Anna Doboszyńska � Dorota Brzostek
LECZENIE W CHOROBACH UKŁADU ODDECHOWEGO
Wydawnictwo Lekarskie PZWL
� Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996, 1999
Wszystkie prawa zastrzeżone.
Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości lub części książki
bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.
Autorką rozdziału: "Leki stosowane w leczeniu gruźlicy" jest dr n. med. Maria KorzeniewskaKoseta
Redaktorzy: Ewa Wiśniowiecka, Barbara Kowalska Redaktor techniczny: Maria Karczewska Korekta: Zespól
ISBN 8320022886
Wydawnictwo Lekarskie PZWL
Warszawa
Wydanie II
Skład
Monika Fijatkowska, Mateusz Poradecki
Druk i oprawa
Drukarnia Wojskowa w Lodzi
ul. Gdańska 130
PRZEDMOWA DO WYDANIA II
Od pierwszego wydania książki upłynęły już trzy lata. W tym czasie wiele się zmieniło w poglądach dotyczących stosowania antybiotyków i leków przeciwzapalnych, pojawiły się nowe preparaty. Zmiany "filozofii" leczenia, szczególnie tych najczęstszych chorób, wymagały komentarza i uzupełnienia w nowym wydaniu. Tak jak poprzednie jest ono kierowane do lekarzy ogólnych, którym książka ma ułatwić wybór postępowania w przypadkach chorób układu oddechowego, a także do studentów dopiero rozpoczynających poznawanie tej specyficznej dziedziny, jaką jest pneumonologia.
Dzięki uwagom naszych Przyjaciół oraz Kolegów, którzy korzystali z tej pozycji, przygotowując się do kolokwiów i egzaminów, mogłyśmy łatwiej zauważyć niedociągnięcia i nieścisłości. Mamy nadzieję, że w obecnym opracowaniu udało nam się w większości je poprawić. Za wszystkie uwagi, komentarze i pomoc serdecznie dziękujemy.
Uwaga:
W nazewnictwie leków przyjęto zasady transkrypcji polskiej za: "Leki współczesnej terapii 1998", red. J. Podlewski, A. Podlewska.
Anna Doboszyńska Dorota Brzostek
PRZEDMOWA DO WYDANIA
Od wielu lat pracujemy w Klinice Pneumonologii, prowadzimy zajęcia dla studentów i uczestniczymy w kursach doskonalących dla lekarzy. Niedogodnością wydawał nam się brak monografii, omawiającej w sposób praktyczny leki stosowane w chorobach układu oddechowego i aktualne zasady postępowania w tych chorobach. Z podobną opinią spotykałyśmy się ze strony kolegów z Kliniki i innych lekarzy.
Książka jest przeznaczona dla studentów końcowych lat studiów, lekarzy domowych i ogólnych. Przygotowując jej projekt zdałyśmy sobie sprawę, że konieczne będzie przedstawienie wielu informacji w sposób skrótowy lub uproszczony. W czasie pisania największą trudność sprawiało nam zachowanie równowagi między tym, co jeszcze ważne, a tym, co mniej istotne i może już tylko utrudniać wybór postępowania. Dla osób, które będą chciały pogłębić zakres przedstawionych problemów, wybrałyśmy piśmiennictwo uzupełniające, podane przed rozdziałem poświęconym gruźlicy.
Dziękujemy wszystkim kolegom za sugestie, rady i zachętę, które pomogły w powstaniu tej książki.
Szczególnie dziękujemy panu prof. Wacławowi Droszczowi za wnikliwe przeczytanie maszynopisu i za cenne uwagi, tym bardziej że publikację obejmującą tak duży materiał przygotowywałyśmy po raz pierwszy.
Bardzo dziękujemy pani mgr K. Niecikowskiej za nieocenioną pomoc redakcyjną.
Anna Doboszyńska Dorota Brzostek
WYKAZ SKRÓTÓW
ADH hormon antydiuretyczny
AIDS zespół nabytego niedoboru odporności
AMP adenozynomonofosforan
ANCA przeciwciała przeciwko cytoplazmie leukocytów obojętnochtonnych
APTT czas aktywowanej częściowo tromboplastyny
ARC zespół objawów wyprzedzających AIDS
ARDS ostra niewydolność oddychania typu dorosłych
BDP dipropionian beklometazonu
CAP kapreomycyna
CMV wirus cytomegalii
COMT metylotransferaza katecholowa
CS cykloseryna
Cst podatność tkanki płucnej
DLco pojemność dyfuzyjna płuc
DNA kwas deoksyrybonukleinowy
ED rozsiana postać raka drobnokomórkowego
EDTA kwas etylenodiaminotetraoctowy
EMB etambutol
ETA etionamid
FEVi objętość wydechowa pierwszosekundowa
gks. glikokortykosteroidy
GRĘ fragment DNA "odpowiadający" na gks.
HIV wirus nabytego niedoboru odporności
HRCT tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości
Ig immunoglobulina (np. IgE)
IŁ interleukina (np. IL1 )
INH izoniazyd
LD ograniczona postać raka drobnokomórkowe
go
LT leukotrien (np. 1184)
m2 pc. na metr kwadratowy powierzchni ciała
MAO oksydaza monoaminowa
MEF maksymalny przepływ wydechowy
MIC minimalne stężenie hamujące
MIF maksymalny przepływ wdechowy
MRSA gronkowiec złocisty oporny na metycylinę NSCLC rak niedrobnokomórkowy płuc
PABA kwas paraaminobenzoesowy
PAE działanie poantybiotykowe
PAF czynnik aktywujący płytki krwi
PAS kwas paraaminosalicylowy
PBP białka wiążące penicyliny
PCP zapalenie płuc spowodowane przez R carinU
PDE fosfodiesteraza
PEF szczytowy przepływ wydechowy
PGE prostaglandyna (np. PGEg) POChP przewlekła obturacyjna choroba płuc
PTH parathormon
PZA pirazynamid
RMP ryfampicyna
RNA kwas rybonukleinowy
Rt całkowity opór oskrzelowy
RV objętość zalegająca
SCLC rak drobnokomórkowy płuc
SM streptomycyna
to,5 okres póttrwania
TGV torakalna objętość gazu
TNF czynnik martwicy nowotworów (np. TNFa)
TNM guz, węzły chłonne, przerzuty klasyfikacja
guzów litych TX tromboksan (np. 1X82) VC pojemność życiowa płuc VCR winkrystyna
SPIS TREŚCI
l.LEKI
1. ANTYBIOTYKI W ZAKAŻENIACH UKŁADU ODDECHOWEGO . 13
Antybiotyki plaktamowe ........... 13
Penicyliny ............... 14
Cefalosporyny ............. 24
Monobaktamy ............. 34
Karbapenemy ............. 34
Antybiotyki glikopeptydowe ........... 36
Aminoglikozydy............... 37
Makrolidy ............... 41
Linkozamidy .............. 45
Chinolony .............. 46
Antybiotyki chinolonowe nowej generacji ....... 49
Tetracykliny ............... 50
Antybiotyki o działaniu miejscowym ......... 54
Leki przeciwgrzybicze ............. 55
Leki przeciwwirusowe ............. 59
Inne leki przeciwzapalne ........... 61
2. LEKI STOSOWANE W CHEMIOTERAPII RAKA PŁUCA ... 62
Leki alkilujące ............... 63
Antymetabolity ............... 68
Antybiotyki ............... 70
Alkaloidy barwinka ............. 73
3. LEKI ROZSZERZAJĄCE OSKRZELA ..... 80
Teofilina ................. 80
Leki pobudzające ośrodek oddechowy ....... 89
Pgadrenomimetyki ............. 90
Leki cholinolityczne ............. 104
4. GLIKOKORTYKOSTEROIDY . .......... 109
Glikokortykosteroidy wziewne . .......... 116
Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnym . . . . . .122
5. LEKI ZAPOBIEGAWCZE STOSOWANE W LECZENIU ASTMY
OSKRZELOWEJ ............ 128
Leki hamujące wydzielanie przekaźników zapalnych . . .128 Leki przeciwhistaminowe .......... 131
Leki przeciwleukotrienowe ........... 135
6. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE STOSOWANE W ASTMIE OSKRZELOWEJ .......... ... 138
7. LEKI HAMUJĄCE KASZEL l LEKI WYKRZTUŚNE. . .140 Leki przeciwkaszlowe. ............. 140
Leki ułatwiające transport i zmieniające sktad wydzieliny oskrzelowej .............. .142
8. LEKI FIBRYNOLITYCZNE l PRZECIWZAKRZEPOWE . . .147 Pochodne kumaryny ............. 150
Leki fibrynolityczne ............. 153
9. IMMUNOTERAPIA ............. 155
10. PREPARATY STOSOWANE W ODZWYCZAJANIU
OD PALENIA TYTONIU ........... 158
li. ZASADY LECZENIA
11. ZASADY LECZENIA ZAKAŻEŃ UKŁADU ODDECHOWEGO . 161 Ostre zapalenie oskrzeli ........... 163
Zapalenie oskrzeli u osób z przewlekłą obturacyjną chorobą
pluć ................. 164
Pozaszpitalne zapalenia ptuc ........... 164
Szpitalne zapalenia ptuc ........... 167
Ropień płuca, ropniak opłucnej, zachtystowe zapalenie
ptuc ................. 170
Zakażenia układu oddechowego u chorych o upośledzonej odporności ............... 171
12. LECZENIE RAKA PŁUCA ........... 173
Leczenie drobnokomórkowego raka ptuca . . . . . . .175
Leczenie niedrobnokomórkowego raka ptuca (NSCLC) . . .178
13. ASTMA OSKRZELOWA ........... 182
Zasady leczenia astmy oskrzelowej . . . . . . .186
Stan astmatyczny ............. 187
Astma zawodowa ............. 188
Astma aspirynowa ............. 189
Astma u kobiet w ciąży. ........... 193
Metody eliminacji alergenów .......... 194
Alergeny kurzu domowego ........... 194
Alergeny kocie ............. 195
14. CHOROBY OBTURACYJNE . .......... 196
Przewlekła obturacyjną choroba pluć (POChP) ..... 198
Rozstrzenie oskrzeli ............. 212
Zwłóknienie torbielowate ........... 213
15. NIEWYDOLNOŚĆ ODDYCHANIA ........ 216
Tlenoterapia w przewlekłej niewydolności oddychania . . .219 Zespól ostrych zaburzeń oddychania u dorosłych ..... 220
16. ZATOROWOŚĆ PŁUCNA ...... 224
17.WŁÓKNIENIEPŁUC ............. 228
Sarkoidoza ............... 230
Polekowe uszkodzenia ptuc ........... 232
Kolagenozy ............... 234
Zapalenie naczyń ziarniniak Wegenera ....... 236
18. LEKI STOSOWANE W LECZENIU GRUŹLICY (Maria KorzeniewskaKosela) ........... 239
Gruźlica i jej leczenie ............. 250
Postacie gruźlicy ............. 251
Rozpoznawanie gruźlicy ........... 252
Leczenie gruźlicy w przeszłości ......... 254
Podstawy teoretyczne nowoczesnego leczenia gruźlicy . . . 256 Oporność na leki przeciwprątkowe ....... 259
Leczenie pozaptucnych postaci gruźlicy ....... 261
Ocena skuteczności leczenia gruźlicy ....... 261
Zastosowanie kortykosteroidów w leczeniu gruźlicy . . . 263 Chirurgiczne leczenie gruźlicy ......... 264
Leczenie gruźlicy u dzieci i młodzieży ....... 264
Leczenie gruźlicy w szczególnych sytuacjach klinicznych . 265
Działania niepożądane leków przeciwprątkowych
postępowanie ............. 268
Leczenie zakażenia gruźlicą chemioprofilaktyka . . . 269 Leczenie chorób wywołanych przez prątki niegruźlicze . . . 270
SKOROWIDZ ............... 274
l.LEKI
ANTYBIOTYKI W ZAKAŻENIACH UKŁADU ODDECHOWEGO
ANTYBIOTYKI (3LAKTAMOWE
Wspólną cechą ich budowy jest pierścień (3laktamowy, zawierający wiązanie amidowe (N C), ulegające hydrolizie enzymatycznej pod wpływem tzw. plaktamaz.
Mechanizm działania. Antybiotyki plaktamowe działają bakteriobójczo przez hamowanie powstawania prawidłowego peptydoglikanu ściany komórki bakteryjnej. Ponieważ charakteryzują się dużym powinowactwem do enzymów wbudowanych w zewnętrzną warstwę błony komórkowej, wpływających na kształt komórki bakteryjnej' (PBP
białka wiążące penicylinę), zamiast właściwej budowy przestrzennej bakterii powstają formy zniekształcone (nitkowate lub sferyczne), mniej trwałe.
Oporność na antybiotyki (3laktamowe polega na:
mutacjach enzymów PBP (słabsza aktywność antybiotyku),
mutacjach w białkach porów błony komórkowej (gorsze przenikanie antybiotyku do komórki),
wytwarzaniu (3laktamaz enzymów rozkładających
pierścień (3laktamowy.
Pierwotnie niewrażliwe na antybiotyki (3laktamowe są bakterie nie mające ściany komórkowej (rodzaje Mycoplasma, Legionella, Chlamydia).
Wyróżnia się 4 grupy antybiotyków (3laktamowych:
penicyliny
cefalosporyny
monobaktamy
karbapenemy.
PENICYLINY
Jest to najstarsza grupa antybiotyków plaktam owych. Naturalnymi antybiotykami są penicylina benzylowa i Vcylina, pozostałe to leki pótsyntetyczne. W tabeli 1 zamieszczono penicyliny z podziałem na grupy, charakteryzujące się odmiennością zakresu działania przeciwbakteryjnego.
Tabela 1. Podział penicylin
Grupa
Zakres działania przeciwbakteryjnego
Penicylina benzylowa (G), Vcylina
Paciorkowce (S. pneumoniae), gronkowce penicylinazoujemne, ziarenkowce beztlenowe, Clostridium sp., promieniowce Acfinomyces, Neisseria penicylinazoujemne, krętki, laseczka wąglika
Penicyliny izoksazolowe (kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina)
Gronkowce penicylinazododatnie i ujemne, paciorkowce (gorzej niż penicylina G)
Penicyliny o szerokim zakresie działania (ampicylina, amoksycylina)
Paciorkowce (+ Enterococcus), gronkowce penicylinazoujemne, Neisseria, Moraxella plaktamazoujemna, H. influenzae (3laktamazoujemny, E. coli, Proteus mirabilis, rodzaje Salmonella, Shigella, beztlenowce
Karboksypenicyliny (karbenicylina, tykarcylina)
Paciorkowce (S. pneumoniae), Neisseria, pałeczki Gramujemne: Pseudomonas aeruginosa, Proteus (w tym indolododatni), rodzaje Salmonella, Shigella, H. influenzae (słabo na H. influenzae plaktamazododatni)
Acylo i ureidopenicyliny (mezlocylina, azlocylina)
Paciorkowce (+ Enterococcus), gronkowce penicylinazoujemne, enterobakterie (oprócz Klebsiella sp. i Serratia sp.), Pseudomonas sp., Acinetobacter, beztlenowce
Piperacylina
Paciorkowce (+ Enterococcus), gronkowce penicylinazoujemne, Neisseria plaktamazoujemna, H. influenzae, enterobakterie, Pseudomonas sp., ziarenkowce beztlenowe i beztlenowe pałeczki Gramujemne

14
Mimo że penicyliny charakteryzuje mała zdolność toksycznego uszkadzania narządów, u osób leczonych spotyka się dość duży odsetek reakcji z nadwrażliwości. Częstość występowania tych reakcji ocenia się wg różnych źródeł na 0,74% lub nawet 110% leczonych, w tym odczyny anafilaktyczne po wstrzyknięciach (0,010,05%). W tabeli 2 podano inne objawy nadwrażliwości.
Tabela 2. Penicyliny cechy charakterystyczne
Zalety
Wady
Działania niepożądane i toksyczne
� Mata toksyczność
� Wrażliwość na
� Nadwrażliwość:
� Działanie bakterio
Plaktamazy
wstrząs anafilaktyczny, wy
bójcze
� Szybka eliminacja
sypka pęcherzykowogrud
� Dobre przenikanie
� Niemiarodajność
kowa, pokrzywka, wzrost
tkankowe
testów skórnych
temperatury, zespół




StevensaJohnsona, złusz




czające zapalenie skóry,




choroba posurowicza, do




datni test Coombsa,




obrzęk naczynioworucho




wy, skurcz oskrzeli




� Toksyczność:




