P R A C A P O G L Ą D O W A
Sen 2002, Tom 2, Nr 3, 95–98 SEN
Wpływ deprywacji snu
na odporność organizmu
Influence of sleep deprivation on immunity
Marek K. Jurkowski1, Barbara Bobek-Billewicz2
1Katedra i Zakład Fizjologii Zwierząt Uniwersytetu Gdańskiego 2Regionalne Centrum Onkologii w Bydgoszczy
Adres do korespondencji:
Abstract
Dr Marek K. Jurkowski
Sleep deprivation and immunity
Katedra Fizjologii Zwierząt
In humans and animals sleep deprivation disturbs the immune system. Cancer diseases Uniwersytetu Gdańskiego
also modulate sleep. However results of sleep deprivation appear in different times after the ul. Kładki 24, 80–822 Gdańsk
episode of deprivation. Sleep deprivation decreases white blood cells number, proliferative tel.: 0 692 69 95 86
responses of lymphocytes T and B and diminishes natural killer cell cytotoxity. These disture-mail: marjur@biotech.univ.gda.pl
bances can reduce the host’s resistance to infection and cancer.
Key words: sleep deprivation, immune system, natural killer, lymphocytes, man, laboratory animals
Wstęp
natural killer cell cytotoxicity). Na podstawie doświad-Liczba prac poświęconych wpływowi deprywacji snu
czeń na zwierzętach wykazano, że komórki NK mogą brać na różne układy, w tym immunologiczny, prawdopodob-udział zarówno w kontroli wczesnych etapów rozwoju nie wzrośnie, ponieważ w XXI wieku coraz wyraźniejsza nowotworu, jak i ograniczać tworzenie się spontanicz-jest presja różnych środowisk pozamedycznych na to, aby nych przerzutów. W infekcjach wirusowych komórki te spać mniej, a pracować więcej. Takie podejście, prowa-mogą hamować replikację wirusów, niszcząc bezpośrednio dzące do przewlekłej deprywacji snu, może w niedalekiej komórki zakażone, oszczędzając przy tym zdrowe [2, 3].
przyszłości przyczynić się do powstawania poważnych za-Istnieją współzależności między różnymi deficytami grożeń dotyczących wielu dziedzin życia. Skutki wpływu NKCC a rozwojem schorzeń nowotworowych i infekcji [4], deprywacji snu na układ immunologiczny organizmu
dlatego w odniesieniu do ludzi najczęściej bada się wpływ mogą być widoczne kilka dni po całkowitej deprywacji różnych czynników na ich aktywność.
lub kilkanaście — po częściowej. Należą do nich: podat-Do swoistych mechanizmów należą limfocyty T i B
ność na choroby infekcyjne oraz, w skrajnych wypadkach, oraz produkty ich aktywności — przeciwciała i cytokiny.
podatność na rozwój nowotworów [1].
Jednym z powszechnie stosowanych (szczególnie kli-nicznie) kryteriów oceny ogólnego stanu układu immuno-
Układ immunologiczny organizmu
logicznego jest kontrolowanie zmian liczbowych elemen-Układ immunologiczny organizmu wykorzystuje
tów białokrwinkowych krwi obwodowej. W tym celu wy-mechanizmy odpornościowe nieswoiste (reagujące szyb-korzystuje się między innymi struktury powierzchniowe ko, stanowiące pierwszą linię obrony) oraz wolniej re-
(antygeny różnicowania, wskaźniki powierzchniowe — CD, agujące mechanizmy swoiste. Do pierwszych należą: cluster of differentiation), głównie limfocytów. Z kryteriów komórki żerne (makrofagi i granulocyty), układ dopeł-
jakościowych stosuje się różnego rodzaju próby czynno-niacza, lizozym, interferony i komórki typu natural kil-
ściowe, dotyczące poszczególnych elementów morfotyler (NK, naturalne krwinki białe o działaniu cytotoksycz-czych krwi, na przykład dla komórek NK — pomiar ich nym), zdolne do spontanicznej cytotoksyczności (NKCC, cytotoksyczności, czyli zdolności do zabijania in vitro ko-www.sen.viamedica.pl
95
mórek nowotworowych określonych linii [5], dla limfocy-godzinnej deprywacji snu, ale również po umiarkowanej.
