewnika w żyle centralnej
po fosforylacji przechodzi w aktywną postać trójfosforanu i zaburza syn-
Działania medyczne w szczególnych przypadkach
tezę DNA. Antracykliny uszkadzają nici DNA. Uważa się, że najważniejszym
sposobem ich działania jest interakcja z topoizomerazą II, prowadząca do
Uporządkowanie uzębienia (u chorych ze zmianami uzębienia)
rozerwania DNA. Cytarabina jest zwykle stosowana w ciągłej infuzji dożyl-
Punkcja lędz
wiowa (u osób z objawami zajęcia OUN)
nej przez 7 dni. Leczenie antracyklinami polega zazwyczaj na stosowaniu
MRI kręgosłupa (u pacjentów z bólem pleców, osłabieniem kończyn
daunorubicyny dożylnie w dniach 1., 2. i 3. (schemat: 7 + 3). Terapia idarubi-
dolnych, parastezjami)
cyną przez 3 dni, łącznie z cytarabiną, podawaną w 7-dniowej ciągłej infuzji,
Pomoc socjalna i psychologiczna
jest co najmniej tak samo efektywna, a może być nawet lepsza niż leczenie
Poradnictwo dla wszystkich chorych
daunorubicyną u młodszych chorych. Dołączenie do schematu etopozydu
Poinformowanie pacjenta o chorobie, możliwości wsparcia finansowe-
może wydłużyć czas trwania CR.
go, skontaktowanie z grupami wsparcia
Po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej przeprowadza się badanie
szpiku w celu ustalenia, czy komórki białaczkowe zostały wyeliminowane.
Objaśnienia: BUN (blood urea nitrogen)  azot mocznikowy we krwi; CMV  cyto-
Jeśli blasty stanowią e" 5%, przy komórkowości e" 20%, zwykle powtarza się
megalowirus; DIC (disseminated intravascular coagulation)  rozsiane wykrzepianie
schemat z cytarabiną i antracykliną w dawkach jak w kuracji indukcyjnej, ale
wewnątrznaczyniowe; HLA (human leukocyte antigen)  antygeny ludzkich leukocy-
odpowiednio przez 5 i 2 dni. Nasza rekomendacja w takiej sytuacji to jednak
tów, antygeny zgodności tkankowej; ; HSV  wirus herpes simplex; LDH  dehydro-
zmiana kuracji. Chorzy, u których po 2 kursach indukcyjnych nie uda się uzy-
genaza kwasu mlekowego; MRI  rezonans magnetyczny; OUN  ośrodkowy układ
skać CR, powinni być natychmiast kierowani do alogenicznej transplantacji
nerwowy; SCT (stem cell transplantation)  transplantacja komórek macierzystych.
komórek macierzystych (stem cell transplant  SCT), jeśli jest odpowiedni
dawca. Taka opcja dotyczy tylko chorych w wieku poniżej 70 lat z wydolny-
mi organami wewnętrznymi.
Przy zastosowaniu schematu 7 + 3 z cytarabiną i daunorubicyną, opisa-
nego powyżej, całkowitą remisję uzyskuje 65-75% dorosłych z AML de novo
jących oporność na leczenie. Przewlekłe i współistniejące choroby
poniżej 60. roku życia Dwie trzecie chorych uzyskuje CR po jednym cyklu
osłabiają tolerancję intensywnego leczenia cytostatycznego; ostre chemioterapii, natomiast jedna trzecia wymaga dwóch kursów. U około
problemy medyczne w momencie rozpoznania negatywnie wpły- 50% chorych przyczyną braku CR jest pierwotna oporność na chemiote-
rapię, natomiast u pozostałych 50% pacjentów dochodzi do ciężkich po-
wają na prawdopodobieństwo przeżycia. Stan ogólny niezależnie od
wikłań, związanych z aplazją szpiku i utrudnioną odnową prawidłowych
wieku także wpływa na zdolność przeżycia terapii indukcyjnej i na
komórek macierzystych. Większa śmiertelność oraz oporność po leczeniu
efekt leczenia.