granulocytopenia, zmniej




szenie zdolności do agre




gacji płytek, zapalenie wą




troby, ogniskowe poraże




nie mięśni, drgawki

PENICYLINA BENZYLOWA
(Penicylina krystaliczna, prokainowa, Debecylina, Polbicylina)
Uwagi do zakresu działania
a) najbardziej aktywna wobec paciorkowców (S. pneumoniae),
b) pojawiają się szczepy S. pneumoniae oporne na penicylinę i inne antybiotyki plaktamowe (w Polsce do 6,5%),
c) ponad 90% gronkowców wykazuje oporność. Zalety: dobre przenikanie do płynu opłucnowego.
Farmakokinetyka. Okres póttrwania 30 min, wiązanie z białkami 4565%, wydalanie przez nerki 8595%.
' 15
Zastosowanie. Wszystkie zakażenia układu oddechowego, w których prawdopodobnym czynnikiem etiologicznym są paciorkowce (np. ostre zapalenie oskrzeli z towarzyszącym zapaleniem migdatków podniebiennych, pozaszpitalne zapalenia płuc). Antybiotyk nie ma praktycznie znaczenia u chorych z zaostrzeniami przewlekłego zapalenia oskrzeli z powodu znacznego udziału drobnoustrojów wytwarzających (3laktamazy {H. influenzae, M. catarrhalis).
Interakcje. Niesteroidowe leki przeciwzapalne i sulfonamidy wypierają ją z połączeń z białkami i zwiększają stężenie w surowicy. Penicylina nasila toksyczność digoksyny. Z powodu niezgodności w roztworach penicyliny benzylowej nie wolno łączyć w jednym wlewie z antybiotykami aminoglikozydowymi, wankomycyną, cefalotyną, amfoterycyną B i metronidazolem. Penicylina antagonizuje działanie antybiotyków bakteriostatycznych i niektórych mukolityków. Dawki powyżej 20 min jm./24 h mogą utrudniać oznaczanie grupy krwi.
Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na penicyliny. Podczas stosowania leku w dużych dawkach (2030 min jm./ /24 h) możliwość zaburzeń elektrolitowych (penicyliny są solami sodowymi lub potasowymi), śródmiąższowego zapalenia nerek lub przenikania do o.u.n. drgawki.
Działania niepożądane. Wstrząs anafilaktyczny (do 0,05% leczonych), obrzęk krtani, skurcz oskrzeli, zespół StevensaJohnsona (odmiana rumienią wielopostaciowego, pęcherze na błonie śluzowej ust, gardła, spojówek, narządów płciowych, może mieć przebieg prowadzący do śmierci), reakcja JarischaHerxheimera (bóle głowy, dreszcze, poty w 612 h po rozpoczęciu leczenia antybiotykiem;
można błędnie rozpoznać jako alergię na penicylinę); neurotoksyczność (drgawki), trombocytopenia, neutropenia, inne zob. tabela 2.
Dawkowanie. Zwykle i.v. 224 min jm./24 h w 64 dawkach co 46 h. Penicylina prokainowa i.m. 6001200 tyś. jm. co 12 h. Debecylina i.m. 1,22,4 min jm. co 24 tyg.
PENICYLINA FENOKSYMETYLOWA (V)
(Vcylina)
Do stosowania doustnego w łagodnych zakażeniach paciorkowcowych układu oddechowego. W praktyce klinicznej stosowana bardzo rzadko (zastępowana przez makrolidy korzystniejszy okres póttrwania i zakres działania).
Farmakokinetyka. Okres póttrwania w surowicy 3050 min, wiązanie z białkami 80%, wydalanie przez nerki (3060%, 25% nie zmieniona).
Dawkowanie. Zwykle p.o. 0,250,5 g co 6 h.
KLOKSACYLINA
(Syntarpen)
Zakres działania. Aktywna wobec gronkowców opornych na penicylinę, nieaktywna w stosunku do szczepów MRSA (gronkowiec złocisty oporny na penicylinę); wobec paciorkowców (S. pneumoniae} i Neisseria sp. mniej aktywna od penicyliny; działa na ziarenkowce beztlenowe.
Farmakokinetyka. Słabo się wchłania po podaniu doustnym. Okres półtrwania 3045 min, wiązanie z białkami 9395%, wydalanie przez nerki 4060% (10% metabolity), 10% z żółcią. Dobrze przenika do płynu zewnątrzkomórkowego i płynów surowiczych, ale z powodu silnego wiązania z białkami źle przenika do płynu pęcherzykowego!
Zastosowanie. Zakażenia dolnych dróg oddechowych z udziałem gronkowców, czasem ropnie płuc, ropniak opłucnej; zawsze w skojarzeniach (patrz rozdz. 11).
Uwaga. Jeśli gronkowiec jest wrażliwy na kloksacylinę i jednocześnie jest wrażliwy na penicylinę benzylową, to zaleca się stosowanie penicyliny benzylowej, bo na te szczepy gronkowca działa silniej niż kloksacylina.
Interakcje, przeciwwskazania, działania niepożądane jak pozostałe penicyliny.
Dawkowanie. P.o. 0,5 g co 6 h, i.m. 0,25 g co 46 h; i.v. 0,51 g co 46 h (maks. 6 g/24 h).
17
AMPICYLINA
Wiele bakterii mogących powodować zakażenia układu oddechowego wykazuje znaczną oporność z powodu wytwarzania plaktamazy (H. influenzae, M. catarrhalis). Ze względu na to w polskich warunkach, w leczeniu zakażeń układu oddechowego ten antybiotyk nie ma praktycznie znaczenia. Bezwzględnie konieczne wydaje się stosowanie preparatów złożonych zawierających inhibitor plaktamaz (zob. dalej).
Farmakokinetyka. Wchłanianie po podaniu doustnym ok. 3040%, to,s 3060 min, wiązanie z białkami 20%, wydalanie przez nerki 3080%.
Zastosowanie. W zakażeniach układu oddechowego ograniczone.
Interakcje, działania niepożądane, przeciwwskazania zob. amoksycylina.
Dawkowanie. P.o. 0,5 g co 6 h, i.v. 0,52,0 g co 46 h, do 1,5 g co 4 h.
BAKAMPICYLINA
Jest to ester ampicyliny, wchłaniający się lepiej niż ampicylina. W organizmie zasada jest hydrolizowana do ampicyliny, osiąga stężenie w osoczu 23krotnie większe niż ampicylina.
Wskazania zob. wyżej.
AMPICYLINA + SULBAKTAM (2 : 1) (Unasyn, Sultamicillin)
Sułbaktam jest inhibitorem plaktamazy. Jego dodanie do ampicyliny rozszerza jej zakres działania o M. catarrhalis, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, R mirabilis, S. aureus wytwarzający penicylinazę (!), Neisseria sp. i 6. fragilis.
Farmakokinetyka. Wchłanianie antybiotyku po podaniu doustnym wynosi 80%, to,s 60 min, nie jest metabolizowa
ny, wydalany przez nerki w 7585%. Bardzo dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych, gorzej do płynu mózgowordzeniowego.
Zastosowanie. Bakteryjne zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli, aspiracyjne zapalenie płuc (leczenie skojarzone).
Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na penicyliny.
Działania niepożądane. Wysypka, gorączka, dość często nudności, wymioty, biegunka aż po rzekomobtoniaste zapalenie jelita grubego. Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy.
Dawkowanie. Doustnie 0,3750,750 mg co 12 h, i.v./i.m. 1,53,0 g co 6812 h (maks. 12 g/24 h).
AMOKSYCYLINA
(Amoxicilline, Amoxil, Amoxycillin, Duomox, HiconciI)
Drobnoustroje wykazują oporność krzyżową z ampicyliną. Streptococcus pneumoniae o słabej wrażliwości na penicylinę może być wrażliwy na amoksycylinę w dużych dawkach (3 g/24 h).
Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym wchłania się 95% dawki, to,5 do 90 min, wiązanie z białkami 17%, wydalanie przez nerki 6080 %.
Zastosowanie. W ostrych, bakteryjnych zakażeniach oskrzeli skuteczność 5080%. W zaostrzeniach przewlekłego zapalenia oskrzeli lepiej w skojarzeniach z inhibitorami plaktamazy zob. dalej.
Działania niepożądane. Wysypka (> 95% chorych na mononukleozę zakaźną lub białaczkę limfatyczną), nudności, wymioty, reakcje anafilaktyczne. Możliwość śródmiąższowego zapalenia nerek. Hemoliza, leukopenia, trombocytopenia, zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego.
Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na penicyliny, mononukleoza zakaźna.
Dawkowanie. Doustnie 0,250,5 g co 46 h, domięśniowo 0,5 g co 8 h.
19
AMOKSYCYLINA + KWAS KLAWULANOWY
(2 : 1 p.o., 5 : 1 i.v.)
(Amoksiklav, Augmentan, Augmentin)
Sól potasowa kwasu klawulanowego jest inhibitorem plaktamazy wytwarzanej przez szczepy oporne na ampicylinę i amoksycylinę.
Rozszerza zakres działania o S. aureus, M. catarrhalis, H. influenzae, Klebsiella, P. mirabilis, E. coli, B. fragilis.
Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym wchłania się w 3090%, wiązanie z białkami 20%, to.s 60 min, wydalanie przez nerki. Bardzo dobrze przenika do plwociny, błony śluzowej oskrzeli, tkanki płucnej i płynu opłucnowego.
Zastosowanie. Zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych, podobnie jak skojarzenie ampicyliny z sułbaktamem. Możliwe leczenie sekwencyjne: najpierw dożylne, potem doustne.
Przeciwwskazania zob. amoksycylina. Działania niepożądane zob. amoksycylina; z powodu obecności kwasu klawulanowego częściej zaburzenia żotądkowojelitowe (do 40% leczonych), poza tym podczas leczenia częste nadkażenia błon śluzowych Candida; eozynofilia, cholestaza.
Dawkowanie. Doustnie 0,375 1,0 g co 812 h, dożylnie 1,2 g co 8 h (maks. 1,2 g co 6 h).
KARBENICYLINA
(Carbenicillin, Carfecillin, Pyopen)
Uwagi do zakresu działania przeciwbakteryjnego. Działa na większość szczepów Pseudomonas aeruginosa, ale stwierdzano narastanie oporności szczepów podczas leczenia. Działa na H. influenzae, w tym wytwarzający plaktamazę, oporne są rodzaje Proteus, Salmonella, Shigella, Acinetobacter i Enterobacter; słabiej niż penicylina benzylowa działa na ziarenkowce Gramdodatnie, w tym S. pneumoniae.
Farmakokinetyka. Nie wchłania się po podaniu doustnym; po podaniu dożylnym to g ok. 60 min, wiązanie z biał
kami 5060%. W płynach ustrojowych osiąga stężenie ok. 60% stężenia w osoczu. Przenika do płynu pęcherzykowego, ale może nie osiągać stężeń hamujących wzrost P. aeruginosa. Wydala się przez nerki (80%) i z żółcią (20%). U chorych na mukowiscydozę stwierdzono znacznie szybszą eliminację leku!
Zastosowanie. Zakażenia R aeruginosa i bakteriami jelitowymi (tlenowymi i beztlenowymi), szpitalne zapalenia płuc o mieszanej etiologii, mukowiscydoza (w skojarzeniach z antybiotykami aminoglikozydowymi, choć skuteczność wątpliwa).
Interakcje. Przeciwwskazaniazob. penicylina benzylowa.
Działania niepożądane. Jak penicyliny, poza tym: duże dawki powodują upośledzenie czynności płytek krwi i zmniejszenie stężenia fibrynogenu (wydłużenie czasu krwawienia do ponad 20 min), zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia, hipernatremia).
Dawkowanie. Dożylnie i.v. 25 g co 46 h (12 g co 6 h).
TYKARCYLINA
(Ticar)
Uwagi do zakresu działania. Jest aktywniejsza wobec R aeruginosa niż karbenicylina: działa także na jelitowe pałeczki Gramujemne, oprócz Enterobacter sp.; wykazuje dużą aktywność wobec ziarenkowców Gramdodatnich i Gramujemnych, beztlenowców (oprócz niektórych z rodzaju Bactero/ctes).
Połączenie z kwasem klawulanowym (Timentin) powoduje bardzo duży wzrost aktywności wobec H. influenzae i S. aureus.
Farmakokinetyka. Nie wchłania się p.o., to 5 80 min, wiązanie z białkami 5060%, w płynach ustrojowych 60% stężenia osoczowego, w plwocinie 25% stężenia w surowicy. Wydalanie przez nerki 80%, szybko eliminowana u chorych na mukowiscydozę.
Zastosowanie. Potwierdzone zakażenia P. aeruginosa we współistniejącej neutropenii, w mukowiscydozie. Lepsza niż karbenicylina (większa aktywność mniejsze dawki).
21
Interakcje. Działa synergicznie z aminoglikozydami w stosunku do R aeruginosa, z metronidazolem w stosunku do beztlenowców (powikłane zakażenia po operacjach jamy brzusznej i ginekologicznych). Kwas acetylosalicylowy nasila zaburzenia krzepnięcia i możliwość powikłań krwotocznych.
Działania niepożądane zob. karbenicylina.
Dawkowanie. 1520 g/24 h dożylnie lub domięśniowo w dawkach podzielonych co 68 h.
Timentin. Preparat skojarzony z kwasem klawulanowym, który chroni tykarcylinę przed (3laktamazami wytwarzanymi przez rodzaje Klebsiella i Bacteroides. Preparat skojarzony nie ma przewagi nad tykarcyliną w zakażeniach Pseudomonas aeruginosa (!).
Dawkowanie. 1,63,2 g co 68 h, maks. 3,2 g co 4 h, we wlewie kroplowym przez 3040 min.
AZLOCYLINA
(Azlocillin, Securopen)
Uwagi do zakresu działania. Wykazuje dużą aktywność w stosunku do R aeruginosa, w tym niektórych opornych na karbenicylinę i tykarcylinę; działa na ziarniaki Gramdodatnie i Gramujemne, ale jest wrażliwa na plaktamazę gronkowcową; skuteczność w zakażeniach H. influenzae i Gramujemnymi pałeczkami jelitowymi, nieco mniejsza wobec Klebsiella sp.
Farmakokinetyka. Nie wchłania się po podaniu doustnie, to,s 5565 min, wiązanie z białkami 2030%, wydalanie przez nerki 60%, z żółcią 1530%, dobrze przenika do wydzieliny oskrzelowej.
Zastosowanie, przeciwwskazania, działania niepożądane zob. karbenicylina i tykarcyliną. Stosowana najczęściej w skojarzeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi lub cefalosporyną III generacji. Ze względu na wrażliwość na plaktamazę lek należy podawać raczej na podstawie antybiogramu, empirycznie groźba niepowodzeń.
Dawkowanie. l.v. 25 g co 8 h (wolne wstrzyknięcie lub wlew kroplowy przez 3060 min).
MEZLOCYLINA
(Baypen)
Szeroki zakres działania w tym Pseudomonas, poza tym:
a) niewielka aktywność w stosunku do gronkowców, wrażliwość na penicylinazę,
b) rozkładana przez plaktamazy pałeczek Gramujem
nych, Bacteroides sp. i P. aeruginosa.
Farmakokinetyka. Ma większe powinowactwo do białek wiążących penicylinę i lepiej przenika do komórki bakteryjnej niż karbenicylina. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Wiąże się z białkami w 30%, to,5 50 min, metabolizowana w 10%, wydalana przez nerki w 6070%, z żółcią 1020%. Dobrze przenika do tkanek.
Zastosowanie. Ciężkie, szpitalne zapalenia płuc o etiologii mieszanej w skojarzeniach z aminoglikozydami lub kloksacyliną. Można kojarzyć z inhibitorem plaktamazy i chinolonami.
Interakcje, przeciwwskazania, działania niepożądane zob. karbenicylina.
Dawkowanie. Dożylnie 25 g co 8 h (powolne wstrzyknięcie lub wlew kroplowy przez 3060 min)
PIPERACYLINA
(Pipńl, Piperacillin)
Uwagi do zakresu działania. Działanie na P. aeruginosa, w tym także na oporne na karbenicylinę; działanie na H. influenzae plaktamazoujemny, paciorkowce (S. pneumoniae), gronkowce nie wytwarzające penicylinazy, beztlenowce w tym B. fragilis; wrażliwa na plaktamazy i plaktamazę gronkowcową; brak działania na szczepy H. influenzae oporne na ampicylinę i gronkowce oporne na penicylinę benzylową (oporność krzyżowa).
Farmakokinetyka. Tylko do podawania pozajelitowego. Okres póttrwania 60 min, wiązanie z białkami 1020%, w 6080% wydalane przez nerki w postaci czynnej i z żółcią (duże stężenie). Do wydzieliny oskrzelowej przenika średnio.
l 23 j
Zastosowanie. Ciężkie zakażenia szpitalne lub z udziałem P. aeruginosa. Należy kojarzyć z metronidazolem, aminoglikozydami, chinolonami, cefalosporynami.
Wobec dużej wrażliwości na plaktamazy skojarzenie preparatu z tazobaktamem (inhibitorem plaktamazy) znacznie zwiększa skuteczność piperacyliny.
Interakcje, przeciwwskazania, działania niepożądane zob. karbenicylina.
Dawkowanie. Piperacylina: i.v. 24 g co 46 h (do 1618 g/24 h). Piperacylina + tazobaktam Tazobac: od 2 g piperacyliny + 0,25 g tazobaktamu do 4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu i.v., co 68 h. Zosyn: i.v. 3,375 g co 6 h.
CEFALOSPORYNY
Są to pochodne kwasu 7aminocefalosporynowego. Są półsyntetycznymi antybiotykami o działaniu bakteriobójczym. Szeroko stosowane są trzy tzw. generacje preparatów (znana jest też czwarta generacja), różniące się zakresem działania.
Interakcje. Synergiczne działanie przeciwbakteryjne z aminoglikozydami, ale może sumować się też działanie nefrotoksyczne. Cefalosporyny mogą być przyczyną fałszywie dodatnich prób redukcyjnych w moczu (oznaczanie glukozy). Ostrożnie podawać u chorych otrzymujących doustne leki przeciwkrzepliwe.
Przeciwwskazania. Nie stosować u osób uczulonych na penicyliny krzyżowe reakcje nadwrażliwości (zastrzeżenie to dotyczy głównie "starych" cefalosporyn).
Działania niepożądane zob. penicyliny. Reakcje alergiczne: wysypka, pokrzywka, gorączka, eozynofilia, dodatni test Coombsa; skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny. Nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka (zaburzenia składu flory jelitowej). Nietolerancja alkoholu (cefamandol, moksalaktam, cefoperazon)(!). Przemijająca trombocytopenia i zaburzenia czynności płytek krwi (krwawienia).
CEFALOSPORYNY l GENERACJI
Aktywne wobec ziarenkowców Gramdodatnich z wyjątkiem Enterococcus sp. Nie działają na MRSA (Meticillin Resistant Staphylococcus Aureus). Na gronkowce wytwarzające penicylinazy działają słabo. Zakresem działania obejmują również pałeczki Gramujemne, jak E. co//, K. pneumoniae, P. mirabilis. Nie działają na pozostałe pałeczki jelitowe, Pseudomonas sp., Acinetobacter.
Mają mniejszą niż penicylina aktywność w stosunku do S. pneumoniae, nie działają na H. influenzae. Praktycznie nie ma wskazań do stosowania leków tej generacji w zakażeniach układu oddechowego: w ostrych zakażeniach skuteczność wątpliwa ze względu na etiologię (wirusy, drobnoustroje atypowe), w zaostrzeniach przewlekłego zapalenia oskrzeli nieskuteczne (nieaktywne wobec H. influemae, M. catarrhalis).
Klasyczni przedstawiciele tej grupy leków, typowe dawki zob. tab. 3.
Tabela 3. Cefalosporyny l generacji
Cefradyna
SefriI, Cefradinum
p.o. 0,251,0 g co 6 h i.v., i. m. 0,52,0 g co 6 h
Cefaleksyna
Cephalexin, Ceporex, Keforal, Oracef
p.o. (i.v.}, i.m. 0,250,5 g co 6 h (14 g/24 h)
Cefadroksyl
Duracef
12 g/24 h w 2 dawkach
Cefazolina
Cefamezin, Kefzol
0,51,0 g co 68 h