tów T i B — zdolność do transformacji blastycznej w wyni-Na uwagę zasługuje fakt, że jeszcze podczas kolejnej nocy ku aktywacji różnymi lektynami, czyli przejścia ich w for-po umiarkowanej deprywacji snu stwierdzono obniżenie mę zdolną do produkcji przeciwciał (limfocyty B) oraz NKCC, zmniejszenie indeksu cytotoksycznego, obniżenie wydzielania różnych cytokin (limfocyty T), modulujących liczby komórek NK stymulowanych IL-2 (LAK, lymphoki-aktywność układu immunologicznego [6, 7].
ne-activated killer) i ich indeksu cytotoksycznego. Obni-
żyło się także stężenie stymulującej komórki NK interleu-
Wpływ deprywacji snu
kiny IL-2 przez stymulowane konkanawaliną A (Con A, na odporność człowieka
concanavalin A) komórki adherentne i nieadherentne. Po Wyniki uzyskane w badaniach dotyczących ludzi nie odespaniu deprywacji NKCC wróciła do normy, ale stęże-są obecnie jednoznaczne, a często nawet przeciwstawne.
nie IL-2 pozostało nadal zmniejszone [14].
Na przykład, w jednym z badań stwierdzono, że 64-go-Istnieją również dane wskazujące, że deprywacja snu dzinna deprywacja snu obniżała odpowiedź proliferacyjną nie powoduje zmian w liczbie leukocytów, limfocytów limfocytów T na stymulację lektynami [8], natomiast we-i limfocytów B. Obniżeniu ulega jednak liczba komórek dług innych autorów deprywacja wzmagała przejściowo NK, a liczba granulocytów wzrasta. Obie te zmiany utrzy-aktywność cytotoksyczną działających przeciwnowotwo-mują się również po odespaniu deprywacji snu. Nie rowo i przeciwwirusowo komórek typu NK we krwi ob-stwierdzono natomiast zmian w dobowym wydzielaniu wodowej, a także wzmagała syntezę limfocytarnego kwa-kortyzolu [15].
su dezoksyrybonukleinowego (DNA, deoxyribonucleic Nasilenie zaburzeń snu, wywołanych czynnikiem re-acid) po stymulacji lektynami [9]. Analiza dynamiki zmian aktywnym (kobiety w czasie żałoby oraz pacjenci z cho-immunologicznych w czasie 64-godzinnej deprywacji snu robą afektywną jednobiegunową), wykazuje ujemną kore-
[10] wykazała w 3. dobie deprywacji: leukocytozę, granu-lację z NKCC [16]. Obserwacje te potwierdzono zapisem locytozę, monocytozę, wzrost NKCC i wzrost proporcji lim-polisomnograficznym. Okazało się, że obiektywny pomiar focytów w fazie syntezy DNA (S-DNA, synthesis phase) całkowitego czasu snu NREM ( nonrapid eye movement cyklu komórkowego. Podczas pierwszej doby deprywacji sleep, sen bez szybkich ruchów gałek ocznych) i czasu liczba komórek o wskaźnikach powierzchniowych CD4
snu efektywnego znacząco korelują ze spadkiem NKCC.
(limfocyty pomocnicze), CD16, CD56 (komórki NK), CD57
Zależności te stwierdzono zarówno u pacjentów z de-
(komórki NK i limfocyty T) obniżyła się, a podczas dru-presją [14], jak i w grupie kontrolnej składającej się z osób giej doby liczba CD56 i CD57 wzrosła. Nie stwierdzono zdrowych. Także u starszych osób, które przeważnie źle zmian w liczbie innych limfocytów, w odpowiedzi proli-sypiają, a szczególnie u starszych osób z depresją, skróce-feracyjnej na mitogeny i w stężeniu kortyzolu i hormonu nie czasu snu może być jedną z przyczyn obniżenia od-adrenokortykotropowego (ACTH, adrenocorticotropic hor-porności, w tym — mającej znaczenie przeciwnowotwo-mone) w osoczu. Leukocytoza i wzrost NKCC unormowa-rowe i przeciwwirusowe — aktywności cytotoksycznej ko-
ły się po odespaniu deprywacji.
mórek NK [14, 17]. Istotny wydaje się także mechanizm W kolejnej publikacji stwierdzono, że 48-godzinna odwrotny, w wypadku którego aktywacja układu obron-deprywacja snu u ludzi powodowała przejściowe obni-nego mogłaby prowadzić do zaburzeń snu NREM [18].