indukcyjnym obserwowane są u chorych starszych oraz u tych, u których
Zaburzenia chromosomowe w momencie rozpoznania są następ-
wystąpienie AML jest następstwem MDS, zespołu mieloproliferacyjnego
nym ważnym, niezależnym czynnikiem prognostycznym. Pacjen-
lub chemioterapii z powodu innej choroby nowotworowej.
ci z t(15;17) mają bardzo dobrą prognozę (około 85% wyleczeń),
Schematy bazujące na dużych dawkach cytarabiny pozwalają na uzy-
z t(8;21) i inv(16)  dobrą (około 50% wyleczeń), natomiast u cho- skiwanie dużego odsetka CR już po jednym cyklu terapii. Przy podawaniu
rych z prawidłowym kariotypem odnotowuje się umiarkowanie ko- dużych dawek więcej cytarabiny może wejść do wnętrza komórek, wy-
rzystny przebieg (około 40% wyleczeń). Pacjenci ze złożonymi zmia- sycić inaktywujące ją enzymy i zwiększyć wewnątrzkomórkowy poziom
1-�-D-trójfosforanu arabinofuranylcytozyny, aktywnego metabolitu wbu-
nami w kariotypie, t(6;9), inv(3) oraz zmianami dotyczącymi chro-
ROZDZIAA
104
Ostra i przewlekła białaczka szpikowa
742
ALGORYTM LECZENIA AML
Leczenie indukcyjne
Daunorubicyna + Cytarabina ą Etopozyd
Całkowita remisja Brak całkowitej remisji
Prawidłowy kariotyp Prawidłowy kariotyp Kariotyp dużego ryzyka
t(8;21) lub inv(16) Pacjent mający
z małym ryzykiem z dużym ryzykiem, inny
dawcę do alloSCT
(obie opcje dopuszczalne)
3-4 cykle 3-4 cykle wysoko-
alloSCT Tak: alloSCT Tak: alloSCT
wysokodozo- dozowanej cytara-
wanej bint lub autoSCT
cytarabiny
Terapia Nie: terapia Nie: terapia
eksperymentalna eksperymentalna eksperymentalna
RYCINA 104-2. Schemat terapii u świeżo zdiagnozowanych chorych na ostrą białaczkę szpikową. Dla wszystkich typów AML, z wyjątkiem ostrej bia-
łaczki promielocytowej (APL) standardowa kuracja indukująca remisję składa się z cytarabiny, podawanej w 7-dniowej ciągłej infuzji (100-200 mg/m2/
dobę) i daunorubicyny podawanej przez 3 dni (45-60 mg/m2/dobę) lub idarubicyny (12-13 mg/m2/dobę) z/lub bez etopozydu, ewentualnie podawa-
nego przez 3 dni. Chorzy, którzy uzyskują całkowitą remisję, otrzymują leczenie konsolidujące, polegające na sekwencyjnym podawaniu dużych dawek
cytarabiny, autologicznej transplantacji komórek krwiotwórczych (SCT), połączeniu wysokodozowanej chemioterapii z transplantacją alogeniczną lub
stosowaniu nowych form terapii, w zależności od ryzyka nawrotu (risk-stratified therapy). Pacjenci z APL w indukcji otrzymują zwykle tretynoinę w po-
łączeniu z antracykliną, w konsolidacji chemioterapię (daunorubicyna) i w podtrzymywaniu remisji tretynoinę z/lub bez chemioterapii. Znaczenie cyta-
rabiny w indukcji i konsolidacji w APL nie jest jednoznaczne.