CEFALOSPORYNY II GENERACJI
Główną zaletą tych cefalosporyn pod względem ich zastosowania w leczeniu zakażeń układu oddechowego jest rozszerzenie zakresu działania cefalosporyn l generacji na Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis (w tym szczepy wytwarzające plaktamazy). Aktywność w stosun
25
ku do ziaren kowców, w tym S. pneumoniae, jest porównywalna z sita działania cefalosporyn l generacji. Nie działają na P. aeruginosa oraz pałeczki Gramujemne gatunków Serratia i Acinetobacter. Przy znajomości tych ograniczeń przydatne w leczeniu ambulatoryjnym i szpitalnym wybranych przypadków zakażeń układu oddechowego.
CEFAKLOR
(Ceclor)
Zaliczany do cefalosporyn l generacji ze względu na silne działanie na streptokoki i pneumokoki, a do II generacji ze względu na działanie na H. influenzae (choć częściowo wrażliwy na jego plaktamazę). Skuteczny w leczeniu zakażeń S. aureus (z wyjątkiem MRSA). Nie działa na P. aeruginosa. Dostępny tylko w postaci doustnej. Podanie podczas posiłku zmniejsza wchłanianie leku. Wiąże się z białkami osocza w 25%, fos do 60 min, wydala się przez nerki w 70%, poza tym z żółcią. Dobrze przenika do tkanek.
Dawkowanie. 0,250,5 g co 8 h.
U w a g a. W niewydolności nerek nie jest konieczne zmniejszanie dawki leku.
Zastosowanie. Ostre bakteryjne zakażenia dolnych dróg oddechowych, w zaostrzeniach POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) może być pewien odsetek niepowodzeń.
CEFAMANDOL
(Mandol, Kefadol)
Wyróżnia go dość duża oporność na plaktamazy przenoszone przez plazmidy, w tym na plaktamazy gronkowcowe. Działa na gronkowce wytwarzające penicylinazy, ale występuje krzyżowa oporność z kloksacyliną (!). Nie działa na MRSA. Aktywny wobec pałeczek Gramujemnych, w tym H. influenzae. Nieczynny wobec rodzajów Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia, bakterii beztlenowych (6. fragilis). Istnieje tylko w postaci pozajelitowej. Okres półtrwa
26
nia 3060 min, wiąże się z białkami osocza w 70%, wydala z moczem w 6585%.
Zastosowanie. Ciężkie zakażenia układu oddechowego, w skojarzeniach z aminoglikozydami, piperacyliną, azlocyliną. Niektórzy nie zalecają stosowania w ciężkich zapaleniach płuc spowodowanych H. influenzae.
Interakcje, przeciwwskazania zob. cefalosporyny.
Działania niepożądanezob. cefalosporyny. Poza tym:
zmniejszenie stężenia czynników krzepnięcia grupy protrombiny, odwracalne po podaniu wit. K (związane z obecnością grupy metylotiotetrazolowej w cząsteczce).
Dawkowanie. l.v. 0,52,0 g co 46 h.
CEFUROKSYM
(Biocefal, Zinacef)
Szeroki zakres działania: ziarenkowce Gramdodatnie, ziarenkowce i pałeczki Gramujemne (Klebsiella sp., E coli, P. mirabilis), beztlenowce. Niewrażliwy na wiele plaktamaz wytwarzanych przez szczepy oporne na penicyliny (H. influenzae, M. catarrhalis). Wrażliwość szczepów w Polsce wynosi 91,3100% (projekt Aleksander). Nie działa na enterokoki, gronkowce MRSA i P aeruginosa. Istnieje jako lek w postaci przeznaczonej do podawania pozajelitowego, charakteryzuje go dobre przenikanie tkankowe, w tym do wydzieliny oskrzelowej i płynu optucnowego. Okres póttrwania wynosi 6585 min i wydłuża się do ponad 20 h w niewydolności nerek, wiązanie z białkami w 30%, wydalany w 89% w formie aktywnej przez nerki.
Zastosowanie. Ostre bakteryjne zapalenia oskrzeli, bakteryjne zaostrzenia POChR pozaszpitalne zapalenia płuc. W szpitalnych zapaleniach płuc stosowany w skojarzeniach z aminoglikozydami i metronidazolem. Możliwość leczenia sekwencyjnego: dożylnie, a następnie doustnie akselil cefuroksymu.
Interakcje, przeciwwskazania, działania niepożądane zob. cefalosporyny.
Dawkowanie, l.m., i.v. 0,751,5 g co 68 h.
27
AKSETYL CEFUROKSYMU
(Zinnat)
Forma zestryfikowana cefuroksymu, jedyna cefalosporyna II generacji przeznaczona do podawania doustnie. Duża niewrażliwość na plaktamazy i szeroki zakres działania. Silniej działa na gronkowce niż nowe, doustne cefalosporyny III generacji. Wchłania się w 4060%. Aksetyl praktycznie nie ma działania antybiotykowego: rozkładany przez esterazy nabłonka jelita cienkiego przenika dopiero do krążenia jako czynny antybiotyk, cefuroksym. Dostępność biologiczna wzrasta po posiłku. Wiązanie z białkami surowicy ok. 50%.
Wskazania zob. cefuroksym: zakażenia bakteryjne górnych i dolnych dróg oddechowych.
Dawkowanie. P.o. 0,250,5 g co 12h, bezpośrednio po posiłku.
Interakcje, przeciwwskazania, działania niepożądane zob. cefalosporyny. Objawy dyspeptyczne u ok. 3,5% leczonych. Biegunki rzadko. Aksetyl jest prolekiem i nie powoduje zmian flory jelitowej.
U w a g a. Nie ma konieczności zmniejszania dawki u chorych z niewydolnością nerek.
CEFOKSYTYNA
(Mefoxin)
Wyróżnia się szczególną aktywnością wobec bakterii beztlenowych, w tym Bacteroides fragilis. Wobec S. aureus oporność krzyżowa z kloksacyliną. Działa na S. pneumoniae i H. influenzae słabiej od cefuroksymu. Podana doustnie nie wchłania się. Wiąże się z białkami osocza w 20%, w 8590% wydala się przez nerki w nie zmienionej formie.
Zastosowanie. Ciężkie, mieszane zakażenia dolnych dróg oddechowych, tylko po bakteriologicznym potwierdzeniu wrażliwości.
Dawkowanie. 1,0 g co 68 h i.v./i.m.
CEFALOSPORYNY III GENERACJI
W porównaniu z cefalosporynami II generacji wyróżnia je działanie na R aeruginosa (ceftazydym, cefoperazon) \Acinetobacter, ale tylko po podaniu pozajelitowym: doustne postacie cefalosporyn III generacji nie są aktywne wobec tych drobnoustrojów!
CEFALOSPORYNY III GENERACJI PODAWANE DOUSTNIE
Ze względu na zakres działania i znaczną oporność wobec Plaktamaz przenoszonych przez plazmidy mogą być cenną pomocą w leczeniu zakażeń u chorych na przewlekłą chorobę obturacyjną płuc (POChP) lub mukowiscydozę. Badania kliniczne nie wykazały jednak zdecydowanej ich przewagi. Mają skuteczność porównywalną, lub nieco większą, z aminopenicyliną i inhibitorami Plaktamaz oraz starszymi cefalosporynami.
CEFIKSYM
(Suprax)
Duża aktywność przeciw bakteriom Gramujemnym, H. influenzae i M. catarrhalis, słabiej działa na pneumokoki oporne na penicylinę, nie działa na gronkowce (S. aureus, S. epidermidis), co jest istotną wadą. Wchłania się w 4050%, to,5 3,5 h, wiązanie z białkami w 63%, wydalanie przez nerki 20%/24h.
Dawkowanie. 0,2 g co 12 h lub 0,4 g w dawce jednorazowej.
Wskazania jak piwoksyl cefetametu.
29
CEFTIBUTEN
(Cedax)
Mniejsza aktywność wobec S. pneumoniae, bardzo dobra wobec pałeczek Gramujemnych, ziarenkowców Gramujemnych i H. influenzae. Nieaktywny wobec gronkowców i P. aeruginosa. Wchłanianie z przewodu pokarmowego w 90%, to,5 24 h, wiązanie z białkami w 5265%, wydalanie przez nerki w 72%. Dobrze przenika do tkanki płucnej, słabiej do wydzieliny oskrzelowej, stan zapalny ułatwia przenikanie.
Wskazania. Zapalenia płuc.
Dawkowanie. 0,2 g co 12 h lub 0,4 g w jednorazowej dawce dobowej.
PIWOKSYL CEFETAMETU
(Tarcevis)
Podobnie jak inne leki z tej grupy, cechuje go duża aktywność wobec bakterii Gramujemnych (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria sp.), a spośród bakterii Gramdodatnich działa praktycznie wyłącznie na paciorkowce. Dobrze przenika do tkanek, w tym zatok obocznych nosa i płuc. Może wywoływać biegunki, a nawet rzekomobłoniaste zapalenie jelit.
Wskazania lek kolejnego rzutu w bakteryjnych zakażeniach górnych i dolnych dróg oddechowych.
PROAKSEJYL CEFPODOKSYMU
(Oielox)
Zakresem działania obejmuje streptokoki i pneumokoki (z wyjątkiem enterokoków), słabiej działa na gronkowce. Skuteczny przeciw H. influenzae i M. catarrhalis oraz bakteriom Gramujemnym (poza Enterobacter sp., S. marcescens i R aeruginosa). Jest to ester uwalniający po hydrolizie cefpodoksym. Wchłanianie 50%, to,5 2,2 h. Dobre przenikanie do tkanek.
30
Dawkowanie. 200 mg co 12 h lub 400 mg w dawce jednorazowej p. o. Wskazania jak piwoksyl cefetametu.
CEFALOSPORYNY III GENERACJI PODAWANE POZAJELITOWO
CEFOTAKSYM
(Claforan, Biotaksym, Tarcefoksym)
Aktywność przeciwbakteryjna wobec rodzaju Streptococcus jest zbliżona do penicyliny, ale szczepy S. pneumoniae o dużej oporności na penicylinę są także oporne na cefotaksym. Ponieważ pod wpływem działania enzymów B. frag/7/s rozkłada się jest nieskuteczny w zakażeniach mieszanych z udziałem 6. fragilis. Poza tym charakteryzuje go bardzo duża przydatność ze względu na szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Szczególnie aktywny wobec K. pneumoniae i P. vulgaris. Spośród cefalosporyn III generacji jest jednym z najaktywniejszych leków przeciwgronkowcowych. Działa na H. influenzae, w tym na szczepy oporne na ampicylinę. Pomimo aktywności nie należy go stosować w potwierdzonym bakteriologicznie zakażeniu Pseudomonas sp. Okres półtrwania 60 min, dla aktywnego metabolitu 100 min. Wiązanie z białkami 40%. W wątrobie Ys podanej dawki jest przekształcana w czynny antybiotyk, bardziej oporny na plaktamazy, w tym beztlenowce. W 55% wydalany przez nerki, reszta z żółcią.
Zastosowanie. Pozaszpitalne i szpitalne zapalenia płuc.
Interakcje. W ciężkich zakażeniach należy kojarzyć lek z aminoglikozydami, metronidazolem. Wykazuje synergizm z penicylinami. Nasila działania doustnych leków przeciwkrzepliwych.
Przeciwwskazania, działania niepożądane zob. cefalosporyny.
Dawkowanie. Dożylnie lub domięśniowo 12 g co 8 h (maksymalnie i.v. 12 g/24 h, 2 g co 4 h).
CEFTAZYDYM
(Fortum, Biofort, Biotum, Kefadim)
Bardzo aktywny w stosunku do P. aeruginosa, także szczepów H. influenzae wytwarzających plaktamazy. Na P. aeruginosa działa silniej niż piperacylina i tykarcylina, silniej też niż imipenem (!). Skuteczny przeciwko S. pneumoniae i paciorkowcom beztlenowym. Słabiej działa na gronkowce (mimo że osiąga w tkankach duże stężenie) i beztlenowce (8. fragilis). Jako lek oporny na większość Plaktamaz wytwarzanych przez jelitowe pałeczki Gramujemne szczególnie przydatny w leczeniu zakażeń szpitalnych. Po podaniu i.v. to,5 100 min, wiąże się z białkami w 10%, wydalany przez nerki w 88%, w postaci aktywnej. W tkankach i płynach ustrojowych osiąga do 50% stężenia w osoczu.
Zastosowanie. Szpitalne zapalenia płuc (także w monoterapii). Jeśli istnieje możliwość zakażeń gronkowcowych lub potwierdzone zakażenia P. aeruginosa (mukowiscydoza) w skojarzeniu (np. z aminoglikozydami), w zakażeniach o punkcie wyjścia z jamy brzusznej z metronidazolem.
Dawkowanie. 12 g co 812 h dożylnie lub domięśniowo.
CEFOPERAZON
(Cefobid, Cefobis)
Działa na P. aeruginosa, lecz słabiej od ceftazydymu. Działa na gronkowce (poza szczepami MRSA), paciorkowce (poza S. pneumoniae opornymi na penicylinę), H. influenzae (słabiej na wytwarzające plaktamazę), ziarenkowce Gramdodatnie i bakterie beztlenowe. Wrażliwy na plaktamazy. Preparat skojarzony z sułbaktamem (Sulperazon) rozszerza działanie na drobnoustroje wytwarzające plaktamazy, ale nie na oporne na cefoperazon szczepy P. aeruginosa.
Dawkowanie. 12 g co 812 h (w ciężkich zakażeniach 612g/24h).
32
CEFSULODYNA
(Monaspor)
Stosowana przede wszystkim przeciw R aeruginosa. Według piśmiennictwa w polskich warunkach spotyka się szczepy oporne. Wobec ziarenkowców nieco słabsza. Wykazuje synergizm z aminoglikozydami i penicylinami działającymi na R aeruginosa (karboksypenicyliny, acylopenicyliny i ureidopenicyliny, piperacylina). Dawkowanie. l.v., i.m. 12 g co 812 h.
CEFTRIAKSON
(Rocephin, Longaceph, Biotrakson)
Działa na ziarenkowce Gramdodatnie, w tym S. pneumoniae i ziarenkowce beztlenowe, z wyjątkiem S. aureus opornych na kloksacylinę. Wykazuje znaczną aktywność przeciw H. influenzae wytwarzającym plaktamazę, pałeczkom Gramujemnym, słabo działa na P. aeruginosa i Acinetobactersp. Tylko w postaci pozajelitowej, długi to,5 (511 h), do podawania w jednorazowej dawce dobowej. Wiąże się z białkami w 97%. Wydalany przez nerki w 60%, a w 40% z żółcią w formie aktywnej.
Zastosowanie. Szpitalne zapalenia płuc, posocznice. Do kojarzenia z aminoglikozydami lub metronidazolem.
Interakcje. Bardzo silnie wypiera leki z połączeń z albuminami, wypiera także m.in. bilirubinę.
Przeciwwskazania, działania niepożądane zob. cefalosporyny. Poza tym może powodować zespół objawów naśladujących kamicę żółciową ("kamica rzekoma").
Dawkowanie. Dożylnie we wstrzyknięciu przez 24 min (lub we wlewie kroplowym przez 30 min), i.m. (bolesny), 12 g/24 h, maksymalnie 4 g/24 h.
MONOBAKTAMY
Mają zakres działania podobny do aminoglikozydów: ziarenkowce Gramujemne i pałeczki Gramujemne, H. influenzae, rodzaj Pseudomonas. Nie działają na ziarenkowce Gramdodatnie. Są w dużym stopniu niewrażliwe na plaktamazy.
Interakcje. Nie wykazują synergizmu z innymi antybiotykami (3laktamowymi, ale też nie występują z nimi krzyżowe reakcje alergiczne.
Przeciwwskazania. Ciąża i karmienie piersią. W marskości wątroby należy zmniejszyć dawkę od ^4 do Ya
Działania niepożądane. Jak inne antybiotyki (3laktamowe: nadwrażliwość, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, ale też leukocytoza, trombocytoza, gorączka, eozynofilia; wydłużenie czasu protrombinowego, zapalenie żyt.
AZTREONAM
(Azactam)
Tylko postać do podawania pozajelitowego. Wiązanie z białkami 56%, to,s do 120 min. Praktycznie nie jest metabolizowany, wydalany przez nerki. Doskonale przenika do tkanek.
Wskazania. Zapalenia płuc spowodowane bakteriami Gramujemnymi i H. influenzae. Dobrze kojarzy się z aminoglikozydami, metronidazolem, wankomycyną, cefalosporynami.
Dawkowanie. 0,52 g co 612 h (maksymalnie 8 g/24 h) dożylnie lub domięśniowo.
KARBAPENEMY
Bardzo szeroki zakres działania bakteriobójczego, lecz bez MRSA, P. cepacia i E. faecium. Stosowane w bardzo ciężkich zakażeniach (w tym zapaleniach płuc) wywołanych drobnoustrojami Gramujemnymi i P. aeruginosa.
IMIPENEM + CYLASTAJYNA
(Tienam)
Cechą charakterystyczną leku jest jego hydroliza przez dihydropeptydazę l nabłonka kanalików nerkowych. W preparacie leczniczym jest skojarzony z cylastatyną (1:1), odwracalnym inhibitorem tego enzymu, nie mającym działania przeciwbakteryjnego. Zapobiega ona potencjalnie nefrotoksycznemu działaniu imipenemu. Po podaniu i.v. ty.s wynosi 45 min. Lek wiąże się z białkami w 25%, w ok. 30% jest metabolizowany do pochodnej Nacetylowej, wydala się przez nerki w 70%. Dobrze przenika do tkanek. Czas trwania tzw. działania poantybiotykowego (zob. aminoglikozydy) wynosi do 3 h.
Zastosowanie. Ciężkie zapalenia płuc u chorych z neutropenią i chorobami nowotworowymi, posocznice. W celu zapobieżenia narastaniu oporności, szczególnie w obrębie szczepów P. aeruginosa, należy kojarzyć z aminoglikozydami. Ze względu na zdolność indukowania wytwarzania cefalosporynazy l nie wolno kojarzyć z cefalosporynami. Na S. aureus działa synergicznie z teikoplaniną.
Interakcje. Zwiększa stężenie cyklosporyny, powodując zaburzenia neurologiczne (drżenia, zaburzenia orientacji). Jednoczesne podawanie gancyklowiru może być przyczyną uogólnionych drgawek. Probenecyd zwiększa stężenie leku w surowicy. Może powodować fałszywie dodatni odczyn Coombsa. W jednym roztworze z aminoglikozydem ulega inaktywacji.
Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na składniki leku lub antybiotyki (3laktamowe. Ostrożnie stosować u chorych na padaczkę i z niewydolnością nerek. Nie wolno podawać w czasie ciąży i w okresie karmienia piersią.
Działania niepożądane zob. penicyliny i cefalosporyny. U 12% leczonych mogą występować objawy ze strony o.u.n.: zaburzenia psychiczne, splątanie, wzmożenie napięcia mięśniowego częściej u chorych ze współistniejącym uszkodzeniem nerek lub chorobami o.u.n.
Dawkowanie. 0,5 g co 812 h, maksymalnie 4 g/24 h.
Uwaga. Jest to lek o najszerszym zakresie działania ze znanych antybiotyków. Przeznaczony do leczenia wy
35
łącznie bardzo ciężkich zakażeń, opornych na wcześniej stosowane skojarzone antybiotyki (lek "ostatniego rzutu").
ANTYBIOTYKI GLIKOPEPTYDOWE
Działają bakteriobójczo przez zaburzanie syntezy ściany komórkowej ("fałszywy podstawnik"). Są związkami wielkocząsteczkowymi, nie przenikają do bakterii Gramujemnych, działają wybiórczo na bakterie Gramdodatnie. Są skuteczne w zakażeniach MRSA oraz poantybiotykowym zapaleniu jelita grubego wywołanym przez Clostridium difficile (rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego). W zakażeniach uogólnionych skuteczne tylko po podaniu pozajelitowym. Leczenie powinno być prowadzone pod kontrolą stężenia leku we krwi.
Przeciwwskazania. Ciąża, ostra niewydolność nerek, ostrożnie w przewlekłej niewydolności nerek u chorych nie dializowanych.
Działania niepożądane. Nefro i ototoksyczność. Po szybkim podaniu i.v., następuje uwolnienie histaminy zaczerwienienie twarzy, ból głowy. Poza tym reakcje alergiczne, zapalenie żyt.
WANKOMYCYNA
(Vancocin CP)
Aktywna wobec ziarenkowców Gramdodatnich, C. difficile. Działa przeciwgronkowcowo, w tym na MRSA oraz szczepy S. pneumoniae oporne na penicylinę, na ziarenkowce beztlenowe. Źle wchłania się po podaniu doustnie, wiąże się z białkami w 1055%, to.s wynosi 312 h, w niewydolności nerek do 6 dni, w anurii 9 dni, wydalana przez nerki w 8090%.
Interakcje, przeciwwskazania, działania niepożądane zob. "Antybiotyki glikopeptydowe".
Zastosowanie. Ciężkie zapalenia płuc wywołane przez S. pneumoniae oporny na penicyliny lub MRSA. Leczenie
poantybiotykowego rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego.
Dawkowanie. Dożylny wlew kroplowy przez 60 min: 1 g co 12 h lub 0,5 g co 6 h. W rzekomobtoniastym zapaleniu jelita grubego doustnie 0,125 g co 6 h.
TEIKOPLANINA
(Targocid)
Obejmuje swoim zakresem działania gronkowce, w tym MRSA i wytwarzające penicylinazę, wiele grup paciorkowców, w tym beztlenowe. W stosunku do C. difficile działa silniej od wankomycyny. Można stwierdzić oporność wśród S. epidermidis i S. haemołyticus. Nie wchłania się po podaniu doustnie. Okres póttrwania 3 i Ya h po pierwszej dawce w czasie leczenia wydłuża się, w niewydolności nerek do kilku dni. Wiąże się z białkami w 90%, wydalana przez nerki w ok. 50%.
Wskazania. Posocznice gronkowcowe/enterokokowe (lek "ostatniego rzutu"). Rzekomobtoniaste zapalenie jelita grubego.
Dawkowanie. Początkowo 0,40,8 mg (pierwsza dawka), następnie i.v. 0,20,4 mg w dobowej dawce jednorazowej. W rzekomobtoniastym zapaleniu jelita grubego i.v. 0,2 g co 12 h.
AMINOGLIKOZYDY
Związki zawierające aminocukry połączone wiązaniami glikozydowymi z aminocyklitolami, stanowiącymi podstawę budowy. Charakterystyczne jest dla nich szybkie działanie bakteriobójcze (po 12 h), które polega na zahamowaniu syntezy białek bakteryjnych na poziomie translacji oraz uszkodzeniu błony komórkowej. Powoduje to wydostanie się substancji wewnątrzkomórkowych na zewnątrz i obumarcie komórki bakterii. Cechą charakterystyczną jest także tzw. działanie poantybiotykowe (PostAntibiotic Effect, PAE), które polega na uniemożliwieniu wzrostu bak
~37~
terii w danym środowisku, nawet po jednorazowym podaniu leku, gdy jego stężenie jest już nieoznaczalne; pozwala to na stosowanie leku np. w jednorazowej dawce dobowej, niezależnie od ty.s w surowicy.
Aminoglikozydy są aktywne wobec pałeczek jelitowych i innych tlenowych pałeczek Gramujemnych, niektóre są aktywne w stosunku do R aeruginosa. W różnym stopniu oddziałują na S. aureus i S. epidermidis, a także M. tuberculosis i inne prątki. Nie wykazują działania w stosunku do bakterii beztlenowych. Oporność na aminoglikozydy polega głównie na unieczynnianiu leku przez swoiste enzymy modyfikujące aminocukier. Enzymy te są kodowane i przenoszone plazmidowe: są 3 typy tych enzymów. Oporność związana jest z ilością enzymów rozkładających antybiotyk i liczbą punktów uchwytu w danym związku. Najwięcej szczepów jest opornych na gentamycynę i tobramycynę, najmniej na amikacynę.
Farmakokinetyka. Bardzo słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego (< 1%). Wiązanie z białkami po podaniu i.v. jest słabe, łatwo przenikają do płynu pozakomórkowegó. Transport do tkanek i jam surowiczych wzrasta w stanie zapalnym, ale zmniejszenie pH w ognisku zapalnym (produkty martwicy) ogranicza ich aktywność. Okres póttrwania w surowicy wynosi 120 min, w nerkach 100200 h! Działają toksycznie na kanaliki nerkowe, proporcjonalnie do sumarycznej dawki leku podanej podczas kuracji. Podawanie leku jeden raz na dobę zmniejsza niebezpieczeństwo działania nefrotoksycznego i jest skuteczne dzięki osiąganemu dużemu stężeniu w surowicy oraz PAE.
Interakcje. Nasilają działanie nefrotoksyczne i ototoksyczne furosemidu.
Uwaga. Mimo że aminoglikozydy działają synergicznie z antybiotykami plaktamowymi nie wolno ich łączyć w roztworach do wlewów kroplowych (w zależności od połączenia albo antybiotyk aminoglikozydowy, albo antybiotyk Plaktamowy zostaje unieczynniony)!
Działania niepożądane. Nefrotoksyczne: leki tej grupy wnikają do wnętrza komórek nabłonka szczoteczkowego kanalików nerkowych, a następnie hamują aktywność fosfolipazy lizosomów. Nagromadzenie fosfolipidów powoduje
38
rozerwanie lizosomów, uwolnienie ich enzymów i martwicę komórek nabłonka oraz reakcję zapalną w tkance śródmiąższowej. Procesy naprawcze mogą prowadzić do zwłóknienia. Ototoksyczne: proporcjonalne do dawki i długości leczenia, nieodwracalne po odstawieniu leku. Inne:
hipomagnezemia (utrata Mg2* z moczem), porażenia w wyniku blokady łącza nerwowomięśniowego (po szybkim podaniu i.v., w znieczuleniu ogólnym, podczas stosowania leków zmniejszających napięcie mięśniowe, u chorych na miastenię); porażenie występuje częściej po dooptucnowym lub dootrzewnowym podaniu leku.
Przeciwwskazania. Ciąża, ostrożnie w niewydolności nerek, chorobie Parkinsona, miastenia.
Zastosowanie. Zakażenia układu oddechowego o nie ustalonej etiologii, przy współistniejących czynnikach ryzyka. Zakażenia u osób z mukowiscydozą. Szpitalne zapalenia płuc. Ropnie płuc i ropniaki opłucnej. Zawsze w skojarzeniach z innymi antybiotykami.
AMIKACYNA
(Amikacin, Amikin, Biodacin)
Zakres działania obejmuje także P. aeruginosa i S. aureus, na S. pneumoniae tylko w skojarzeniu z antybiotykiem (3laktamowym.
Dawkowanie. Dożylnie lub domięśniowo 5 mg/kg co 8 h, 7,5 mg/kg co 12 h, 15 mg/kg w jednorazowej dawce dobowej (tylko u osób z prawidłową czynnością nerek). W ropniakach opłucnej doopłucnowo, na zakończenie płukania jamy ropniaka 0,9% NaCI.
Uwaga. Amikacyny nie należy stosować jako aminoglikozydu l rzutu (jeśli nie udowodni się oporności na inne antybiotyki aminoglikozydowe).
GENTAMYCYNA
(Gentamicin, Garamycyna)
Duży odsetek oporności. Mata aktywność w stosunku do S. aureus, na S. pneumoniae działa tylko w skojarzeniach z antybiotykami plaktamowymi.
Dawkowanie. 1 mg/kg co 12 h, 23 mg/kg na 24 h, maksymalnie 6 mg/kg na 24 h, zwykle co 8 h, i.m., i.v. lub w krótkotrwałym wlewie kroplowym.
NE7YLMYCYNA
(Netromycin)
Najaktywniejszy spośród aminoglikozydów w stosunku do bakterii rodzaju Staphylococcus, w tym MRSA. Dobrze działa na rodzaje Pseudomonas, Acinetobacter, słabo na rodzaje Proteus, Haemophilus, Neisseria. Potencjalne działanie nefro i ototoksyczne mniejsze niż gentamycyny.
Dawkowanie. 1,32,2 mg/kg co 8 h, 1,53,25 mg/kg co 12 h, lub 46 mg/kg na 24 h w 23 dawkach podzielonych. W ciężkich zakażeniach przez pierwsze 2 doby do 7,5 mg/kg na 24 h w dawkach podzielonych co 8 h. Zwykle w skojarzeniach z antybiotykami plaktamowymi.
TOBRAMYCYNA
(Brulamycin, Nebcin, Tobrex)
Zwykle występuje oporność krzyżowa z gentamycyną, nie występuje z amikacyną. Działa na R aeruginosa, słabiej na gronkowce.
Zastosowanie. Zapalenia płuc, szczególnie u chorych na mukowiscydozę, w skojarzeniu z penicylinami działającymi na pałeczkę ropy błękitnej. W neutropenii kojarzyć z cefalosporynami.
Dawkowanie. 12 mg/kg co 8 lub 12 h, maksymalna dawka dobowa 5 mg/kg w 23 dawkach podzielonych.
40
MAKROLIDY
Są zbudowane z pierścienia laktonowego, do którego są przyłączone 2 cukry, w tym 1 aminocukier. Pierścień laktonowy może składać się z 1417 atomów węgla, co nie wpływa w istotny sposób na zmianę aktywności przeciwbakteryjnej. Są to antybiotyki bakteriostatyczne, bakteriobójczo mogą działać tylko w dużych dawkach i tylko wobec paciorkowców. Łącząc się z podjednostką 50S rybosomu komórki bakteryjnej, zaburzają budowę łańcucha peptydowego syntetyzowanego białka. Oporność (nabywana najczęściej przez gronkowce) polega na zmianie konfiguracji miejsca wiążącego antybiotyk. Między wszystkimi makrolidami istnieje oporność krzyżowa.
Wchłanianie z przewodu pokarmowego jest dobre, ale zmienne. Zwiększa się po posiłku. Makrolidy C14 (erytromycyna, dawercyna, oleandomycyna, klarytromycyna, roksytromycyna, ale nie azytromycyna) indukują aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby przez cytochrom P450, przez co zwiększają stężenie teofiliny, cymetydyny, cyklosporyny, karbamazepiny i glikokortykosteroidów w surowicy. Tworzą kompleksowe związki z enzymami indukowanymi przez kortykosteroidy. Makrolidy wybiórczo kumulują się w wątrobie i śledzionie, stężenie w żółci jest 3040% większe niż w osoczu.