żenie NKCC, chociaż, podobnie jak poprzednio, zaobserwowano powrót NKCC do wartości wyjściowych po ode-
Wpływ deprywacji snu na odporność
spaniu deprywacji [11].
zwierząt laboratoryjnych
Moldofsky i wsp. [12] wykazali, że 40-godzinna de-Negatywny wpływ deprywacji snu na układ immu-
prywacja snu spowodowała wzrost nocnego wydziela-
nologiczny zwierząt jest bardziej jednoznacznie potwier-nia interleukiny 1 (IL-1) i interleukiny 2 (IL-2), natomiast dzony niż w badaniach dotyczących ludzi.
obniżyła NKCC. Ponadto, pozostając bez wpływu na od-Już 7-godzinna deprywacja snu u myszy dramatycz-
powiedź limfocytów stymulowanych fitohemaglutyniną nie obniżała obronę ich organizmu przed wirusem gry-
(PHA, phytohemaglutinin), zmniejszyła ich odpowiedź
py. Deprywacja, następująca po inokulacji donosowej wi-na stymulację mitogenem szkarłatki (PWM, pokeweed rusem, powodowała obniżenie produkcji przeciwciał an-mitogen). Również w tym wypadku nie zaobserwowano tywirusowych oraz pojawienie się cząstek wirusa w ho-zmian dobowego wydzielania kortyzolu.
mogenatach płuc [19].
Irwin i wsp. [13] w swoich pracach wykazali, że utrata U szczurów deprywacja snu powodowała supresję
snu w godzinach wczesnoporannych (3.00–7.00 rano) odpowiedzi mitogennej splenocytów na różne lektyny, powoduje znaczącą redukcję NKCC. U zdrowych męż-
czemu można było zapobiec, stosując dietę bogatą
czyzn, którym zredukowano o około 54% czas snu, po-w tłuszcze [20]. Ciągła deprywacja snu u szczurów przy-ranne wartości NKCC były obniżone o około 30% w po-czyniała się do istotnego osłabienia ich obronności, co równaniu z danymi początkowymi. Wyniki te wskazują, prowadziło do ogólnoustrojowej infekcji (we krwi stwier-
że obniżenie NKCC może się pojawiać nie tylko po wielo-dzano obecność paciorkowców) [21].
96
www.sen.viamedica.pl
Marek Jurkowski i wsp., Deprywacja snu a odporność SEN
Bakteryjne i grzybicze infekcje u królików początko-cji snu [27]. Wykazano także, że w czasie snu wolnofalo-wo wydłużały, a następnie skracały czas snu wolnofalowego oraz w pierwszych stadiach snu u człowieka wzra-wego. Również wydłużenie czasu snu wolnofalowego
sta stężenie interleukin IL-1 i IL-2. Prawdopodobnym u królików zakażanych bakteriami Escherichia coli, Sta-
łącznikiem między ośrodkowym układem nerwowym
phylococcus aureus i grzybem Candida albicans korelo-
(sterującym takimi reakcjami, jak: senność, sen i zmęcze-wało ze wzrostem tempa śmiertelności tych zwierząt [22].
nie) a układem immunologicznym mogą być: czynnik
martwicy nowotworu (TNF-a, tumor necrosis factor- a) oraz
Mechanizmy wpływu deprywacji snu
interleukina 6 (IL-6), obecne zarówno na obwodzie, jak na układ immunologiczny
i w ośrodkowym układzie nerwowym [18]. Obserwacja ob-Jednym z możliwych wytłumaczeń modulującego
niżenia aktywności immunologicznej po deprywacji snu wpływu deprywacji snu na układ immunologiczny jest wraz z obserwacją, że cytokiny (takie jak IL-1, IL-2, inter-założenie, że deprywacja snu jest jednym ze stresorów.