dowywanego do DNA. Dlatego właśnie duże dawki cytarabiny mogą krwawienia lub DIC. Chorzy ze słabym potransfuzyjnym przyrostem licz-
zwiększyć hamowanie syntezy DNA i tym samym przełamać oporność na by płytek mogą odnieść korzyść z przetoczenia płytek pochodzących od
jej standardowe dawki. W dwóch randomizowanych badaniach wykazano, dawców zgodnych w układzie HLA. Transfuzja erytrocytów powinna być
że duże dawki cytarabiny w połączeniu z antracykliną dawały podobny od- prowadzona w celu utrzymania stężenia hemoglobiny powyżej 80 g/l (8 g/
setek remisji do osiąganego przy zastosowaniu standardowego schematu dl), przy braku aktywnego krwawienia, DIC lub zastoinowej niewydolności
7 + 3. Jednak czas trwania CR był dłuższy przy podawaniu dużych dawek krążenia. Należy także stosować produkty krwiopochodne pozbawione
cytarabiny w porównaniu z dawkami standardowymi. leukocytów przez filtrowanie w celu uniknięcia lub opóz
nienia aloimmuni-
Toksyczne objawy hematologiczne w następstwie kuracji bazujących na zacji, jak również reakcji gorączkowych. Produkty krwi powinny być także
dużych dawkach cytarabiny są zwykle bardziej nasilone niż przy zastosowa- napromieniane w celu profilaktyki reakcji przeszczep przeciwko gospoda-
niu schematu 7 + 3. Toksyczność związana z podawaniem dużych dawek rzowi (graft-versus-host disease  GVHD). U pacjentów seronegatywnych pod
cytarabiny manifestuje się mielosupresją, uszkodzeniem płuc i istotnym, względem zakażenia cytomegalowirusem (CMV), którzy są potencjalnymi
czasem nieodwracalnym uszkodzeniem móżdżku. Wszyscy chorzy le- kandydatami do alogenicznego przeszczepienia szpiku, należy stosować
czeni dużymi dawkami cytarabiny powinni być monitorowani pod kątem produkty krwi CMV-negatywne. Jeśli są one niedostępne, można tym cho-
toksyczności móżdżkowej. W związku z tym należy przeprowadzać pełne rym podawać preparaty pozbawione leukocytów.
badanie funkcji móżdżku przed każdą kolejną dawką i dalsze stosowanie du- Powikłania infekcyjne pozostają główną przyczyną chorobowości i śmier-
żych dawek cytarabiny powinno być natychmiast przerwane przy jakichkol- telności w czasie indukcji i leczenia poremisyjnego u chorych na AML. Pro-
wiek objawach toksycznego uszkodzenia móżdżku. Tego typu toksyczność filaktyczne podawanie przeciwbakteryjnych antybiotyków przy braku go-
znacznie częściej ma miejsce u chorych z niewydolnością nerek i w wieku rączki jest kontrowersyjne. Zaleca się stosowanie doustnej nystatyny lub
powyżej 60 lat. W związku z tym stosowanie dużych dawek cytarabiny jest klotrimazolu w celu przeciwdziałania rozwojowi zlokalizowanej kandydiazy.
ograniczone u ludzi starszych. U chorych, którzy są zainfekowani wirusem opryszczki, w przeciwdziałaniu
reaktywacji latentnej infekcji skuteczne jest podawanie acyklowiru.
LECZENIE WSPOMAGAJ
CE. Środki zastosowane w leczeniu wspo- Gorączka pojawia się u zdecydowanej większości chorych na AML, ale
magającym chorych na AML, wykazujących przez wiele tygodni granulocy- udokumentowana infekcja ma miejsce tylko u połowy z nich. Wczesne
topenię i małopłytkowość, są decydujące dla powodzenia terapii. Chorzy na rozpoczęcie podawania empirycznego antybiotyków przeciwbakteryj-
ostrą białaczkę powinni być leczeni w specjalistycznych ośrodkach hemato- nych i przeciwgrzybiczych o szerokim spektrum znacząco redukuje liczbę
logicznych, mających doświadczenie w leczeniu wspomagającym. chorych umierających z powodu powikłań infekcyjnych (patrz rozdz. 82).