Najważniejszą cechą działania przeciwbakteryjnego jest zdolność do przechodzenia do wnętrza makrofagów. Stężenie leku w osoczu nie koreluje z aktywnością przeciwbakteryjną.
Zakres działania. Rodzaje Legionella, Chlamydia, Mycoplasma, Actinomyces, ziarenkowce Gramdodatnie, tlenowe i beztlenowe, w tym S. pneumoniae, M. catarrhalis, Listeria sp., riketsje, atypowe szczepy Mycobacterium, C. jejuni, Helicobacter pylori. Z makrolidów azytromycyna jest aktywna także przeciw pałeczkom Gramujemnym. Makrolidy nowej generacji (roksytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna) charakteryzują się lepszą tolerancją ze strony przewodu pokarmowego, wydłużeniem to,s, lepszą przenikalnością dokomórkową i większą aktywnością przeciwbakteryjną.
41
Uwaga. Szerokie stosowanie preparatów makrolidowych powoduje lawinowe narastanie oporności. W Polsce w latach 19921996 odsetek szczepów opornych zwiększy) się 6krotnie (do 12,3%). Oporność w większości ma charakter krzyżowy i dotyczy zarówno antybiotyków starej generacji (erytromycyna), jak i nowej generacji (klarytromycyna, azytromycyna).
Wskazania. Zakażenia dróg oddechowych ostre i zaostrzenia chorób przewlekłych (roksytromycyna, klarytromycyna i azytromycyna); zapalenia ptuc, zwłaszcza pozaszpitalne, atypowe, tzw. ciężkie pozaszpitalne zapalenia ptuc w skojarzeniu z cefalosporynami III generacji (zob. "Leczenie zakażeń...").
Interakcje. Makrolidy zwiększają stężenie teofiliny, cyklosporyny, zwiększają wchłanianie digoksyny, zwiększają sitę działania doustnych leków przeciwkrzepliwych. Roksytromycyna, podana łącznie z ergotaminą, przez skurcz naczyń obwodowych może powodować lub nasilać niedokrwienie.
Działania niepożądane. Nudności, wymioty, biegunka silniejsze w przypadku preparatów erytromycyny i po podaniu doustnie niż po makrolidach nowej generacji. Reakcje z nadwrażliwości: wysypka, gorączka, eozynofilia. Duże dawki erytromycyny podawane dożylnie mogą powodować przemijającą utratę słuchu.
Przeciwwskazania. Nadwrażliwość, uszkodzenie czynności wątroby, porfiria. Erytromycynę należy podawać ostrożnie razem z innymi lekami o działaniu ototoksycznym.
ERYTROMYCYNA
(Davercin, Erythromycin, Erythromycinum)
Antybiotyk stanowiący alternatywę w zakażeniach paciorkowcowych u osób nadwrażliwych na penicylinę. Wobec szczepów H. influenzae ma zmienną aktywność, nie powinien być stosowany w zakażeniach o potwierdzonej etiologii tego rodzaju.
Uwaga. Poza objawami nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, estolan erytromycyny może wywołać cholestatyczne zapalenie wątroby (istnieje tylko w postaci doustnej). W ciężkich zapaleniach ptuc stosuje się wyłącznie postacie do podawania pozajelitowego: glukoheptonian erytromycyny, laktobionian erytromycyny (ta sama siła działania).
Dawkowanie. Estolan (etylobursztynian erytromycyny):
p.o. 0,250,5 g co 6 h, w ciężkich zakażeniach i.v. 0,51,0 g co 6 h, do 5 g/24 h. Nie wolno podawać domięśniowo.
DAVERCIN
(Cykliczny węglan erytromycyny)
Lepsza tolerancja ze strony przewodu pokarmowego. Wydłużony to,s, lepsze wydzielanie do wydzieliny oskrzelowej.
Dawkowanie. 0,5 g co 12 h p.o., pierwsza dawka 0,75 g.
JOSAMYCYNA
(Josacine)
Zakres działania jak erytromycyny, ale lepsza tolerancja, większe stężenie w surowicy.
Dawkowanie. 0,250,5 g p.o. co 6 h.
KLARYTROMYCYNA
(Klacid)
Największa aktywność wobec paciorkowców, Legionella sp., L/ster/a sp. i Corynebacterium sp. Działa także przeciw H. influenzae. Zakres działania przeciwbakteryjnego i dawkowanie korzystne w leczeniu ambulatoryjnym zapaleń oskrzeli, w tym bakteryjnych zaostrzeń przewlekłej choroby obturacyjnej.
Dawkowanie. 0,250,5 g co 12 h.
~ł3~
ROKSYTROMYCYNA
(Rulid)
Lepsza tolerancja niż erytromycyny. Okres póttrwania przedtużony do 813 h, wydłuża się 2krotnie w niewydolności wątroby.
Dawkowanie. 0,15 g co12 h lub 0,3 g w jednorazowej dawce dobowej.
Interakcje z ergotaminą: poprzez skurcz naczyń obwodowych może powodować lub nasilać niedokrwienie.
SPIRAMYCYNA
(Rovamycine)
Może być aktywna w stosunku do niektórych szczepów S. aureus i S. pyogenes opornych na erytromycynę. Poza zakażeniami pneumokokowymi, paciorkowcowymi i gronkowcowymi stosowana w leczeniu toksoplazmozy, zwłaszcza u kobiet w ciąży. Nie działa na H. influenzae. Interakcja z ergotaminą upośledzenie krążenia obwodowego. Nie indukuje cytochromu P450, nie wchodzi w interakcje np. z teofiliną.
Dawkowanie. 12 g co 12 h.
AZYTROMYCYNA
(Sumamed. Zithromax)
Nie działa przeciw R aeruginosa i Enterococcus sp. Azytromycyna w większych dawkach działa przeciw S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, H. influenzae, K. pneumoniae, L. pneumophila, M. catarrhalis, Chlamydia pneumoniae. Wykazuje działanie poantybiotykowe (PAE zob. aminoglikozydy) trwające 1,73,9 h w stosunku do S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis i K. pneumoniae. Nie działa na R aeruginosa, rodzaj Enterococcus.
Uwaga. Matę stężenie w surowicy, duże wewnątrzkomórkowe (ok. 1000krotnie większe) i w wydzielinie oskrze
lowej (100200krotnie). Okres póttrwania (w tkankach) 35 dni. Wydalana z żółcią, z moczem tylko 35% w ciągu 24 h. Nie indukuje cytochromu P450. Nie są znane interakcje, ale nie zaleca się kojarzenia z ergotaminą, należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy krwi.
Wskazania. Atypowe zapalenia płuc, rzadziej ostre zapalenie oskrzeli i zaostrzenia przewlekłej choroby obturacyjnej (H. influenzae), odoskrzelowe zapalenia płuc. Ze względu na niezbyt duże i dość krótko utrzymujące się stężenie leku w surowicy, nie zaleca się w zakażeniach mogących przebiegać z bakteriemią. Leczenie zakażeń M. avium complex w AIDS: leczenie zakażeń oportunistycznych. Można podawać jednocześnie z zidowudyną, nie osłabiają nawzajem swojego działania.
Dawkowanie. 0,5 g w jednorazowej dawce dobowej przez 3 dni lub 0,5 g w pierwszym dniu, a następnie 0,25 g przez 4 dni.
LINKOZAMIDY
Ich mechanizm działania i zakres działania przeciwbakteryjnego przypomina makrolidy. Może występować krzyżowa oporność z erytromycyną.
W leczeniu zakażeń układu oddechowego wykorzystywana jest tylko klindamycyna (Dalacin, Klimicin), ze względu na znaczną aktywność wobec bakterii beztlenowych (ziarenkowców i pałeczek Gramujemnych). Wobec ziarenkowców tlenowych (paciorkowców i gronkowców) jest mniej aktywna od penicyliny, ale działa na część gronkowców MRSA. Słabo działa na M. catarrhalis, nieaktywna wobec jelitowych pałeczek Gramujemnych, H. influenzae i R aeruginosa. Wskutek częstego stosowania w leczeniu skojarzonym zakażeń mieszanych obserwuje się narastanie oporności wśród Bacteroides i ziarenkowców beztlenowych.
Farmakokinetyka. Lek wchłania się w 90% po podaniu doustnym, wiąże się z białkami w 94%, to,5 24 h, metabolizowany w 6080%, wydala się przez nerki w 13%. Przenika do wnętrza komórek fagocytujących.
45 '
Zastosowanie. Zakażenia mieszane z udziałem flory beztlenowej: aspiracyjne zapalenia płuc, ropień płuca, ropniak opłucnej (w skojarzeniu z aminoglikozydami w celu rozszerzenia działania na bakterie Gramujemne). Ze względu na częstość występowania H. influenzae, klindamycyna nie nadaje się zbyt dobrze do leczenia bakteryjnych zaostrzeń przewlekłej choroby obturacyjnej. Nie nadaje się także do leczenia ostrych zakażeń układu oddechowego. Ze względu na narastanie oporności wśród Bacteroides należy przestrzec przed powszechnym stosowaniem doustnej postaci leku w praktyce ambulatoryjnej u osób z przewlekłymi schorzeniami układu oddechowego, może być bowiem nieskuteczna w razie konieczności powtórnego zastosowania w ciężkich powikłaniach np. pooperacyjnych u tego samego chorego.
Interakcje. U w a g a: nie wolno kojarzyć z erytromycyną działania antagonizujące się.
Przeciwwskazania. Niewydolność wątroby, uczulenie, ciąża. Podczas leczenia kontrolować czynność wątroby i nerek.
Działania niepożądane. Ze względu na zakres działania stosowanie linkozamidów często prowadzi do zaburzeń składu flory przewodu pokarmowego rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Biegunki występują częściej u kobiet i po 60. rż., w ok. 40% przypadków ustępują po odstawieniu antybiotyku. Podczas stosowania doustnie zapalenie przełyku, reakcje nadwrażliwości (pokrzywka, wysypka), działania hepatotoksyczne (żółtaczka), zapalenie żył, zaburzenia czynności szpiku. Potęgują blokadę łącza nerwowomięśniowego.
Dawkowanie. Ciężkie zakażenia i.v. 2,42,7 g/24 h w 24 dawkach, w lżejszych 1,21,8 g/24 h w 34 dawkach. Doustnie 0,150,45 g co 6 h.
CHINOLONY
Chemioterapeutyki o działaniu bakteriobójczym. Hamują topoizomerazę (girazę) DNA, odpowiedzialną za tworzenie podwójnej spirali i budowy przestrzennej DNA w komórce
bakteryjnej, nie wpływając na ten sam enzym w komórkach ssaków. Po wprowadzeniu cząsteczki fluoru do "starych" chinolonów (kwas nalidyksowy, kwas pipemidowy) uzyskano kolejną generację leków fluorochinolony. Są stosowane w zakażeniach układu oddechowego, np. cyprofloksacyna, ofloksacyna, pefloksacyna i lomefloksacyna.
Zakres działania. Staphylococcus aureus (w tym wytwarzające penicylinazę i szczepy MRSA), Streptococcus (słabo działają na S. pneumoniae (!) i Enterococcus), jelitowe pałeczki Gramujemne, H. influenzae, M. catarrhalis, Chlamy dla, Legionella, Mycoplasma, P. aeruginosa, M. tuberculosis, M. fortuitum, M. intracellulare. Oporne są: E. faecalis, Clostridium sp., Acinetobacter sp. i Pseudomonas, poza P. aeruginosa. Cyprofloksacyna i ofloksacyna działają poza tym na M. tuberculosis, M. kansasii i M. fortuitum. Między wszystkimi chinolonami istnieje krzyżowa oporność.
Farmakokinetyka. Bardzo dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, ale istnieją też postacie do podawania pozajelitowego. Ze względu na bardzo słabe wiązanie z białkami, mają dużą objętość dystrybucji, a stężenia tkankowe porównywalne z osoczowym. Mają zdolność do wnikania do wnętrza makrofagów i granułocytów wielojądrowych (ważne w leczeniu zakażeń wywoływanych przez rodzaje Chlamydia, Legionella, Mycoplasma, Mycobacteńum). Metabolizm zróżnicowany: od pefloksacyny (do 85%) do ofloksacyny (15%).
Zastosowanie. Atypowe zapalenia płuc,,szpitalne zapalenia płuc (wywołane florą Gramujerhną i P.aeruginosa), jeśli zakażenia mieszane z florą beztlenową, to należy kojarzyć z klindamycyną (można też z ,ąmjnoglikozydem i antybiotykami plaktamowymi), zakażenia, u chorych na mukowiscydozę (zezwalający na stosowanie tego leku u dzieci), inne zakażenia dróg oddechowych z wyjątkiem S. pneumoniae.
Uwaga. Fluorochinolony powinny być lekiem ostatniego rzutu. Obserwuje się narastanie oporności S. aureus i R aeruginosa, zwłaszcza przy długotrwałym leczeniu (przewlekła choroba obturacyjna, rozstrzenie oskrzeli, mukowiscydoza).
47
Interakcje. Wchłanianie upośledzają leki neutralizujące treść żołądka, zawierające aluminium, związki magnezu i wodorowęglany oraz preparaty żelaza. Metabolity pefloksacyny i cyprofloksacyny mogą hamować aktywność wątrobowego układu enzymatycznego cytochromu P450, powodując wzrost stężenia jednocześnie podawanej teofiliny, pochodnych kumaryny i niektórych leków cytotoksycznych.
Przeciwwskazania. Ciąża i okres karmienia piersią, padaczka, dzieci poniżej 16. rż.
Działania niepożądane. Przewód pokarmowy: nudności, wymioty, biegunka. Ośrodkowy układ nerwowy: obniżenie progu drgawkowego, szczególnie w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, bóle głowy, zakłócenia snu, reakcje psychotyczne (częściej u ludzi po 70. rż., ogółem ok. 1% leczonych), zaburzenia węchu i smaku. Reakcje alergiczne: wysypki, gorączka, działanie fotouczulające (0,8% leczonych, najczęściej pefloksacyna). U młodych zwierząt doświadczalnych obserwowano upośledzenie wzrostu chrząstek stawowych. Leukopenia, eozynofilia. Śródmiąższowe zapalenie nerek. Bóle stawów.
CYPROFLOKSACYNA
(Ciprobay, Ciprinol)
Wykazuje tzw. działanie poantybiotykowe 16 h (zob. aminoglikozydy) w stosunku do pałeczek Gramujemnych.
Wskazania. Ciężkie zapalenia płuc, w razie podejrzenia zakażeń wywołanych przez Legionella sp. i jednoczesnej nietolerancji erytromycyny. Zakażenia P. aeruginosa u chorych na mukowiscydozę i osób z neutropenią. U chorych na AIDS (prątki atypowe!) Ze względu na metabolizm kontrolować stężenie teofiliny.
Dawkowanie. W zakażeniach układu oddechowego większe dawki niż w zakażeniach układu moczowego. Doustnie 0,51,5 g, i.v. 0,40,8 g (maks. 1,2 g), co 12 h.
OFLOKSACYNA
(Tariyid)
Nieco słabiej od cyprofloksacyny działa na Mycoplasma, tak samo słabo na S. pneumoniae.
Wskazania. Zobacz cyprofloksacyna: ciężkie zapalenia płuc zewnątrzszpitalne i szpitalne, z wyjątkiem zakażeń S. pneumoniae i Mycoplasma. W zakażeniach R aeruginosa stosować łącznie z aminoglikozydami.
Dawkowanie. Doustnie: 0,20,4 g co 12 h, dożylnie:
0,10,2 g co 12 h, we wlewie kroplowym przez 3060 min.
PEFLOKSACYNA
(Abaktal, Pefloksacyna, Peflacine)
Nieco mniejsza aktywność przeciwbakteryjna niż inne nowe chinolony. Zakres działania taki sam. Ze względu na metabolity kontrolować stężenie teofiliny!
Dawkowanie. Doustnie 0,4 g co 12 h lub 0,4 g dożylnie w ciągu 60 min w 5% roztworze glukozy co 12 h.
ANTYBIOTYKI CHINOLONOWE NOWEJ GENERACJI
Zarejestrowane w krajach Europy Zachodniej. Należą do nich m.in. sparfioksacyna, lewofloksacyna, grepafloksacyna. W porównaniu z "klasycznymi chinolonami" (takimi jak ciprofloksacyna czy ofloksacyna) ich skuteczność wobec bakterii Gramujemnych, P. aeruginosa czy drobnoustrojów atypowych jest taka sama, lecz cechują się one większą aktywnością wobec ziarniaków Gramdodatnich, w tym wobec średnio wrażliwych i niewrażliwych na penicylinę szczepów S. pneumoniae (!). Ze względu na bardzo szeroki i korzystny zakres działania stosowane są z powodzeniem w leczeniu bakteryjnych zaostrzeń zaawansowanej POChP oraz w leczeniu domowych zapaleń płuc. Ich skuteczność kliniczna oceniana jest na 8896%. Działania niepożądane tego samego typu co w przypadku klasycznych chinolonów, wg niektórych danych występują rzadziej.
49
TETRACYKLINY
Leki bakteriostatyczne, hamują syntezę białka przez rozbijanie połączenia tRNA i mRNA w rybosomach komórki bakteryjnej. Niezależnie od bardzo szerokiego zakresu działania praktycznie obejmującego wszystkie drobnoustroje poza P. aeruginosa i Legionella sp. ich powszechne stosowanie spowodowało znaczną oporność drobnoustrojów, Wrażliwe pozostają tylko rodzaje Rickettsia, Mycoplasma, Chlarriydia.
Uwaga. Legionella sp. są oporne.
Jedynym lekiem wykorzystywanym w praktyce klinicznej jest doksycyklina.
DOKSYCYKLNA
(Doxycyclinum, Vibramycin)
Wchłania się w 80%, podanie po posiłkach i lekach zobojętniających zmniejsza wchłanianie, podobnie jak łączne stosowanie z cholestyraminą, preparatami potasu i żelaza. Z białkami osocza wiąże się w 96%, to.s 1518 h. Wydala się przez nerki, osiągając duże stężenia w moczu, ale może być stosowana w niewydolności nerek. Jest wtedy w większej ilości wydalana przez przewód pokarmowy.
Zastosowanie. Stosowanie w leczeniu ambulatoryjnym zakażeń dróg oddechowych może być obciążone dużym odsetkiem niepowodzeń (ok. 40%). Może być stosowana w leczeniu zakażeń wywoływanych przez Mycoplasma i Chlamydia. Ze względu na znaczny udział Legionella sp. w atypowych zapaleniach płuc, jest lekiem II wyboru, po makrolidach.
Interakcje. Wzmaga toksyczne działanie cyklosporyny A, leków przeciwkrzepliwych, skraca to 5 barbituranów i fenytoiny.
Przeciwwskazania. Nie wolno stosować u dzieci < 8. rż. (działanie chelatujące wapń, odkładanie się leku w kościach i zębach trwałe przebarwienia).
Nie podawać w ciąży i okresie karmienia piersią, nie podawać w miastenii.
Działania niepożądane. Zaburzenia żołądkowojelitowe, uszkodzenie wątroby, reakcje alergiczne. Nadwrażliwość na światło.
Dawkowanie. Pierwsza dawka 0,2 g p.o., następnie 0,1 g co 12 h, dożylnie 0,1 g we wlewie kroplowym przez 14 h
co 12 h.
Dawkowanie nie wymaga modyfikacji u chorych z niewydolnością nerek.
METRONIDAZOL
(Metronidazol, Flagyl)
Pochodna nitroimidazolu, działa przeciwpierwotniakowo, ale również bakteriobójczo wobec beztlenowców: Bacteroiotes fragilis, laseczek Gramdodatnich, ziarniaków beztlenowych Gramdodatnich i Gramujemnych. Nieczynny w stosunku do bakterii tlenowych, ponieważ tylko beztlenowce mają odpowiednio niski wewnątrzkomórkowy potencjał oksydoredukcyjny wymagany do uzyskania aktywności leku. Wchłanianie po podaniu p.o. dobre, to,5 510 h, w organizmie jest metabolizowany, wydala się przez nerki w 6080%, z żółcią w 10%.
Zastosowanie. Zakażenia mieszane z udziałem beztlenowców, aspiracyjne zapalenia płuc, ropnie płuca, ropniak opłucnej, w skojarzeniach z antybiotykiem plaktamowym i aminoglikozydem.
Interakcje. Uwaga. Nasila działanie doustnych leków przeciwkrzepliwych. Okres półtrwania zostaje wydłużony przez cymetydynę. Z alkoholem reakcje nietolerancji.
Przeciwwskazania. Choroby o.u.n. Zaburzenia czynności szpiku. Ciąża. W okresie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Nie stosować u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo6fosforanu.
Działania niepożądane. Ze strony przewodu pokarmowego: utrata łaknienia, nudności, wymioty, metaliczny smak w ustach, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i języka.
Reakcje alergiczne (wysypka, świąd), bóle i zawroty głowy, czasem neuropatia obwodowa, neutropenia.
l 51 |
Dawkowanie. Doustnie: 0,4 g co 8 h lub 0,5 g co 12 h;
dożylnie: 0,250,5 g co 612 h, we wlewie kroplowym przez 1 h.
TRIMETOPRIMSULFAMETOKSAZOL (1 : 5) (Biseptol, Bactrium, Septrin, Groseptol)
Hamuje biosyntezę kwasu foliowego (trimetoprim przez działanie na reduktazę dihydrofolanu, zaburzając przejście kwasu dihydrofoliowego w tetrahydrofoliowy, sulfameto j ksazol przez działanie na PABA). Spośród drobnoustro ! jów uczestniczących w zakażeniach układu oddechowego j obserwuje się narastanie oporności H. influenzae i gron E kowców, praktycznie nie działa na S. pneumoniae. Lek [ z wyboru w zakażeniach Pneumocystis carinii. l
Farmakokinetyka. Wchłania się bardzo dobrze z prze �' wodu pokarmowego, to,s 12 h, wiąże się z białkami i w 45%, częściowo metabolizowany, wydala się przez nerki w 60%, głównie w formie czynnej. :
Interakcje. Nasila działanie doustnych leków przeciw i krzepliwych. Zwiększa nefrotoksyczne działanie cyklosporyny A, wzmaga działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych. Z metotreksatem sumowanie się nefrotoksyczności obu leków. Toksyczność jego samego wzrasta przy
jednoczesnym stosowaniu z kwasem aminosalicylowym i barbituranami.
Podawanie łącznie z lekami moczopędnymi zwiększa ryzyko trombocytopenii.
Działania niepożądane. Występują nie zawsze, ale mogą być poważne. Hamowanie czynności szpiku (granulocytopenia, trombocytopenia), reakcje alergiczne (w tym zespół StevensaJohnsona, obrzęk naczynioworuchowy), zaburzenia żotądkowojelitowe, wzrost enzymów wątrobowych w surowicy, działanie nefrotoksyczne szczególnie w niewydolności nerek.
Przeciwwskazania. Ciąża, karmienie piersią, nadwrażliwość na składniki leku, zaburzenia czynności wątroby, niedokrwistość megaloblastyczna, niedobór dehydrogenazy glukozo6fosforanu, niewydolność nerek.
Zastosowanie. Ze względu na bardzo dobre przenikanie do tkanki płucnej jest stosowany w zakażeniach P. carinii u chorych na AIDS (Pneumocystis carinii pneumonia, PCP). Niekiedy stosowany w ambulatoryjnym leczeniu bakteryjnego zapalenia oskrzeli coraz więcej niepowodzeń.
Dawkowanie (trimetoprim/sulfametoksazol). Doustnie 0,16/0,8 g co 12 h, i.v. 35/1525 mg/kg na 24 h, w 4 dawkach podzielonych. W PCP u chorych na AIDS 100 mg/kg masy ciała o.o. lub i.v. co 6 h.
PENTAMIDYNA
Pochodna diamidyny. Ma działanie przeciwpierwotniakowe, prawdopodobnie przez zdolność wiązania się z DNA, co mogłoby tłumaczyć znaczny wpływ toksyczny na organizmy ssaków. Stosowana w leczeniu zakażeń Pneumocystis carinii, działa również na drobnoustroje nie będące w fazie podziału. Źie wchłania się z przewodu pokarmowego, jest stosowana domięśniowo (bolesność w miejscu wstrzyknięcia, czasem jałowe ropnie) i dożylnie (w powolnym wlewie kroplowym) lub wziewnie (nie przenika do osocza, mniejsze reakcje toksyczne). Okres póttrwania 6,5 h, ale w niektórych tkankach bywa wykrywana jeszcze po upływie roku. Nie metabolizowana. Wydala się bardzo powoli, z moczem.
interakcje. Nie należy jednocześnie stosować leków o działaniu nefrotoksycznym, zwłaszcza amfoterycyny B. Jednoczesne podawanie foskarnetu nasila uszkodzenie nerek i hipokalcemię.
Przeciwwskazania. Ciąża działanie teratogenne(i). Działania niepożądane. Reakcje natychmiastowe: po podaniu i.v.: gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego, zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odcinka QT), nudności i wymioty, omamy, splątanie, zapaść. Reakcje toksyczne:
uszkodzenie nerek (podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, hiperkaliemia, hipokalcemia, krwiomocz, białkomocz), hipoglikemia, cukrzyca insulinozależna (nieodwracalne uszkodzenie komórek beta trzustki), ostre zapalenie trzustki. Leukopenia, niedokrwistość, trombocy
53
topenia, zaburzenia czynności wątroby. Po podaniu wziewnym reakcje miejscowe: kaszel, odruchowy skurcz oskrzeli.
Zastosowanie w chorobach układu oddechowego. Leczenie PCP w AIDS, profilaktyka PCR
Dawkowanie. 34 mg/kg na 24 h we wlewie i.v. co najmniej przez 60 min. Zapobieganie zakażeniom R carinii wziewnie 300 mg w nebulizacji, raz na miesiąc lub 150200 mg co 2 tygodnie. W leczeniu PCP 300600 mg/24 h, wziewne leczenie skuteczność wątpliwa.
ANTYBIOTYKI O DZIAŁANIU MIEJSCOWYM
FUSAFUNGINA
(Bioparox)
Antybiotyk podawany miejscowo, hamuje rozwój nadkażenia oraz ma działanie przeciwzapalne i przeciwbakteryjne:
hamuje wzrost Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Branhamella catharrhalis, Pasteurella multocida, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Candida albicans. Po podaniu do nosa lek osiąga stężenie 60 ug/ml, a po podaniu do gardła 40 ug/ml. Stężenie fusafunginy hamujące wzrost bakterii wynosi do 40 ug/rni. Fusafungina zmniejsza wytwarzanie wolnych rodników tlenowych, zmniejsza uwalnianie cytokin (111, TNF) w reakcji zapalnej, moduluje przebieg reakcji zapalnej przez hamowanie ekspresji ICAM1 na powierzchni makrofagów.
Zastosowanie. Fusafungina jest wskazana w leczeniu zapalenia zatok obocznych nosa, błony śluzowej nosa, gardła, migdatków podniebiennych, krtani, tchawicy, oskrzeli jako pojedynczy antybiotyk lub w skojarzeniu z antybiotykiem o działaniu ogólnym. Fusafungina podana na błony śluzowe nie wchłania się i nie ma działań ogólnych.
Przeciwwskazania i działania niepożądane. Lek nie powinien być podawany chorym ze znaną nadwrażliwością na fusafunginę, jest dobrze tolerowany, objawy niepożądane występują rzadko i są to mrowienie i uczucie suchości w jamie ustnej.
Dawkowanie. Lek powinien być stosowany 4 razy dziennie 4 dawki do ust i (lub) 4 dawki do każdego otworu nosa.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Zakażenia grzybicze w pneumonologii są rzadkie i dotyczą wyłącznie chorych z głębokimi zaburzeniami odporności (choroba nowotworowa, neutropenia, AIDS, poliwalentna antybiotykoterapia, żywienie pozajelitowe i cewnikowanie dużych naczyń). Najczęstszym czynnikiem etiologicznym jest Candida albicans (fungemia, zapalenie płuc, zakażenia innych układów), następnie rodzaj Aspergillus. Ze względu na grupę chorych zakażenia te mają często przebieg śmiertelny (do 80%).
Z uwagi na toksyczność leków i konieczność długotrwałego leczenia (kilka tygodni) konieczne jest mikrobiologiczne potwierdzenie rozpoznania.
AMFOTERYCYNA B
(Fungizone)
Nie wchłania się po podaniu doustnie. Po podaniu pozajelitowym to,s wynosi 2448 h, eliminacja do 15 dni. Z białkami wiąże się > 90%, osiąga duże stężenie w tkance płucnej, poza tym w wątrobie i nerkach.
Zastosowanie. Praktycznie wszystkie rodzaje grzybic narządowych, głównie powodowanych przez Aspergillus. Działa najsilniej spośród leków przeciwgrzybiczych.
Interakcje. Jednoczesne stosowanie z 5fluorocytozyną (AncotiI) pozwala na zmniejszenie dawki dobowej (synergizm).
Przeciwwskazania. Niewydolność nerek, zaawansowana niewydolność wątroby.
Działania niepożądane. Ze względu na toksyczność (uszkodzenie nerek, hipokaliemia, hipomagnezemia, gorączka, wymioty, bóle głowy, supresja szpiku) leczenie rozpoczyna się od małych dawek, zwiększanych przez 57 dni.
55
Dawkowanie. Początkowo w dobowej dawce jednorazowej 0,10,25 mg/kg i.v. przez 46 h w 5% roztworze glukozy, dawka maksymalna 0,61 mg/kg. W czasie całego leczenia dawka nie powinna być większa niż 5 g. Należy szczegółowo przestrzegać zasad sporządzania roztworów leku wg informacji podanych przez producenta na ulotce.
Tabela 4. Leki przeciwgrzybicze i ich działanie
Grupa, przedstawicie
Zakres działania
Nie działa na
Mechanizm działania
Polieny � amfoterycynaB
Candida, Cryptococcus neoformans,