feron, TNF) wywołują senność [28] sugeruje, że sen Powszechnie przyjmuje się, że za stresową supresję ak-
— podobnie jak gorączka — może być przejawem podsta-tywności układu immunologicznego są odpowiedzialne wowych mechanizmów obronnych ustroju [29]. Wydłu-steroidy nadnerczowe. Deprywacja snu może aktywować żanie się snu u osób ze schorzeniami zapalnymi może oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową (HPA, hy-
świadczyć o powrocie organizmu do zdrowia [30].
pothalamo-pituitary-adrenocortical), która jest głównym Deprywacja snu prawdopodobnie wpływa na aktyw-neuroendokrynnym systemem stresowym. Zarówno
ność układu nerwowego sympatycznego. Aktywność ner-48-godzinna deprywacja snu, jak i dozowanie snu po wów sympatycznych obniża się znacząco podczas snu 4 godziny dziennie powodowały wzrost aktywności osi w porównaniu z okresem czuwania [31]. Wykazano, że HPA, mierzone wzrostem stężenia ACTH i kortykosteronu, wzrost tonusu adrenergicznego powoduje obniżenie od-jak i modulowały odpowiedź tej osi w czasie stresu [23].
powiedzi komórkowej w stresie psychologicznym [31, 32]
Jednak deprywacji snu zarówno u ludzi, jak i u zwierząt i depresji [33]. Badania, w których stosuje się DSP-4
często nie towarzyszy charakterystyczny dla reakcji streso-
[N-(2-chloroetylo)-N-etylo-2-bromobenzyloaminy — neu-wej wzrost stężenia kortykosteroidów. U ludzi 64-, 48- ani rotoksynę dla komórek adrenergicznych], potwierdzają 40-godzinna deprywacja snu nie zaburzała dobowego przypuszczenie, że także system adrenergiczny może być wydzielania kortyzolu [9, 12, 15]. U szczurów dopiero po zaangażowany w regulację snu, gdyż u szczurów po poda-21,5 godzinie podczas 24-godzinie deprywacji snu stwier-niu DSP-4 skraca się czas odsypiania deprywacji snu [34].
dzono umiarkowany wzrost stężenia kortykosteronu, któ-
ry wrócił do normy 2,5 godziny po zaprzestaniu deprywa-
Podsumowanie
cji [24]. Ponadto ostry stres fizjologiczny i psychologiczny Harmonijne współdziałanie w czasie cyklu dobowego powodują przejściowy krótkotrwały wzrost NKCC od razu układów: immunologicznego, neuroendokrynnego, termo-po zadziałaniu bodźca. W ciągu 15 minut po zaprzestaniu regulacyjnego i aktywności mózgu jest niezbędne do pra-stresowania zarówno liczba komórek NK, jak i NKCC wra-widłowego przebiegu snu. Jakiekolwiek zaburzenie jed-cały do wartości przedstresowych [25, 26], podczas gdy nego z tych układów prowadzi do zmian w funkcjonowa-deprywacja snu powodowała zarówno zmiany NKCC w
niu pozostałych. Deprywacja snu powoduje zaburzenia czasie jej trwania, jak i utrzymujące się wiele godzin po jej w liczbie komórek białokrwinkowych, zaburza odpowiedź
zakończeniu.
limfocytów na stymulację lektynami oraz upośledza ak-Innym możliwym czynnikiem, modulującym aktyw-
tywność działających przeciwnowotworowo i przeciw-ność układu immunologicznego podczas deprywacji snu, wirusowo komórek cytotoksycznych typu NK, co może są cytokiny. Umiarkowany wzrost cytokin prozapalnych się przyczyniać do częstych infekcji oraz sprzyjać rozwo-stwierdzono u ludzi podczas eksperymentalnej deprywa-jowi chorób nowotworowych.