Do klinicznych programów badawczych dotyczących AML dołączono Konieczne jest natychmiastowe zastosowanie antybiotyków działających
rekombinowane hematopoetyczne czynniki wzrostu. W założeniach tych na bakterie Gram-ujemne, jak tylko wystąpi gorączka neutropeniczna, ale
programów jest badanie wpływu na ograniczenie infekcji po chemioterapii. należy również dokonać pełnej oceny klinicznej z dokładnym badaniem
Zarówno G-CSF, jak i czynnik stymulujący kolonie granulocytowo-makrofa- przemiotowym, obejrzeniem miejsca wejścia cewnika, zbadaniem okolicy
gowe (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor  GM-CSF) skracają okołoodbytniczej, wykonaniem odpowiednich badań radiologicznych oraz
średni czas odnowy liczby neutrofili średnio o 5-7 dni. To przyspieszenie od- posiewów w celu ustalenia przyczyny gorączki. Specyficzne schematy anty-
nowy neutrofili nie ma jednak znaczącego wpływu na ograniczenie rozwo- biotykowe powinny opierać się na ocenie antybiotykowrażliwości dokona-
ju infekcji i skrócenie czasu hospitalizacji. W większości randomizowanych nej w ośrodku, w którym chory poddany jest leczeniu. Zalecany w pierwszej
badań z użyciem zarówno G-CSF, jak i GM-CSF nie wykazano ich znaczenia linii schemat antybiotykowy składa się z imipenemu w połączeniu z cilasta-
dla zwiększenia częstości CR, przeżycia wolnego od choroby i całkowitego tyną, półsyntetycznej penicyliny o działaniu przeciwpseudomonasowym
przeżycia. Mimo że receptory dla G-CSF i GM-CSF są obecne na blastach (np. piperacyliny) w połączeniu z aminoglikozydem, trzeciorzędowej cefa-
AML, czynniki wzrostu nie mają wpływu na skuteczność terapii. Zastoso- losporyny o antypseudomonasowej aktywności (np. ceftazydym lub ce-
wanie czynników wzrostu w leczeniu wspomagającym jest kontrowersyjne. fepim) lub podwójnej kombinacji �-laktamów (ceftazydym i piperacylina).
Poleca się ich wykorzystanie u pacjentów starszych, leczonych skompli- Aminoglikozydy powinny być ograniczane, jeśli to możliwe, u chorych z nie-
kowanymi schematami, otrzymujących intensywne leczenie poremisyjne, wydolnością nerek. U pacjentów z udowodnioną nadwrażliwością o cha-
u których wystąpiły poważne infekcje, oraz uczestniczących w badaniach rakterze natychmiastowej reakcji na penicylinę zamiast �-laktamów można
klinicznych. zastosować aztreonam. Lek ten należy raczej łączyć z aminoglikozydami lub
Wieloprzewodowe cewniki prawoprzedsionkowe należy zakładać na- chinolonami niż stosować pojedynczo.
tychmiast po uzyskaniu stabilnego stanu u pacjentów ze świeżo rozpozna- Empiryczne leczenie wankomycyną obecnie nie jest zalecane przy muco-
ną AML. Powinny być one instalowane dla wygodnego podawania drogą sitis, a także jeśli nie ma uzasadnionego podejrzenia infekcji Gram-dodatniej,
dożylną leków, stosowania transfuzji, jak również pobierania próbek krwi do natomiast antybiotyk ten należy zastosować, jeśli gorączka neutropeniczna
badań. Przy zwiększonym ryzyku rozwoju infekcji należy rozważyć zastoso- utrzymuje się 3 dni. Jeśli gorączka przedłuża się do 7 dni, powinno się roz-
wanie cewników impregnowanych antybiotykami. począć systemowe leczenie przeciwgrzybiczne. Worykonazol jest równie
Odpowiednia i szybka transfuzja preparatów krwiopochodnych ma de- skuteczny jak amfoterycyna B, a przy tym mniej toksyczny. W przypadku
cydujące znaczenie w leczeniu chorych na AML. Transfuzje płytek trzeba braku wrażliwości lub nietolerancji pierwszoliniowego leczenia przeciw-
stosować tak często, aby utrzymać ich liczbę we krwi powyżej 10 000-20 grzybicznego należy rozważyć zastosowanie kaspofunginy lub lizosomal-
000/�l. Uważa się, że liczba płytek powinna być utrzymana na wyższym nej amfoterycyny B. Leczenie przeciwbakteryjnymi i przeciwgrzybiczymi
poziomie u chorych gorączkujących i podczas epizodów aktywnego
CZ
ŚĆ 6
Onkologia i hematologia