Wiązanie z ergosterolem błony komórkowej grzyba, ale także


Aspergillus,


komórek człowieka


Hisfoplasma capsulatum,


znaczna toksyczność! Uszkodzenie błony =


Mucor,


wyjście zawartości


Blasfomyces


komórki na zewnątrz






i śmierć grzyba
Pochodne imidazolu � ketokonazol, mikonazol, � flukonazol, � itrakonazol
Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Aspergillus, Sporothhx
Aspergillus, Mucor, Sporothrix, niektóre Candida
Grzybostatyczne!
Hamowanie syntezy ergosterolu w ścianie komórkowej, hamowanie procesów zależnych od P450 (zmiana aktywności oksydaz i dehydroge






naz), hamowanie przej






ścia form Candida w po






stać inwazyjną
Antymetabolity � 5fluorocytozyna
Candida, Cryptococcus, słabo Aspergillus
Histoplasma, Blastomyces, Mucor, Coccidioides
Permeaza cytozynowa powoduje wniknięcie leku do komórki, gdzie zostaje zredukowany do






5fluorouracylu (5FU)






pod wpływem deaminazy






cytozyny, nieobecnej






w komórkach ssaków.






5FU wbudowuje się






w RNA grzybów.






Nietoksyczny dla czło






wieka.

AMBISOME
Forma amfoterycyny związanej w liposomach. Osiąga większe stężenie w osoczu, jest lepiej tolerowana (słabsze
objawy toksyczne).
Dawkowanie. Od 1 mg/kg na 24 h w pierwszym dniu do 3 mg/kg na 24 h, we wlewie kroplowym przez 3060 min. Na kurację stosować nie więcej jak 16,8 g. Należy przestrzegać zaleceń podanych na ulotce przez producenta.
KETOKONAZOL
(Ketokonazol, Nizoral, Oronszol)
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, należy podawać podczas posiłku. Metabolizowany i wydalany z żółcią to.s 810 h.
Zastosowanie. Kandydoza jamy ustnej (podczas kortykoterapii, w chorobach nowotworowych, u chorych z neutropenią), ale nie jako lek "pien/yszego rzutu". Zapobieganie grzybicom jamy ustnej u chorych z neutropenią (tabletki do ssania).
Interakcje. Nie kojarzyć z amfoterycyną B. Zwiększa to,s cyklosporyny. Rifampicyna zmniejsza stężenia leku w surowicy. Ketokonazol nasila działanie leków przeciwkrzepliwych, fenytoiny, doustnych leków przeciwcukrzycowych
i teofil i ny.
Przeciwwskazania. Ciąża, karmienie piersią. Działania niepożądane. Nudności, wymioty, bóle brzucha, toksyczne uszkodzenie wątroby, reakcje alergiczne. Nasila wytwarzanie kortyzolu (interakcja z ergosterolami), hamuje syntezę testosteronu.
Dawkowanie. Jednorazowo 0,20,4 g (maksymalnie 1,2 g/24 h), nie dłużej jak 14 dni.
FLUKONAZOL
(Difiucan)
Podawany pozajelitowe, może być stosowany zamiennie z amfoterycyną B (poza zakażeniami Aspergillus i Mucor)
57
jest mniej toksyczny. Dobrze wchłania się także z przewodu pokarmowego. Okres póttrwania wynosi 2330 h, metabolizowany w 11%, wydalany przez nerki.
Zastosowanie. Kandydoza jamy ustnej i przełyku (AIDS), zapobieganie grzybicom chorzy z neutropenią, w AIDS
można stosować do kilku lat.
Interakcje zob. ketokonazol.
Przeciwwskazania. Ciąża, karmienie piersią, nadwrażliwość na lek, uszkodzenie czynności wątroby.
Działania niepożądane. Wysypka (4,3% leczonych), objawy żotądkowojelitowe (8,6% leczonych), zespół StevensaJohnsona, przejściowy wzrost stężenia transaminaz i fosfatazy alkalicznej.
Dawkowanie. Jednorazowo 0,20,4 g, następnie 0,1
0,2 g/24 h.
ITRAKOZOL
(Orungal)
Lek z grupy azoli, o szerokim spektrum: Candida, grzyby pleśniowe z rodzaju Aspergillus, dermatofity, Sporothrix. Tylko w postaci doustnej. Posiłek zwiększa wchłanianie. Źle przenika do o.u.n. Gromadzi się w tkankach zawierających keratynę.
Zastosowanie. Stosowany w grzybicach powierzchownych i układowych. Z uwagi na brak formy pozajelitowej nie stosowany w najcięższych postaciach grzybic.
Dawkowanie. Jeden raz dziennie 100400 mg, od kilku dni do 12 miesięcy.
FLUCYTOZYNA
(AncotiI)
Nietoksyczna, dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Istotną wadą jest słabe działanie na Aspergillus. Okres półtrwania wynosi 34 h, < 1% leku ulega przemianie do 5fluorouracylu (!).
rssn
Zastosowanie. Kandydoza, kryptokokoza. Nie należy
stosować profilaktycznie.
Interakcje. Ze względu na działanie synergiczne, a także prawdopodobieństwo selekcji szczepów opornych zaleca się kojarzenie leku z amfoterycyną B.
Przeciwwskazania. Ciąża, karmienie piersią. Ostrożnie w niewydolności nerek i wątroby lub w osłabieniu czynności szpiku (choroby nowotworowe, AIDS).
Działania niepożądane. Jeśli podaje się duże dawki, możliwe jest działanie mielosupresyjne lub mielotoksyczne. Objawy ze strony przewodu pokarmowego, wzrost stężenia enzymów wątrobowych w surowicy.
Dawkowanie. Doustnie lub dożylnie 0,050,15 mg/kg na 24 h, w dawkach podzielonych co 6 h. Czas leczenia 46 tyg., w kryptokokozie 12 tyg.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Najczęściej są analogami nukleozydów, konkurują podczas syntezy kwasów nukleinowych z naturalnymi nukleotydami. Toksyczność polega na tym, że mogą być również wykorzystywane przez komórki gospodarza. Nowe leki (acyklowir, zydowudyna) działają tylko w komórkach gospodarza zakażonych wirusem.
Są stosowane tylko w ciężkich zakażeniach układu oddechowego u chorych z wtórnym upośledzeniem odporności (leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządów) i w zakażeniach (często mieszanych) u chorych nosicieli HIV (AIDS, AIDSrelated complex, ARC). Kliniczne znaczenie mają leki podane w tab. 5.
Wskazania. Zakażenie krwią HIV, zmniejszenie liczby limfocytów Th we krwi obwodowej poniżej 500/mm3.
59
Tabela 5. Leki przeciwwirusowe o znaczeniu klinicznym


Działa
Mechanizm
Dawko
Działania
l ok








1CF\
na
działania
wanie
niepożądane
Gancyklowir
CMV,
Analog
5 mg/kg co
Neutropenia
(Zymavene,
EB
guaniny
12 h przez
(nie stosować
Cytovene)


blokuje re
23 tyg.,
gdy < 500/mm3),




plikację wi
we wlewie
trombocytopenia, nie




rusa w za
kroplowym
dokrwistość, zaburze




każonej ko
przez 60
nia żotądkowojelito




mórce.
min
we, drgawki, bóle gto




W zapale


wy, psychozy, wzrost




niach pluć


stężenia transaminaz




CMV sku


i fosfatazy alkalicznej




teczność








50%




Zydowudy
HIV
Analog
p.o.
Supresja szpiku
na (Retrovir)
i inne
tymidyny,
3,5 mg/kg
(odwracalna), niedo


retro
hamuje na
co 4 h lub
krwistość makrocytar


wirusy
mnażanie
i.v.
na, neutropenia, obja




wirusa HIV
1,2 mg/kg
wy żotądkowojelito






co 4 h
we, bóle głowy, go








rączka, osłabienie








mięśniowe, neuropa








tie, encefalopatie
Foskarnet
CMV,
Hamuje
20 mg/kg
Nefrotoksyczność,
(Foscayir)
herpes,
polimerazę
przez
zaburzenia ze strony


EB,
DNA wirusa
30 min,
przewodu pokarmo


HIV
opryszczki,
następnie
wego, zmęczenie, bó




blokuje re
230 mg/kg
le głowy, zaburzenia




plikację
na 24 h,
ze strony o.u.n.




wirusa HIV
w 24go
(wzmożenie napięcia,






dzinnym
drgawki, halucyna






wlewie
cje), wzrost stężenia






dożylnym,
transaminaz, zapale






przez 23
nie żyt






tyg.