Streszczenie
Deprywacja snu a odporność
Deprywacja snu, niezależnie od czasu jej trwania, zarówno u ludzi, jak i u zwierząt laboratoryjnych prowadzi do upośledzenia aktywności układu immunologicznego, co z kolei powoduje, że stany infekcyjne wpływają na zapotrzebowanie organizmu na sen. Skutki wpływu deprywacji snu na układ immunologiczny, do których należą zaburzenia w liczbie komórek białokrwinkowych, odpowiedzi limfocytów na stymulację lektynami oraz upośledzenie aktywności działających przeciwnowotworowo i przeciwwirusowo komórek cytotoksycznych typu natural killer , uwidaczniają się w różnym okresie po jej zaistnieniu. Może to być przyczyną wzmożonego zapadania organizmu na infekcje oraz sprzyjać rozwojowi chorób nowotworowych.
Słowa kluczowe: deprywacja snu, układ immunologiczny, komórki NK, limfocyty, człowiek, zwierzęta laboratoryjne www.sen.viamedica.pl
97
Piśmiennictwo
ductions in NK cell number and activity. J. Affect. Disord. 2002; 1.
Rogers N.L., Szuba M.P., Staab J.P., Evans D.L., Dinges D.F. Neu-71: 159–167.
roimmunologic aspects of sleep and sleep loss. Sem. Clin. Neu-18. Mullington J.M., Hinze-Selch D., Pollmacher T. Mediators of in-ropsychiatry 2001; 6: 295–307.
flamation and their interaction with sleep: relevance for chronic 2.
Ferrara N. Natural killer cells, adhesion and tumor angiogenesis.
fatigue syndrome and related conditions. Ann. NY Acad. Sci. 2001; Nat. Med. 1996; 2: 971–972.
933: 201–210.
3.
Reyburn H., Mandelboim O., Vales-Gomez M. i wsp. Human NK
19. Brown R., Pang G., Husnband A.J., King MG. Suppression of cells: their ligands, receptors and functions. Immunol. Rev. 1997; immunity to influenza virus infection in the respiratory tract fol-115: 119–125.
lowing sleep disturbance. Reg. Immunol. 1989; 2: 321–325.
4.
Shakhar G., Ben-Eliyahu S. In vivo beta-adrenergic stimulation 20. Horohov D.W., Pourciau S.S., Mistric L., Chapman A., Ryan D.H.
suppresses natural killer activity and compromises resistance to Increased dietary fat prevents sleep deprivation-induced immu-tumor metastasis in rats. J. Immunol. 1998; 160: 3251–3258.
ne suppression in rats. Comp. Med. 2001; 51: 230–233.
5.
Jurkowski M., Trojniar W., Borman A., Ciepielewski Z., Siemion 21. Everson C.A. Sleep deprivation in rats results in systemic infec-D., Tokarski J. Peripheral blood natural killer cell cytotoxicity tion without a febrile response. Sleep Res. 1993; 22: 2162.
after damage to the limbic system in the rat. Brain Behav. Im-22. Toth L.A., Tolley E.A., Krueger J.M. Sleep as a prognostic indica-mun. 2001; 15: 93–113.
tor during infectious disease in rabbits. Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
6.
Dorn A.D., Weters W.R., Byers V.M., Pesch B.A., Wannemuehler 1993; 203: 179–192.
M.J. Characterisation of mitogen-stimulated porcine lymphocy-23. Meerlo P., Koehl M., van der Broght K., Turek F.W. Sleep restric-tes using a stable fluorescent dye (PKH2) and multicolor flow tion alters the hypothalamic-pituitary-adrenal response to stress.
cytometry. Vet. Immunol. Immunopathol. 2002; 87: 1–10.
J. Neuroendocrinol. 2002; 14: 397–402.
7.
Mantani N., Kogure T., Sakai S. i wsp. Incidence and clinical 24. Tobler I., Murison R., Ursin R., Ursin H., Borbely A.A. The effect features of liver injury related to Kampo (Japanese herbal) medi-of sleep deprivation and recovery sleep on plasma corticosterone cine in 2,496 cases between 1979 and 1999: problems of the lym-in the rat. Neurosci. Lett. 1983; 14: 297–300.
phocyte transformation test as a diagnostic method. Phytomedi-25. Schedlowski M., Jacobs R., Stratmann G. i wsp. Changes of natu-cine 2002; 9: 280–287.
ral killer cells during acute psychological stress. J. Clin. Immu-8.