INNE LEKI PRZECIWZAPALNE
FENSPIRYD
(Eurespal)
Niesteroidowy lek przeciwzapalny, zmniejsza objawy zapalenia dróg oddechowych (przekrwienie, obrzęk, ilość wydzieliny skurcz oskrzeli) przez hamowanie uwalniania kwasu arachidonowego z fosfolipidów błonowych i zmniejsza wytwarzanie jego metabolitów: prostaglandyn i leukotnenów Fenspiryd wpływa na inne przekaźniki reakcji zapalnej i alergicznej: histaminę, cytokiny, receptory aiadrenergiczne i mechanizmy miejscowej regulacji nerwowej. W ostatnich latach w badaniach na zwierzętach wykazano, ze tenspiryd hamuje skurcz oskrzeli wywołany bodźcami chemicznymi, a w badaniach wykonanych u chorych stwierdzono po kilkumiesięcznym leczeniu zmniejszenie objawów POChP (kaszlu i wykrztuszania), a także poprawę parametrów spirometrycznych (FEV,) i gazometrycznych
(zwiększenie PaOa).
Zastosowanie. Fenspiryd jest lekiem pomocniczym stosowanym w ostrych i przewlekłych zapaleniach dróg oddechowych z lub bez skurczu oskrzeli i w zapaleniu ucha
środkowego. .
Działania niepożądane. Działania niepożądane stwierdza się rzadko i są to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, nudności, bóle nadbrzusza, senność, przyspieszenie czynności serca ustępujące po zmniejszeniu
Dawkowanie. Zaleca się stosowanie tabletek (80 mg) w dawce 240 mg/24 h w stanach ostrych, a 160 mg/24 h w chorobach przewlekłych, w dawkach podzielonych. Tabletki należy potykać w całości na początku posiłku, popijając niewielką ilością wody. Dla dzieci przeznaczony jest 0,2% syrop stosowany w zależności od wieku i masy ciała, średnio w dawce 4 mg/kg mc.
LEKI STOSOWANE
W CHEMIOTERAPII RAKA PŁUCA
Podstawą chemioterapii nowotworów jest zahamowanie lub uniemożliwianie proliferacji komórek guza. W tym celu wykorzystuje się różnice między kinetyką wzrostu komórek nowotworowych i zdrowej tkanki. W zależności od właściwości farmakodynamicznych leki cytostatyczne działają na różne fazy podziału komórki nowotworowej.
Leczenie skojarzone ma na celu uzyskanie większej skuteczności, umożliwia stosowanie mniejszych dawek leków (zmniejszenie ich toksyczności). Kojarzone leki mają działać na różne fazy podziału komórki, wzajemnie potęgując swoje działanie. Leki są podawane "pulsacyjnie", w tzw. cyklach, odstęp między nimi umożliwia odbudowę zdrowych tkanek (szpik, układ immunologiczny, błona śluzowa przewodu pokarmowego) i ustąpienie działań niepożądanych (neurotoksycznych, psychicznych itp.). Wyróżnia się cztery
podstawowe typy histologiczne nowotworów złośliwych płuca. Są to:
rak ptaskonabtonkowy,
rak gruczołowy,
rak wielokomórkowy,
rak drobnokomórkowy (anaplastyczny).
Trzy pierwsze rodzaje mają charakter guzów litych, a ich zaawansowanie klasyfikowane jest wg skali TNM (zob. łab. 22). Rak drobnokomórkowy ma tylko dwa stopnie zaawansowania: postać ograniczoną (LD, Limited Disease) i postać rozsianą (ED, Extensive Disease) (zob. "Leczenie raka płuca"). Podziały te mają charakter uproszczony, a komplikuje je fakt, że raki płuca mogą wykazywać histologicznie
62
cechy guzów mieszanych, z różnych typów komórek, o różnym stopniu dojrzałości i złośliwości.
Niezależnie od podziałów histopatologicznych i zaawansowania klinicznego, nowotwory płuc z punktu widzenia chemioterapii dzieli się na raki drobnokomórkowe (SCLC) i niedrobnokomórkowe (NSCLC). SCLC leczy się chemioi radioterapią. W NSCLC chemioterapia ma znaczenie ograniczone, towarzyszące, może być stosowana przed leczeniem operacyjnym lub po leczeniu operacyjnym.
Znaczenie w chemioterapii raka płuca mają:
1. Leki alkilujące: cyklofosfamid, ifosfamid, lomustyna, związki platyny.
2. Antymetabolity: metotreksat, gemcytabina
3. Preparaty naturalne: antybiotyki (doksorubicyna), mitomycyna C, alkaloidy Yinca, podofilotoksyny (etopozyd, tenipozyd).
LEKI ALKILUJĄCE
Związki alkilujące wytwarzają wiązania z atomami siarki w cząstkach białka i azotem w zasadach DNA. Hamują replikację DNA i tym samym podziały komórki.
CYKLOFOSFAMID
(Endoxan, Cyclostin)
Jest to jeden z najwcześniej wprowadzonych leków alkilujących. Warunkiem jego działania jest przemiana do czynnych metabolitów w mikrosomach komórek wątroby (enzymy oksydacyjne z udziałem cytochromu P450). Czynnych jest kilka pochodnych, ale nie ustalono, która z nich ma zasadnicze działanie lecznicze. Podlegają one stopniowo dalszemu metabolizmowi wątrobowemu do związków nieczynnych, które są wydalane przez nerki (80%). Okres póttrwania w surowicy wynosi do 7 h, po dużych dawkach i.v. przedłuża się do 15 h. Lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, słabo przenika do płynu mózgowordzeniowego.
m
Interakcje. Allopurinol wydłuża okres półtrwania. Barbiturany nasilają działania toksyczne.
Działania niepożądane. Neutropenia największa po 710 dniach, poprawa po 23 tygodniach. Trombocytopenia podobnie, ale jest mniej istotna i występuje rzadziej. Nudności i wymioty są proporcjonalne do dawki. Występują także: anoreksja, biegunka, objawy zapalenia błon śluzowych. Utrata włosów jest odwracalna po zaprzestaniu leczenia, odrastające włosy mogą mieć inny kolor. Niekiedy może wystąpić śródmiąższowe zapalenie płuc i wtóknienie płuc (reakcja idiosynkrazji), prawdopodobnie w wyniku toksycznego uszkodzenia komórek nabłonkowych. Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego występuje częściej podczas długotrwałego leczenia doustnego (ok. 10% chorych), częściej też po ifosfamidzie (zob. dalej); jego przyczyną jest drażniące działanie dużych stężeń akroleiny i fosforaminy (metabolity) na błonę śluzową pęcherza. W celu zapobieżenia stosuje się: nawodnienie, podawanie leku w godzinach porannych, nakłanianie chorego do częstego oddawania moczu (jeśli są zaburzenia odpływu moczu, chorego należy zacewnikować). Osłaniające działanie mają związki sulfhydrylowe (Nacetylocysteina) lub mesna (siarczan 2merkaptoetanu), unieczynniające akroleinę. Podaje się zwykle w dawce równej dobowej dawce cyklofosfamidu lub ifosfamidu, pierwsza dawka przed podaniem cytostatyku, następnie co 4 h lub co 3 h przez 24 h. Według innych autorów przed wlewem ifosfamidu i bezpośrednio po jego zakończeniu. Jako lek alkilujący cyklofosfamid zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju wtórnych nowotworów (u ok. 10% leczonych chtoniaki).
Wskazania. SCLC, NSCLC, także yascuHtis zob. rozdz. "Wtóknienie płuc".
Przeciwwskazania. Nie stosować w ciąży i okresie karmienia piersią. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli krwinek białych jest mniej niż 3 x 109/! i płytek krwi mniej niż 100x109/!.
Dawkowanie. Doustne (tabl. 25, 50 mg) lub i.v. po rozcieńczeniu wodą do wstrzyknięć. W raku płuca 4001500
(najczęściej 7001000) mg/m2 pc. co 3 tyg. w skojarzeniach.
m
IFOSFAMID
(Holoxan)
Farmakokinetyka i działania toksyczne zob. cyklofosfamid.
Dawkowanie. Dobowo 1,22 g/m2 pc. przez 5 kolejnych dni, dożylnie w ciągu 30 min, lub 5 g/m2 pc. we wlewach 24godzinnych (w 3000 ml 0,9% roztworu NaCI).
LOMUSJYNA
(CiNU, CCNU, Cecenu, Belustine, CiNu, Lomeblastin)
Lek alkilujący, stosowany w SCLC miał zmniejszać częstość przerzutów do o.u.n. (przenika do płynu mózgowordzeniowego), tego działania jednak nie udało się potwierdzić. W SCLC średnio aktywny. Lek dobrze wchłania się po podaniu doustnie, jest rozkładany przez enzymy i nie tylko. Okres półtrwania aktywnych metabolitów wynosi 48 h, wydalane są przez nerki.
Interakcje. Fenobarbital przez indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby przyśpiesza metabolizm lomustyny i osłabia jej działanie.
Działania niepożądane. Neutropenia i trombocytopenia są największe po 4 tyg., ustępują po 6 tyg. od podania leku. Nudności i wymioty średniego stopnia. Częste są biegunki i zapalenie błon śluzowych. Podobnie jak inne leki alkilujące może powodować rozwój wtórnych chorób nowotworowych (białaczki, zwiększenie częstości innych guzów litych).
Przeciwwskazania zob. cyklofosfamid.
Dawkowanie. Zwykle 130 mg/m2 pc. w monoterapii, 100 mg/m2 pc. w skojarzeniach. Tabletki 10, 40,100 mg.
CISPLAJYNA
(Platinol, Platinex, Cisplatyl, Platiblastin, Cismaplat)
Związek jest budowany z centralnie położonego atomu platyny, połączonego z 2 jonami chlorkowymi i 2 amonowymi. Konfiguracja C/S jest konieczna dla aktywności cytotok
sycznej. Lek jest uczynniany wewnątrzkomórkowe, gdzie w środowisku o małym stężeniu chloru jony chlorkowe zostają zastąpione przez 2 cząsteczki wody, a powstały kompleks o ładunku dodatnim reaguje z miejscami elektrofilnymi w cząsteczce DNA (N7 w guaninie, C3 w cytozynie), hamując jego syntezę. Po podaniu i.v. lek osiąga największe stężenie w wątrobie, nerkach i jelicie. Okres połowicznej dystrybucji wynosi 30 min, ale lek wchodzi w połączenia kowalencyjne z białkami surowicy i krwinkami czerwonymi. Źle przenika do o.u.n. Wydala się przez nerki, w tym 2575% dawki w ciągu pierwszych 24 h, 90% jest eliminowane w ciągu 5 dni.
Interakcje. Potęguje działanie nefro i ototoksyczne innych leków.
Toksyczność. Działanie mielotoksyczne jest niewielkie, czasami stwierdza się niedokrwistość niedobarwiiwą. Ciężkie objawy niepożądane spotyka się ze strony przewodu pokarmowego: masywne wymioty, często bez poprzedzających nudności: zwykle 4 h po podaniu leku. Występują one w wyniku bezpośredniego działania na strefę chemorecepcyjną w pniu mózgu. Zapobieganie: ondansetron*. (Zofran) + deksametazon + leki uspokajające lub przeciwhistaminowe + nawodnienie. Opóźnione wymioty i anoreksja mogą wystąpić po kilku dniach od chwili podania leku. Biegunki częste, uporczywe, wymagające nawodnienia i uzupełnienia elektrolitów. Zapalenie błon śluzowych rzadkie.
Nefrotoksyczność jest zależna od dawki, ale dokładny mechanizm nie jest znany. Zwiększenie stężenia mocznika, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy obserwuje się zwykle po 2 tyg., niekiedy już po pierwszej dawce leku. Lek jest szczególnie toksyczny dla kanalików dalszych (dystalnych) i zbiorczych (ostra ogniskowa martwica kanalików), ale też zmniejsza przesączanie ktębuszkowe, wywołuje białkomocz i utratę Mg24^. Zapobieganie: nawodnienie, przynajmniej 1000 ml przez 46 h, mannitol 2550 g i.v. przed podaniem i po podaniu leku, utrzymywanie zasadowego odczynu moczu.
* Wybiórczy antagonista receptora dla 5HT.
Cisplatyny nie wolno podawać chorym z klirensem kreatyniny poniżej 55 ml/min. Cisplatyna wywołuje znaczne zaburzenia elektrolitowe u ok. 10% chorych .utrata Mg2+ powoduje wtórnie hipokalcemię i tężyczkę, hipokaliemię nasilają dodatkowo wymioty i biegunka. W wyniku kumulowania się dawek (najczęściej po ponad 6 cyklach leczenia) występuje neuropatia obwodowa (parestezje, upośledzenie czucia głębokiego i wibracji), w ciężkich przypadkach mogą pojawić się zaburzenia czynności notorycznych. Poza tym lek działa ototoksycznie (aż do wystąpienia głuchoty), powoduje reakcje alergiczne (obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka), wystąpienie zespołu Raynauda.
Przeciwwskazania zob. cyklofosfamid. Poza tym:
uszkodzenie nerek, upośledzenie słuchu. Nie podawać razem z aminoglikozydami.
Dawkowanie. Lek podaje się dożylnie, do wlewów nie wolno używać sprzętu zawierającego aluminium (glin inaktywuje lek), nie podawać w 5% roztworze glukozy (niestabilność). Zwykle 50100 mg/m2 pc. i.v. co 34 tyg. w postaci powolnego wlewu i.v.
KARBOPLATYNA
(Paraplatin)
Pochodna o wiele mniej nefro, oto i neurotoksyczna od cisplatyny, powoduje także łagodniejsze wymioty, jest przyczyną natomiast silniejszej supresji szpiku. W karboplatynie jony chlorkowe są zastąpione przez karboksycyklobutan, połączenie jest trwalsze. Okres półtrwania wynosi 7,520 h, tylko 1020% dawki jest związane z białkami osocza.
Interakcje zob. cisplatyna.
Działania niepożądane. Trombocytopenia najbardziej nasilona 710 dnia, mija po 4 tyg. od podania leku. Wymioty z reguły można opanować typowymi lekami przeciwwymiotnymi*. Utrata włosów jest niewielka, odwracalna. Lek nie wydziela się przez kanaliki nerkowe jak cisplatyna,
' Można zastosować tietylperazynę, metoklopramid, p. s. 75.
67
jest nefrotoksyczny tylko wyjątkowo, po stosowaniu w dużych dawkach.
Przeciwwskazania zob. cisplatyna.
Dawkowanie. Dożylnie przez rozcieńczenie fiolek 50, 150 lub 450 mg odpowiednio w 5, 15, 45 ml wody do wstrzyknięć w izotonicznym roztworze chlorku sodowego lub 5% glukozy. Zwykle podaje się 200400 mg/m2 pc. co 4 tyg. w formie jednorazowego wlewu lub przez 5 kolejnych dni w dawkach podzielonych, przez 2060 min.
ANTYMETABOLITY
AMETOPTERYNA/METOTREKSAT
(Methotrexate, Trexan)
Konkurencyjnie hamuje aktywność reduktazy dihydrofolanu, przekształcającej kwas foliowy w kwas tetrahydrofoliowy, niezbędny składnik syntezy zasad purynowych i pirymidynowych. Hamuje więc powstawanie rybonukleotydów i deoksyrybonukleotydów. Dobrze się wchłania po podaniu doustnym i domięśniowym, może być podawana dooponowo (inaczej nie przenika do płynu mózgowordzeniowego). W 95% wiąże się z białkami osocza (wypierana przez sulfonamidy, salicylany, tetracykliny, fenytoinę). Jeśli jednocześnie stosuje się salicylany, obserwuje się ciężkie, prowadzące do zgonu uszkodzenia szpiku. Okres póttrwania w surowicy 7 h. Lek przenika do "trzeciej przestrzeni" (np. płynu optucnowego, gdzie pozostaje dłużej; należy ją wcześniej opróżnić w celu zmniejszenia toksyczności). Wydala się przez nerki (5075% w postaci metabolitów).
Interakcje. Leki wypierające ametopterynę z połączeń z białkami (kwas salicylowy i pochodne, sulfonamidy, tetracykliny, fenytoina) nasilają jej toksyczne działanie.
Działania niepożądane. Neutropenia i trombocytopenia zależnie od dawki, maksymalna w 710 dni od podania leku, poprawa po 3 tyg. Nudności i wymioty w przypadku stosowania małych dawek są łagodne. Może pojawić się biegunka aż po ciężką biegunkę krwawą. Czasem obserwuje się świąd skóry, wysypkę rumieniową, częściową utra
tę włosów. Metotreksat działa hepatotoksycznie: można zaobserwować przejściowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych, przy długotrwałym stosowaniu doustnie (np. reumatologia) może powodować zwłóknienie i marskość wątroby. Jako reakcja idiosynkrazji występuje niekiedy wtóknienie płuc, czasem bardzo nasilone, nieodwracalne. Jeśli dawka > 1 g, obserwowano ostrą niewydolność nerek, zwykle wskutek wytrącania leku i jego pochodnych w kanalikach nerkowych.
Wskazania. SCLC, NSCLC. Także astma oskrzelowa oporna na kortykosteroidy (zob. "Leki immunosupresyjne stosowane w astmie"). Przeciwwskazania zob. cyklofosfamid. Dawkowanie. W leczeniu doustnym tabl. 2,5 mg. Poza tym fiolki 250 mg i.v., j.m. Średnio 100200 mg/m2 pc. W astmie 15 mg/tydzień. Jeśli dawka > 50 mg/m2 pc. zawsze w 24 h po podaniu leku należy podać leukoworynę*. Lek ten uzupełnia wewnątrzkomórkowe niedobory zredukowanych folanów, umożliwiając syntezę DNA w tkankach zdrowych; zmniejsza m.in. objawy mielosupresji po dużych dawkach metotreksatu. Leukoworynę podaje się w 24 h po zastosowaniu metotreksatu, w dawce 15 mg/m2 pc. i.v., następnie 1015 mg p.o. co 36 h przez 2 dni.
GEMCYTABINA
(Gemzar)
Nowy antymetabolit. Jest analogiem nukleozydowym, blokuje reduktazę rybonukleotydową, uniemożliwiając syntezę i naprawę uszkodzonego DNA. Posiada wiele cennych właściwości farmakokinetycznych, m.in. samonasilanie swojego działania, gromadzenie aktywnych metabolitów w komórce nowotworowej. Przekształcana w wielu tkankach, w tym w wątrobie, niemal całkowicie wydalana w postaci nieczynnej. Stosowana w leczeniu guzów litych, w tym drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuca.
' Folinian wapnia (CaLeucovorin, Atrexan).
69 |
Interakcje. Synergizm z lekami o podobnym mechanizmie działania oraz z cisplatyną, ifosfamidem, windezyną i mitomycyną C (szczególnie korzystny w raku płuca).
Działania niepożądane. Mielotoksyczność, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, objawy rzekomogrypowe. Działa hepatotoksycznie (zwiększenie aktywności transaminaz, stężenia bilirubiny) i nefrotoksycznie (białkomocz).
Dawkowanie. Zależy od schematu leczenia, pozostaje nadal w fazie badań klinicznych. Zazwyczaj jeden raz w tygodniu przez trzy kolejne tygodnie, w cyklach co 28 dni.
Wlewy dożylne 8001250 mg/m2 pc. przez co najmniej 30 min.
ANTYBIOTYKI
Są biosyntezowane przez bakterie lub grzyby. Jest to grupa różnorodnych leków nie mających wspólnego mechanizmu działania.
DOKSORUBICYNA/EPIRUBICYNA
(Adhamycyna, Adriblastin/Farmorubicin)
Są to antybiotyki antracyklinowe. Działają przez stabilizowanie połączenia DNA z topoizomerazą II DNA, blokując syntezę DNA i RNA oraz układ naprawczy spirali DNA. Metabolity powstające z oksydacji leku przez enzymy wątrobowe z udziałem P450 dodatkowo uwalniają wolne rodniki, powodujące dalsze uszkodzenie (rozerwanie nici) DNA. Po podaniu i.v. leki są szybko usuwane z osocza, wiążą się z tkankami, a w komórce osiągają największe stężenie w strukturach jądra komórkowego. Okres połowicznej eliminacji wynosi 2448 h. Są wydalane w postaci nie zmienionej i jako metabolity głównie z żółcią (8095%), przez nerki tylko w 510% w ciągu pierwszych 6 h. Nie przechodzą przez barierę krewmózg.
Interakcje. Fenobarbital przyśpiesza ich metabolizm i wydalanie z żółcią. Cymetydyna, cyklofosfamid, metotreksat nasilają jej działanie.
("TO"!
Działania toksyczne. Neutropenia, najbardziej nasilona 1014 dnia, poprawa po 3 tyg. od chwili podania leku, trombocytopenia jest mniej nasilona. Nudności i wymioty średniego stopnia. Łysienie praktycznie u wszystkich chorych, odwracalne po zaprzestaniu leczenia.
Najbardziej istotne jest działanie kardiotoksyczne, zależne od dawki kumulacyjnej. Doksorubicyna po dawce większej niż 500 mg/m2 pc. rozwija się kardiomiopatia zastoinowa. Podawanie leku co tydzień powoduje prawdopodobnie rozwój tolerancji. Osoby starsze, ze współistniejącym uszkodzeniem serca (nadciśnienie tętnicze, niewydolność krążenia w wywiadach) lub po radioterapii śródpiersia są bardziej podatne na działanie toksyczne leku. W czasie leczenia należy powtarzać badanie echokardiograticzne lub wentrykulografię izotopową (zmniejszenie frakcji wyrzutowej), można też wykonać biopsję mięśnia sercowego. Bezpośrednio po podaniu leku obserwuje się liczne komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu, zmiany odcinka STT zwykle nie mają klinicznego znaczenia, choć opisywano komorowe zaburzenia rytmu prowadzące do nagłego zatrzymania krążenia. Zespół może niekiedy przebiegać w postaci ostrego zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia, z ostrą niewydolnością krążenia i wysiękiem w osierdziu. Objawy mogą pojawić się po 13 dawkach leku, ustępują samoistnie.
Wynaczynienie leku podczas wlewu powoduje martwicę skóry, tkanek miękkich, mięśni, której leczenie wymaga nieraz chirurgii plastycznej, a nawet może zakończyć się amputacją.
Aby zapobiec tym powikłaniom, należy lek podawać do dużego naczynia żylnego, z dala od zgięcia łokciowego lub dłoni, albo unieruchomić okoliczne stawy na czas wlewu dożylnego. Jeśli dojdzie do wynaczynienia leku, zaleca się po zaaspirowaniu reszty preparatu z wenflonu natychmiastowe zastosowanie zimnych okładów, aby uniknąć rozprzestrzenienia leku w okolicznych tkankach. Antracykliny uczulają zdrowe tkanki na działanie promieni rentgenowskich, nasilają zmiany popromienne (np. zapalenie pęcherzyków płucnych, zapalenie mięśnia sercowego, objawy ze strony błon śluzowych i zmiany skórne).
71
Przeciwwskazania. Ciąża, karmienie piersią. Ostrożnie u chorych z niewydolnością mięśnia sercowego.
Dawkowanie. Zwykle 5075 (najczęściej 60) mg/m2 pc.
co 3 tyg., po rozpuszczeniu w izotonicznym roztworze NaCI.
Uwaga. Roztwór doksorubicyny ma kolor czerwony! W nowotworowym wysięku opłucnowym, jaki może pojawić się w czasie chemio czy radioterapii, niektórzy autorzy zalecają podanie doksorubicyny doopłucnowo w dawce jednorazowej 1020 mg lub kilkakrotnie w jedno lub dwudniowych odstępach, po upuszczeniu płynu optucnowego, powtarzając cykl w razie potrzeby po 34 tyg. Leczenie to ma zapobiegać narastaniu płynu w opłucnej.
EPIRUBICYNA
Interakcje, działania niepożądane, przeciwwskazania zob. doksorubicyna.
Dawkowanie. 8590 mg epirubicyny odpowiada 60 mg/ /m2 pc. doksorubicyny.
MITOMYCYNA C
(Mitomycin, Mutamycin, Ametycine)
Po zmetabolizowaniu wewnątrz komórek staje się lekiem alkilującym. Bywa stosowana w NSCLC (średnia aktywność), ale znaczne działania toksyczne ograniczają jej zastosowanie. Źle wchłania się po podaniu doustnym. Jest metabolizowana w wątrobie.
Interakcje. Nasila kardiotoksyczność związków antracyklinowych oraz neurotoksyczność spowodowaną fluorouracylem. Wzmaga toksyczność tenipozydu i winkrystyny.
Działania toksyczne. Mielosupresja, proporcjonalna do dawki kumulacyjnej, największa 4 tyg. po podaniu leku, poprawa po 6 tyg. Może powodować zespół hemolitycznomocznicowy. Działanie na przewód pokarmowy średnie. Czasem powoduje nieodwracalne zwłóknienie płuc, będące przyczyną zgonu (prawdopodobnie wskutek dzia
łania rodników nadtlenkowych i peroksydacji lipidów). Zwłóknienie rozwija się niezależnie od dawki, lecz leczenie glikokortykosteroidami jest skuteczne. Miejscowo po wynaczynieniu może powodować martwicę. Przeciwwskazania zob. cyklofosfamid. Dawkowanie. Zwykle stosuje się 1020 mg/m2 pc. i.v. co 6 tyg.
U w a g a. Po rozpuszczeniu w wodzie lub izotonicznym roztworze chlorku sodowego lek ma kolor niebieski.
ALKALOIDY BARW1NKA
Podofilotoksyny (np. winkrystyna) łączą się z tubuliną, białkiem będącym podstawą budowy mikrotubul (tworzących wrzeciono podziałowe) oraz uczestniczącym np. w transporcie aksonalnym w neuronach. Przyłączenie alkaloidu powoduje przerwanie mikrotubul i zatrzymanie komórek w metafazie. Epipodofilotoksyny (np. etopozyd) także łączą się z tubuliną, ale w innym miejscu: nie niszczą wrzeciona podziałowego i hamują cykl w fazie przejściowej (SG2). Prawdopodobnie hamują też aktywność topoizomerazy II.
WINKRYSTYNA/WINBLASTYNA/WINDEZYNA
(Yincństin, Oncovin, Velbe, Eldisine)
Stosowane głównie w leczeniu SCLC. Około 50% wiąże się z białkami osocza, mają duże powinowactwo do krwinek, głównie płytkowych. Okres póttrwania dla winkrystyny (VCR) wynosi ok. 150 min. Nie przechodzi do płynu mózgowordzeniowego. Metabolizowana w wątrobie, produkty rozpadu wydalane są z żółcią (ok. 70% w stolcu), 12% przez nerki.
Interakcje. Winkrystyna może zmniejszać wchłanianie digoksyny z przewodu pokarmowego.
Działania toksyczne winkrystyny. Niewielkie zahamowanie czynności szpiku, niekiedy stwierdza się zwiększenie liczby płytek krwi. Wymioty występują rzadko, są łagodne. Częste i nasilone są zaparcia, bóle brzucha, aż po niedroż
73
ność (neuropatia układu autonomicznego). Konieczne jest podawanie silnie działających leków przeczyszczających.
Obserwowano również nietrzymanie moczu lub atonię pęcherza.
Neuropatia autonomiczna oraz obwodowa są zależne od dawki kumulacyjnej. Najwcześniej pojawia się zanik odruchów głębokich i ścięgnistych, najczęściej zaburzenia czucia i przeczulica. Czasami objawy neurologiczne postępują (opadanie stopy lub dłoni, chrypka). Niedowłady i porażenia mogą dotyczyć też nerwów czaszkowych (podwójne widzenie, zaburzenia połykania). Ze względu na wywoływanie martwicy należy wyjątkowo ostrożnie podawać do żyt obwodowych (w razie podania poza naczynie żylne szybko zaaspirować zawartość wenflonu, zastosować suche, gorące okłady przez 72 h, a wokół miejsca wkłucia wstrzyknięcia z hialuronidazy).
Winblastyna wykazuje toksyczność głównie wobec szpiku: leukopenia pojawia się już 410 dnia, ustępuje 714 dnia.
Przeciwwskazania zob. cyklofosfamid. Dawkowanie. Winkrystynę podaje się zwykle w dawce 1,4 mg/m2 pc. (do 2 mg) i.v. co 3 tyg. Winblastynę 6 mg/m2 pc. jako bolus lub w 100 ml przez 30 min, co 7 dni, w leczeniu skojarzonym. Windezyna bolus co 7 dni lub dawki podzielone w dniach 15.
ETOPOZYD/TENIPOZYD
(Vepezid/Vumon, Venem)
Etopozyd jest lekiem o dosyć małej toksyczności. Jest to jeden z najskuteczniejszych leków w SCLC. W SCLC o złym rokowaniu stosuje się 50 mg/m2 pc. p.o, w cyklach 1421dniowych. Lek szybko podany dożylnie lub źle rozcieńczony powoduje gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego lub skurcz oskrzeli, wlew nie może trwać krócej niż 30 min, bezpośrednio przed jego rozpoczęciem roztwór należy ponownie silnie wstrząsnąć (lek oddziela się od rozpuszczalnika). Okres półtrwania po podaniu i.v. wynosi 411 h. Lek można podawać doustnie, ale w dawce więk
["741
szej o 60% od pozajelitowej (zaburzenia wchłaniania). Źle przenika do płynu mózgowordzeniowego. W znacznym stopniu (94%) wiąże się z białkami osocza (zmniejszenie ilości albumin powoduje przyspieszenie wydalania leku przez nerki). W niewydolności nerek jest konieczne zmniejszenie dawki.
Interakcje. U chorych leczonych wcześniej winkrystyną częściej występują neuropatie obwodowe.
Działanie toksyczne. W niewielkim stopniu hamuje czynność szpiku, trombocytopenia jest największa po 714 dniach, ustępuje po 3 tyg. od podania leku. Nudności i wymioty niewielkie. Po szybkim podaniu i.v. hipotensja. Nie wywiera działań kardiotoksycznych. Częste są odczyny alergiczne: gorączka, dreszcze, tachykardia, duszność. Podczas podawania w skojarzeniach może nasilać neuropatie obwodową.
Przeciwwskazania zob. cyklofosfamid.
Dawkowanie. Kapsułki wypełnione płynem po 50 mg p.o. Ampułki 100 mg/5 ml do podania i.v. Podawać po rozcieńczeniu 5% glukozą lub izotonicznym roztworem NaCI do stężenia < 0,4 mg/ml (w większych stężeniach wytrąca się!).
Zwykle podaje się dożylnie dawkę dobową 100 mg/m2 pc. przez 3 kolejne dni, w cyklach co 3 tyg. U chorych w złym stanie ogólnym lub o gorszym rokowaniu doustnie (zob. str. 177).
Jednymi z najczęściej występujących działań niepożądanych podczas chemioterapii są wymioty. Poszczególne leki różnią się co do zdolności prowokowania wymiotów. Odpowiednie postępowanie zapobiegające jest jednym z warunków możliwości kontynuowania leczenia i jego lepszej tolerancji (w tym psychicznej) przez chorego.
Cytostatyki o "słabym" działaniu prowokującym wymioty to: cyklofosfamid w dawce jednorazowej < 500 mg, etopozyd, tenipozyd, alkaloidy barwinka. Można podawać je bez uprzedniego przygotowania chorego lub podczas chemioterapii stosować metoklopramid 20 mg (p.o. lub per rectum} co 12 h, przez 23 dni. Zamiennie można podawać tietylperazynę w tabl. 6,5 mg lub w czopkach, co 12 h. Skuteczny jest także domperidon (2030 mg, tabl., czopki).
75
Dodatkowo korzystne działanie ma lorazepam w dawce 1 mg, podany w dniu chemioterapii na noc.
Wymioty o średnim nasileniu powodują: cyklofosfamid w dawce 5001000 mg, doksorubicyna, epirubicyna, ifosfamid, metotreksat, mitomycyna C. W dniu leczenia należy podać 2040 mg metoklopramidu doustnie lub doodbytniczo na 2 h przed chemioterapią (lub dożylnie 20 mg bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia) oraz 4 h po podaniu cytostatyków, kontynuując leczenie przez 23 dni. Jeśli mimo przygotowania wystąpią wymioty stosuje się dodatkowo 2550 mg metoklopramidu i.v. w krótkotrwałym wlewie kroplowym. Zamiennie można stosować ondasetron 48 mg p.o. co 12 h przez 23 dni lub tietylperazynę
6,5 mg czy domperidon 3060 mg w czopkach, również co 12 h.
Leki wywołujące silne wymioty to: karboplatyna, cisplatyna, cyklofosfamid w dawce > 1000 mg, lomustyna. Podczas podawania cisplatyny (dawka całkowita < 80 mg) należy stosować metoklopramid i.v. 1 mg/kg mc., na 30 min przed podaniem i 90 min po podaniu leku; w tych samych punktach czasowych podać/'.k 8 mg deksametazonu. Jeśli całkowita dawka cisplatyny wynosi > 80 mg, to: metoklopramid 1,5 mg/kg mc. i.v., deksametazon 8 mg i.v. w czasie jak wyżej. U chorych, którzy nie reagują na metoklopramid, należy podawać ondasetron 8 mg i.v. (p.o.) co 12 h przez 35 dni, lorazepam 1 mg p.o. przed i po 12 h (24 h) od chemioterapii oraz niekiedy deksametazon 4 mg p.o. co 12 h przez 35 dni.
Uwaga. Duże dawki metoklopramidu to możliwość wystąpienia objawów pozapiramidowych.
Najczęściej występujące działania toksyczne i ich nasilenie podano w tabeli 6.
W tabeli 7 podano trwałość, zasady przechowywania
j sposób podania cytostatyków stosowanych w leczeniu raków płuca.
76


osouzoAs^oioJna[s|
+ + + + + + z, + +


(l) auonjd Auenuz i () o$ouzoAs>)OiO!pJe
+ ^ ^ + + t.


(d) ezJBipad amaledez '(N) oęouzoAs^olo^aN
Z D 0+ + + Z. Z
t i. t. t. ż
ns
0 3
"5.
(0
osouzoAs^oloysdaH
+ + + + +
x
S
'5.
(B 0)
'5
(6 .C U
S
t
l
(0
s
(0
l
o> c ca
^
�N 0 Ł d) 'C (B 'C 10 "S 'N Q
(D CS S>
^
e^zofejoc)
+ +
eUJO>)S aubiluz
+
amaisAł
+ + + + + + + + +++++ ++++
B^unBalg
+ +
+
faulsn Aorel aiua|Bdez
+ + + + + + + +
AłoiLuAM 'pęoupriN
+ + +++ ++ ++ + ++++++++++++
^tjdzs
++++++++ ++ ++++++++ ++ +++++++++ ++
^
3
(0 . �
i ż, (b �
JlIJiitlitttt
tlhjlllillli

77
Tabela 7. Trwa (wg Senna i ws
ość i sposób podania poszczególnych cytostatyków sp.1992)
Lek
Sposób przechowywania
Przygotowanie i podanie
Cisplatyna
Chronić przed światłem, przechowywać w temperaturze poko jowej. Po rozcieńczeniu do 24 h
Suchą substancję rozcieńczyć w wodzie destylowanej zatączo nej w opakowaniu. Zestaw do wlewów przyłączyć bezpośrednio do ampułki z cisplatyną. Wlew dożylny przez 30 min
Cyklofosfamid
W temperaturze pokojowej. Po rozpuszczeniu ok. 7 dni w lodówce
Doustnie zwykle po jedzeniu, wieczorem. i.v. rozcieńczyć 100 mg w 5 ml, 200 mg w 10 ml, 1000 mg w 50 ml wody destylowanej, podawać bezpośrednio i.v., jeśli dawka >. 1 g w 100 ml 5% glukozy przez 15 min
Doksorubicyna
W temperaturze pokojowej; po rozcieńczeniu do 24h w lodówce
Rozcieńczyć w wodzie destylowanej lub 0,9% NaCI, podawać ściśle /. v. Jeśli ^ 50 mg w 100 ml 0,9% NaCI jako wlew kroplowy przez 15 min. Dawki < 50 mg powoli i.v. (bolus)
Epirubicyna
Jak doksorubicyna
Jak doksorubicyna
Etopozyd
W temperaturze pokojowej. Po rozcieńczeniu nietrwały, szczególnie w stężeniach > 0,4 mg/ml. Chronić przed światłem
Kaps. p.o. Amp. 100 mg w przynajmniej 250 ml 0,9% NaCI, podawać i.v. przez 30min
Ifosfamid
c W temperaturze
pokojowej. Po rozcieńczeniu nietrwały w
c W P
200 mg w 5 ml wody destylowanej, 500 mg w 13 ml, 1000 mg w 25 ml wody destylowanej, 2000 mg w 50 ml, silnie wstrząsnąć, podawać natychmiast we wlewie w 100 ml 0,9% NaCI orzez 15 min

cd. tab. 7
Lek
Sposób przechowywania
Przygotowanie i podanie
Karboplatyna
W temperaturze pokojowej. Po rozcieńczeniu w temperaturze pokojowej trwała do 8 h
50 mg w 5 ml, 150 mg w 15 ml, 450 mg w 45 ml wody destylowanej, 0,9% NaCI lub 5% glukozy. Podawać bezpośrednio i.v. lub we wlewie kroplowym w 250 ml 5% glukozy przez 30 min
Lomustyna
W temperaturze pokojowej
Po. po kolacji, z silnie działającym lekiem przeciwwymiotnym
Metotreksat Ametopteryna
Przechowywać w temperaturze pokojowej, chronić przed światłem, także w czasie wlewu kroplowego
Rozcieńczać w 5% glukozie lub 0,9% NaCI bezpośrednio przed użyciem (i.v., i.m., i.th.). Duże dawki tylko z antidotum leukoworyna
Mitomycyna C
W temperaturze pokojowej. Po rozpuszczeniu do 14 dni w lodówce
2 mg w 4 ml wody destylowanej, 5 mg w 10 ml itd. Podawać bezpośrednio i.v. Jeśli > 10 mg w 100 ml 0,9% NaCI przez 15 min i.v.
Ten i pozy d
Przechowywać w lodówce, chronić przed światłem! Otwartej ampułki nie wolno przechowywać
W 250 ml 5% glukozy lub 0,9% NaCI, we wlewie i.v. przez 3060 min. Po rozcieńczeniu podawać natychmiast
Winblastyna
Ampułki przed użyciem i lek po rozpusz czeniu przechowywać w lodówce. Roztwór jest trwały do 30 dni
0
W 10 ml 0,9% Na Cl (1 mg = 1 ml), bezpośrednio i.v. Zgodna c ze wszystkimi płynami do wlewów
Windezyna
Jw.
Rozpuścić w 5 ml 0,9% NaCI (1 mg = 1 ml), poza ty m jw.
Winkrystyna
Jw.
Jw.

r"3~
LEKI ROZSZERZAJĄCE OSKRZELA
TEOFILINA
W 1860 r. Henry Hyde Salter opisał korzystny wptyw mocnej kawy podanej na czczo w leczeniu astmy. Zalecana dawka wynosiła dwie filiżanki. Prawdopodobnie zawierały one dość kofeiny, żeby spowodować rozkurcz oskrzeli. Teofilina (Afonilum, Euphyllin CR, Theospirex, Theophylinum, Thoephyllinum prolongatum 300 i in.) podobnie jak kofeina jest alkaloidem; naturalnie występuje w liściach Cametlia sinensis.
Wewnątrzkomórkowy mechanizm działania teofiliny polega, jak się wydaje, głównie na "wzmacnianiu" sygnału wewnątrzkomórkowego, jakim jest cAMR
Po pobudzeniu przez lek lub krążące aminy katecholowe receptora P, w komórce rośnie stężenie cAMR cAMP uczynnią kinazę białkową A i zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia. Oba te działania w komórce mięśni gładkich powodują rozkurcz włókien mięśniowych. W komórkach zapalnych zmniejsza się wytwarzanie i wydzielanie przekaźników.
Teofilina, jako inhibitor enzymu rozkładającego cAM? tzw. fosfodiesterazy, zapobiega rozpadowi cAMP i wzmacnia jego działanie.
Inne dyskutowane w przeszłości działania teofiliny, np. antagonizowanie działania receptora dla adenozyny, wydają się mieć maty udział; większość działań biologicznych teofiliny (w badaniach in wtrd) jest proporcjonalna do hamowania przez nią izoenzymów PDE.
80 |