Palmblad J., Petrini B., Wasserman J., Akerrstedt T. Lymphocyte nol. 1993; 13: 119–126.
and granulocyte reactions during sleep deprivation. Psychosom.
26. Brosschot J.F., Benschop R.J., Godaert G.L. i wsp. Effects of expe-Med. 1979; 41: 273–278.
rimental psychological stress on distribution and function of 9.
Dinges D.F., Douglas S.D., Hamarman S., Zaugg L., Kapoor S.
peripheral blood cells. Psychosom. Med. 1992; 54: 394–406.
Sleep deprivation and human immune function. Adv. Neuroim-27. Moldofsky H., Lue F.A., Eisen J., Keystone E., Gorczynski R.M.
munol. 1995; 5: 97–110.
The relationship of interleukin-1 and immune functions to sleep 10. Dinges D.F., Douglas S.D., Zaugg L. i wsp. Leukocytosis and na-in humans. Psychosom. Med. 1986; 48: 309–318.
tural killer cell function parallel neurobehavioral fatigue indu-28. Krueger J.M., Obal F. Growth-hormone releasing hormone and ced by 64 hours of sleep deprivation. J. Clin. Invest. 1994; 93: interleukin-1 in sleep regulation. FASEB J. 1993; 7: 645–652.
1930–1939.
29. Krueger J.M., Karnovsky M.L. Sleep and the immune response.
11. Ozturk L., Pelin Z., Karadeniz D., Kaynak H., Cakar L., Gozukir-Ann. NY Acad. Sci. 1987; 496: 510–516.
mizi E. Effects of 48 hours sleep deprivation on human immune 30. Fawzy F.I., Fawzy N.W., Hyun C.S. i wsp. Malignant melanoma: profile. Sleep Res. Online 1999; 2: 107–111.
effects of early structured psychiatric intervention, coping, and 12. Moldofsky H., Lue F.A., Davidson J.R., Gorczynski R. Effects of affective state on recurrence and survival 6 years later. Arch. Gen.
sleep deprivation on human immune function. FASEB J. 1989; 3: Psychiatry 1993; 50: 681–689.
1972–1977.
31. Somers V.K., Phil D., Dyken M.E., Mark A.L., Abboud F.M. Sym-13. Irwin M., Mascovich A., Gillin J.C., Willoughby R., Pike J., pathetic-nerve activity during sleep in normal subjects . N. Engl.
Smith T.L. Partial sleep deprivation reduces natural killer cell J. Med. 1993; 328: 303–307.
activity in humans. Psychosom. Med. 1994; 56: 493–498.
32. Irwin M., Haugher R.L., Jones L., Provencio M., Britton K.T. Sym-14. Irwin M., McClintick J., Costlow C., Fortner M., White J., Gillin J.C.
pathetic nervous system mediates central corticotropin-releasing Partial night sleep deprivation reduces natural killer and cellular factor induced suppression of natural killer cytotoxicity. J. Phar-immune responses in humans. FASEB J. 1996; 10: 643–653.
macol. Exp. Ther. 1990; 255: 101–107.
15. Heiser P., Dickhaus B., Schreiber W. i wsp. White blood cells 33. Irwin M., Brown M., Patterson T., Haugher R., Mascovich A., and cortisol after sleep deprivation and recovery sleep in hu-Grant I. Neuropeptide Y and natural killer cell activity: Findings mans. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2000; 250: 16–23.
in depression and Alzheimer caregivers stress. FASEB J. 1991; 5: 16. Hall M., Baum A., Buysse D.J., Prigerson H.G., Kupfer D.J., Rey-3100–3107.
nolds C.F. III. Sleep as a mediator of the stress-immune relation-34. del C. Gonzales M.M., Debilly G., Valatx J.L., Jouvet M. Sle-ship. Psychosom. Med. 1998; 60: 48–51.
ep increase after immobilization stress: role of the noradre-17. Frank M.G., Wieseler Frank J.L., Hendricks S.E., Burke W.J., John-nergic locus coeruleus system in the rat. Neurosci. Lett. 1995; son D.R. Age at onset of major depressive disorder predicts re-202: 5–8.
98
www.sen.viamedica.pl