Ryć. 1. Mechanizm działania teofiliny: pgAG paadrenomimetyk, cA cyklaza adenylanowa, ATP adenozynotrifosforan, cAMP cykliczny adenozynomonofosforan, PDE fosfodiesteraza, 5'AMP 5'adenozynomonofosforan, PKA kinaza białkowa A, AD adenozyna, ad R receptor adenozynowy.
Działania teofiliny:
1. Rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli. To działanie jest porównywalne z działaniem pamimetyków rozszerzającym oskrzela; jeśli podaje się obydwa leki, to ich działanie
jest addycyjne.
2. Zwiększenie transportu śluzoworzęskowego.
3. Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek, prowokację alergenową oraz wziewem histaminy, metacholiny, adenozyny lub zimnego powietrza. Teofilina zmniejsza również reakcje w prowokacji alergenami podanymi donosowo i hamuje uwalnianie przekaźników reakcji alergicznej z komórki tucznej oraz hamuje późną reakcję alergiczną u chorych na astmę po prowokacji
alergenowej.
4. Obniżenie nadciśnienia płucnego i zwiększenie frakcji wyrzutowej prawej komory. Takie działanie stwierdzono u osób chorych na rozedmę, w przebiegu której nadciśnienie płucne i niewydolność prawej komory pogarszają rokowanie, ale w leczeniu astmy prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia.
5. Poprawia kurczliwość przepony. Ma to istotne znaczenie u osób ze zwiększającą się hiperkapnią, kiedy nie są one w stanie oddychać samodzielnie, a także w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP).
6. Pobudzanie ośrodka oddechowego w o.u.n. To działanie może być niepożądane w leczeniu stabilnej astmy, ponieważ może spowodować spłycenie i przyspieszenie oddechu, co zmniejsza wentylację pęcherzykową. W przewlekłej chorobie oskrzelowopłucnej takie działanie może mieć istotne znaczenie. Prawdopodobnie zależy ono od zdolności blokowania adenozyny, która hamuje czynność ośrodka oddechowego, co wykazano w pracach na zwierzętach.
7. Najnowsze badania wykazują przeciwzapalne działanie teofiliny i jej wpływ na reakcje immunologiczne.
W modelach doświadczalnych, wykorzystujących najważniejsze z punktu widzenia patogenezy astmy rodzaje komórek pobieranych z krwi obwodowej i płynu z płukania oskrzelowopęcherzykowego u chorych na astmę stwierdzono wyraźny, hamujący wpływ teofiliny na wydzielanie cytokin, enzymów i innych przekaźników reakcji zapalnej, l tak:
� hamowanie wydzielania interleukiny 4 i 5 (IL4, IL5) z limfocytów Th2;
� zmniejszenie wytwarzania leukotrienu C^ (LK^), wolnych rodników tlenowych (Oa) oraz białek cytotoksycznych (ECR EDN, eozynofilowe białko kationowe) z granulocytów kwasochłonnych;
� hamowanie uwalniania histaminy z komórek tucznych;
zmniejszanie uwalniania TNFa (czynnik martwicy nowotworów a), PGEg (prostag landy na Eg), LTB4 (leukotrien 64) i wolnych rodników tlenowych z makrofagów.
Mechanizm działania teofiliny nie jest w pełni wyjaśniony, ale uwzględnia się następujące teorie:
1. Zahamowanie działania fosfodiesterazy.
2. Antagonizm w stosunku do receptorów adenozynowych.
rs^
3. Uwalnianie endogennych amin katecholowych, tyroksyny, kortyzolu.
4. Wpływ na transport jonów wapniowych w komórkach mięśni gładkich oskrzeli.
Działania niepożądane występujące po doustnych postaciach teofiliny:
1. Brak łaknienia, anoreksja.
2. Nudności (podrażnienie błony śluzowej żołądka i działanie ośrodkowe), wymioty.
3. Niewielkie pobudzenie o.u.n.
4. Bóle brzucha, biegunka, krwawienia z przewodu pokarmowego.
5. Nasilenie objawów depresji.
6. Tachykardia.
7. Inne bardzo rzadko pokrzywka.
Objawy alergii związane z podaniem teofiliny występują niezwykle rzadko. Częściej zdarza się uczulenie na etylenodiaminę, którego można uniknąć, podając preparaty nie zawierające etylenodiaminy, tylko bezwodną teofilinę. Objawy niepożądane występują częściej, jeśli na początku leczenia doustna dawka leku jest duża. Chorzy rzadko nie tolerują doustnych preparatów teofiliny z powodu tych działań.
Najpoważniejszym działaniem toksycznym są drgawki śmiertelność w ich przebiegu dochodzi do 50%. Drgawki związane z toksycznym działaniem teofiliny występują rzadko, zwykle jeśli jej stężenie w surowicy przekracza 40 mg/l (220 |imol/l), choć jest to osobnicze zmienne. Działania niepożądane ze strony układu krążenia występują najczęściej po dożylnym podaniu teofiliny i są to: uczucie kołatania serca, tachykardia; zaburzenia rytmu są dosyć częste, jeśli stężenie teofiliny przekracza 30 mg/l (165 (J.mol/l). Takie objawy mogą być również wynikiem zbyt szybkiego podania leku. Bóle głowy i wymioty są praktyczną wskazówką nakazującą zmniejszenie dawki leku.
Objawy ze strony przewodu pokarmowego (bóle w nadbrzuszu, nudności) nie są objawem zatrucia, ale zależą od zwiotczenia mięśnia zwieracza dolnego przełyku. Rozluż
m
nienie tego mięśnia jest proporcjonalne do działania rozszerzającego oskrzela. Objawy te mogą być wyrazem nietolerancji leku i jeśli są dokuczliwe, to mogą być przyczyną jego odstawienia.
Przedawkowanie teofiliny może powodować hipokaliemię, hipofosfatemię, hipomagnezemię, co zwiększa niebezpieczeństwo wystąpienia drgawek i zaburzeń rytmu serca. Przedawkowanie może również zwiększać stężenie glukozy w surowicy oraz nasilać objawy kwasicy metabolicznej i zasadowicy oddechowej. W rozpoznaniu różnicowym zatrucia teofiliną należy wykluczyć zatrucie kwasem acetylosalicylowym. Przedawkowanie teofiliny może powodować uszkodzenie mięśni, co prowadzi do ostrej niewydolności nerek z powodu mioglobinurii.
i Postępowanie w ostrym przedawkowaniu teofiliny: od1 stawienie leku, węgiel aktywowany, monitorowanie stężenia teofiliny i potasu w surowicy. Jeśli stężenie teofiliny w surowicy jest większe niż 30 mg/l, to chorego należy obserwować na oddziale intensywnej opieki. Jeśli stężenie leku w surowicy jest większe niż 40 mg/l, to należy podać fenobarbital dożylnie jako leczenie zapobiegające drgawkom. W razie wystąpienia drgawek należy zastosować diazepam, tiopental dożylnie lub znieczulenie ogólne. Teofiliną zmniejsza stężenie potasu, co może nasilać jej kardiotok
syczność, w zaburzeniach rytmu serca powinna być stosowana lidokaina.
W ciężkich przypadkach jest konieczne stosowanie hemodializ i podawanie dużych dawek pochodnych benzodiazepiny.
Rodzaje preparatów i sposoby podania. Teofiliną w połączeniu z etylenodiaminą, która powoduje jej rozpuszczalność w wodzie, jest dostępna w postaci roztworu do podawania dożylnego; jest to aminofilina (ampułki zawierają najczęściej 250 mg aminofiliny w 5 lub 10 ml). Aminofilinę można stosować także w postaci wlewki doodbytniczej, która jest równie skuteczna, jak podanie dożylne. Jeśli chory toleruje ten sposób podania leku, ułatwia to leczenie w warunkach domowych; lek podaje się wolno, wstrzykując roztwór ze strzykawki (10 lub 20 ml) przez kaniulę włożoną do bańki odbytnicy. Po podaniu leku chory powinien
spokojnie leżeć, co ułatwia utrzymanie roztworu w odbytnicy; są dostępne preparaty firmowe teofiliny do wlewu. Poza wlewkami doodbytniczymi dostępne są również czopki, zwykle zawierają one 200360 mg aminofiliny. Preparaty doustne są dostępne w postaci roztworów, tabletek i tabletek o przedtużonym działaniu. Mogą one zawierać aminofilinę, teofilinę bezwodną lub pochodne teofiliny (teofilinian choliny). Tabletki o szybkim czasie wchłaniania (aminofilina) zawierają zwykle 50250 mg czynnej substancji. Tabletki, z których związek czynny uwalnia się stopniowo (słabo rozpuszczalna w wodzie, bezwodna teofiliną), zawierają 60500 mg substancji czynnej i zwykle powinny być przyjmowane w całości, niektóre z nich mogą być dzielone bez utraty zdolności powolnego wchłaniania. Obecnie są dostępne preparaty teofiliny, których powolne wchłanianie zależy od struktury tabletki. Ich to,5 wynosi do 20 h, wchłanianie odbywa się w jelicie cienkim; ze względu na różną biodostępność leku preparatów tych nie należy stosować zamiennie.
Roztwory do stosowania doustnego zwykle zawierają 3050 mg teofiliny w 5 ml.
Bardzo wiele firm farmaceutycznych produkuje różne preparaty zawierające aminofilinę lub teofilinę. Zawsze należy się zapoznać z informacją producenta.
Eliminacja. Teofiliną wydala się z organizmu po metabolicznym rozpadzie w wątrobie w ok. 90% w formie nie zmienionej, przez nerki wydala się ok. 10% podanej dawki. Różnice genetyczne mają najistotniejszy wpływ na czas eliminacji teofiliny (wolny i szybki metabolizm).
U osób w podeszłym wieku zwiększa się niebezpieczeństwo interakcji teofiliny z innymi lekami.
Wskazania. Choroby przebiegające z obturacją oskrzeli w okresie stabilnym i w okresach zaostrzenia: astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc. Teofiliną jest również stosowana u wcześniaków jako lek zapobiegający bezdechom.
Obecnie odstępuje się od pozajelitowego stosowania teofiliny w stanie astmatycznym. Nie ma dowodów, że wywiera ona dodatkowe korzystne działanie po podaniu adekwatnej dawki gks. i pgmimetyków.
Tabela 8. Czynniki wpływające na eliminację teofiliny



Leki indukujące enzymy wątroby:
fenobarbital, fenytoina, rifampicyna, izoprenalina, terbutalina, barbiturany, benzodiazepiny Papierosy, marihuana Potrawy z grilla Węgiel aktywowany Dieta bogatobiatkowa z małą zawartością węglowodanów Miody wiek
Leki hamujące enzymy wątroby:
cimetydyna, doustne środki antykoncepcyjne, erytromycyna, ciprofloksacyna, werapamil, diitiazem, nifedipina, furosemid, allopurinol, disulfiram, interferon, metyloksantyny (kinetyka MichaelisaMenten), szczepionki przeciwwirusowe Zakażenia wirusami Marskość wątroby Niewydolność krążenia Niewydolność oddychania i serce płucne Gorączka Podeszły wiek

Dawkowanie. Dobowe dawki leku podawane dożylnie, doodbytniczo i doustnie są takie same (6 mg/kg).
Postacie doustne:
dzieci poniżej 9. rż. 12 mg/kg
912 lat 10 mg/kg 1216 lat 9 mg/kg powyżej 16. rż. 7 mg/kg
Podając takie dawki leku najczęściej uzyskuje się stężenia w surowicy 3055 umol/l (510 mg/l). Siła działania przeciwobturacyjnego zwiększa się proporcjonalnie do stężenia w surowicy w przedziale 820 mg/l. Wpływ przeciwzapalny zaznacza się już przy mniejszych stężeniach ok. 0,5 mg/l. Tym samym obecnie zmieniły się zalecenia co do długotrwałego dawkowania leku.
Pomiar stężenia teofiliny w surowicy jest szczególnie wskazany:
1. U osób z ciężką postacią astmy w celu określenia optymalnej dawki leku.
2. Przy stosowaniu dużych dawek leku i niewystarczającej skuteczności mimo równoczesnego podawania innych leków rozszerzających oskrzela.
3. W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych, które mogą być związane ze stosowaniem teofiliny mimo
niewielkich dawek leku.
4. U chorych na niewydolność krążenia, marskość wątroby,
niewydolność oddychania.
Wobec osobniczo zmiennego czasu eliminacji leku niektórzy autorzy uważają, że pomiar stężeń teofiliny w surowicy jest konieczny do właściwego prowadzenia leczenia.
Postacie dożylne:
Jeśli chory nie otrzymywał teofiliny wcześniej w tym dniu, to pierwsza dawka wynosi 6 mg/kg, niezależnie od wieku i współistniejących chorób.

Ryć. 2. Zalecane stężenie terapeutyczne teofiliny.
rsT
Osobom dorosłym, niepalącym i bez innych chorób w czasie dalszego leczenia podaje się 0,4 mg/kg na 1 h, palącym 0,6 mg/kg na 1 h, a z niewydolnością krążenia lub wątroby 0,2 mg/kg na 1 h. U osób mających nadwagę dawka teofiliny powinna być obliczana w stosunku do należnej masy ciała, ponieważ teofilina nie przechodzi do tkanki tłuszczowej. Teofilina przechodzi przez łożysko
i do mleka matki, ale skutki jej działania u dzieci są minimalne.
Przeciwwskazania. Nie ma bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania teofiliny. Lek należy ostrożnie stosować w zaburzeniach rytmu serca, świeżym zawale serca, kardiomiopatii przerostowej, nadczynności tarczycy, pa| daczce.
| Podsumowanie
1. Na obecnym etapie wiedzy rola teofiliny w leczeniu astmy oskrzelowej pojmowana jest szerzej niż jeszcze przed kilku laty. Wskazania do leczenia ustala się znacznie wcześniej w łagodniejszych postaciach astmy, w których teofilina może być uzupełnieniem, a może nawet alternatywą dla gks. wziewnych.
2. W leczeniu zaostrzeń astmy teofilina może, ale nie musi
być stosowana razem z lekami padrenomimetycznymi i kortykosteroidami.
3. Stężenie teofiliny w surowicy znacznie się różni u poszczególnych osób i zależy od wielu różnorodnych czynników.
4. Doustne preparaty o kontrolowanym uwalnianiu są skuteczne, mają różny okres wchłaniania zależny od rodzaju preparatu.
5. Zwiększenie stężenia w surowicy może powodować wystąpienie zaburzeń neurologicznych, a także objawów ze strony układu krążenia i przewodu pokarmowego.
Wobec dostępności wielu skutecznych i bezpiecznych preparatów teofiliny niepokój budzi zmniejszająca się, ale nadal ogromna popularność preparatów diprofiliny. Diprofilina (dihydroksypropyloteofilina) w dawkach zawartych w typowych preparatach, nie wywiera żadnego działa
88 j
nią leczniczego, w tym rozszerzającego oskrzela. Powodem jest nieporównywalnie słabsze działanie diprofiliny niż teofiliny na mięśnie oskrzeli. Żaden chory na astmę oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc nie powinien być leczony diprofiliną.
LEKI POBUDZAJĄCE OŚRODEK ODDECHOWY
ALMITRYNA
(Armanor)
Jest lekiem powodującym zwiększenie ciśnienia parcjalnego tlenu w krwi tętniczej u chorych z hipoksemią. Działa poprzez pobudzenie chemoreceptorów kłębków szyjnych i aorty, poprawia stosunek wentylacji do przepływu krwi w płucach przez wywoływanie skurczu naczyń w obszarach źle wentylowanych. W zaostrzeniach niewydolności oddychania powoduje zmniejszenie ciśnienia parcjalnego
COs.
Almitryna podana doustnie szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w surowicy po 3 h. Wiąże się z białkami osocza w ponad
90%.
Almitryna jest metabolizowana w wątrobie i wydala się przez przewód pokarmowy.
Zastosowanie. Wskazaniem do jej stosowania jest niewydolność oddechowa w przebiegu POChP ze zmniejszeniem PaOg poniżej 60 mmHg.
Przeciwwskazania. Przeciwwskazaniem do jej stosowania są neuropatie obwodowe i niewydolność wątroby.
Działania niepożądane. W czasie stosowania almitryny mogą pojawić się objawy niepożądane, z których najczęstsze są zaburzenia żotądkowojelitowe, brak apetytu, chudnięcie. Czasami występuje ucisk w klatce piersiowej, uczucie duszności, po większych dawkach leku zwiększona częstość oddychania. Stwierdza się również zwiększoną pobudliwość nerwową, zaburzenia snu, stany lękowe, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia czucia, bóle mięśni.
l 89
Dawkowanie. Zalecana dawka leku wynosi 1 mg/kg mc. w dwóch dawkach podzielonych; po 3 mieś. stosowania leku przerywa się jego podawanie na miesiąc, a następnie podaje sekwencyjnie przez 2 miesiące i znów przerywa na miesiąc.
?2ADRENOMIMETYKI
?2Adrenomimetyki są najczęściej stosowaną grupą leków w leczeniu astmy oskrzelowej. Chemicznie są to pochodne epinefryny (fenyloetyloaminy).
Epinefryna jako substancja pobudzająca receptory a i p części wspótczulnej układu autonomicznego, ze względu na to drugie działanie może być również wykorzystywana w astmie oskrzelowej. Fizjologicznie epinefryna po uwolnieniu z zakończenia nerwowego podlega wychwytowi tkankowemu (mięśnie gładkie, jelito, wątroba) i rozkładowi przez 0metylotransferazę katecholową (COMT) oraz wychwytowi zwrotnemu przez zakończenie nerwowe (deaminacja i oksydacja przez oksydazę monoaminową, MAO). Modyfikacje struktury epinefryny (przez dołączenie łańcucha bocznego, np. izoprenalina i in., struktura cykliczna przy Nkońcowym łańcuchu bocznym, tj. fenoterol) doprowadziły do zwiększenia wybiórczości związków wobec receptorów paadrenergicznych, a także zmniejszyty jego podatność na rozkład enzymatyczny przez COMT (przez dodanie grupy metylowej, np. salbutamol, terbutalina, fenoterol). Przez wydłużenie łańcucha bocznego przez reszty niepolarne (salmeterol) lub przyłączenie grupy Narylowej (formoterol) uzyskano związki o przedtużonym okresie działania.
Podstawowe adrenomimetyki stosowane w praktyce to:
aminy katecholowe: epinefryna, izoprenalina,
saligeniny: salbutamol, salmeterol,
rezorcynole: terbutalina, fenoterol
Naryloalkilamina: formoterol.
Tabela 9. Porównanie najczęściej stosowanych pa adrenomimetyków pod względem wybiórczości działania na receptor pg
Paagonista
Sita działania na receptor
Wybiórczość pg: p,
Pi
Pa
Izoprenalina
1,0
1,0
1,0
Fenoterol
0,005
0,6
120
Formoterol
0,05
20,0
400
Salbutamol
0,0004
0,55
1 375
Salmeterol
0,0001
8,5
85000

Działania biologiczne na poziomie komórki
Po połączeniu leku z receptorem glikoproteinowym na powierzchni komórki kompleks receptoragonista przez podjednostkę Gg białka G aktywuje związaną z błoną komórkową cyklazę adenylową, która zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP (tzw. second messenger). Z kolei cAMP uaktywnia zależne od niego kinazy białkowe A i G. Te kinazy są odpowiedzialne m.in. za fosforylację kinazy lekkiego łańcucha miozyny (zmniejszenie napięcia mięśni gładkich), a także, również przez fosforylację, za zahamowanie uwalniania przekaźników np. z komórek tucznych. Pobudzenie receptora paadrenergicznego wiąże się także ze zmniejszeniem wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia zjonizowanego oraz zmianą potencjału błonowego (hiper
polaryzacją) komórki. W wielu sytuacjach obserwuje się kliniczne zmniejszenie
siły działania leków z grupy paadrenomimetyków. l tak np. proces zapalny wskutek obecności licznych przekaźników zwiększa aktywność fosfolipazy C, wywołując fosforylację białek receptorów glikoproteinowych, m.in. paadrenergicznych:
klinicznie wyraża się to zmniejszeniem siły działania leku.
In wtro podczas długotrwałego stosowania obserwuje
się:
a) zmniejszenie powinowactwa receptorów do p2adrenomimetyku (przez fosforylację receptora, działanie krótkotrwałe),
m
b) zmniejszenie gęstości receptorów na komórkach docelowych,
c) zmianę ekspresji genów dla receptorów paadrenergicznych (wpływ długotrwałego leczenia, odległy) oraz
d) zmniejszenie dynamiki reakcji na pobudzenie receptora, przez zmniejszenie powstawania i (lub) szybszy rozpad cAMP.
Udowodniono, że zmniejszenie wrażliwości receptora pa pod wpływem przewlekłego stosowania pgmimetyków (down regulation) jest zdeterminowane genetycznie (polimorfizm genu dla receptora Ps).
i aktywności kinazy T lekkiego łańcucha miozyny
l metabolizmu fosfoinozytolu l wewnątrzkomórkowego Ca2* ^ rozpadu inozynotrójfosforanu
Ryć. 3. Mechanizm działania receptora pg: pgAG paadrenomimetyk, Gs podjednostka białka G, cA cyklaza adenylanowa, ATP adenozynotrifosforan, cAMP cykliczny adenozynomonofosforan, 5'AMP 5'adenozynomonofosforan, PDE fosfodiesteraza, PKA, PKG kinaza białkowa A, G, K4" jony potasowe, C2+ jony wapniowe.
Działania biologiczne w układzie oddechowym
'[.Mięśnie gładkie: zmniejszenie napięcia mięśni gładkich
dróg oddechowych i naczyń płucnych. 2. Śródbtonek naczyń: zapobieganie utracie "szczelności"
ściany naczyń w czasie reakcji zapalnej (histamina, kini
r^i
ny, kapsaicyna), a tym samym wyjściu poza naczynia białek surowicy >� zmniejszenie obrzęku ściany naczyń.
3. Komórki zapalne:
� komórki tuczne: zmniejszenie uwalniania przekaźników (histamina, PGDg, LTC4, LTD4) pod wpływem IgE
i po kontakcie z alergenem;
� granulocyty kwasochtonne wpływ wątpliwy: nie zmienia się ich liczba w tkance płucnej ani intensywność uwalniania białek eozynof iłowych;
� makrofagi znaczenie wewnątrzkomórkowego zwiększenia cAMP jest nieznane;
� limfocyty: in vitro stymulacja receptorów padrenergicznych hamuje proliferację limfocytów, powstawanie i uwalnianie cytokin, ekspresję receptorów dlacytokin. In vivo obserwowano w czasie leczenia zwiększenie wskaźnika CD4+/CD8+ wśród komórek popłuczyn oskrzelowopęcherzykowych: znaczenie kliniczne nieznane.
Działania lecznicze w układzie oddechowym
1. Poprawa drożności oskrzeli przez zniesienie skurczu mięśni gtadkich (w spirometru tzw. próba rozkurczowa badanie wskaźników drożności oskrzeli i pojemności płuc przed i po podaniu krótko działającego pgmimetyku). Próba jest "dodatnia", jeśli lek zmniejsza obturację, powodując przyrost początkowej wartości VC i (lub) FEVi o przynajmniej 15%. Próba "ujemna" wskazuje na utrwalone zwężenie oskrzeli lub inne niż skurcz mięśni przyczyny odpowiedzialne za obturację: obrzęk lub wydzielinę.
2. Zmniejszenie wrażliwości oskrzeli na substancje kurczące oskrzela (histamina, metacholina) oraz zapobieganie powysiłkowemu skurczowi oskrzeli (astma wysiłkowa).
U w a g a. Nie ma korelacji między działaniem rozszerzającym oskrzela a działaniem ochronnym (np. salbutamol: początek działania rozszerzającego oskrzela po 5 min, koniec po 46 h, działanie ochronne początek po 1015 min, trwa ok. 2 h).
3. Zniesienie natychmiastowej reakcji bronchospastycznej po zetknięciu z alergenem, brak istotnego klinicznie hamowania późnej (po 410 h) fazy reakcji.
4. Zapobieganie nocnej duszności zależnie od rodzaju preparatu i jego czasu działania: tradycyjne leki wziewne bez wpływu, skutecznie salmeterol i formoterol. Uwaga! Astma nocna jest zwykle wyrazem nasilenia reakcji zapalnej, pgadrenomimetyki mają tu znaczenie objawowe, zasadnicze glikokortykosteroidy.
5. Zwiększenie szybkości i skuteczności oczyszczania dróg oddechowych z zalegającej wydzieliny (zwiększenie szybkości ruchu rzęsek nabłonka oddechowego):
duże znaczenie w astmie oskrzelowej. W przewlekłym zapaleniu oskrzeli tylko we wczesnej fazie choroby. Preparaty paadrenomimetyków nie różnią się pod
względem wpływu na sprawność układu śluzoworzęskowego.
6. Zmniejszenie oporu naczyń płucnych to zmniejszenie obciążenia następczego prawej komory. Rozszerzenie naczyń łożyska płucnego bywa niekiedy powodem zwiększenia się domieszki żylnej z obszarów źle wentylowanych i paradoksalnego zmniejszenia prężności tlenu we krwi tętniczej. Czy zjawisko to jest istotne klinicznie zależy od jednoczesnego rozszerzenia oskrzeli i poprawy wentylacji. W zaostrzeniu astmy oskrzelowej zwiększenie drożności oskrzeli ma najczęściej znaczenie zasadnicze, a po podaniu pgadrenomimetyków stwierdza się wzrost pOg.
Działania lecznicze poza układem oddechowym
1. Układ krążenia. Pobudzenie receptorów paadrenergicznych w naczyniach obwodowych wywołuje rozszerzenie naczyń, zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i odruchowy wzrost częstości pracy serca. Jednoczesny wpływ na receptory piadrenergiczne w mięśniu sercowym zwiększa siłę i szybkość skracania włókien mięśniowych oraz objętość wyrzutową. Wpływ inotropowododatni jest indywidualny, ale istotny i bywa czasem wykorzystywany w leczeniu niewydolności mięśnia sercowego. Podczas długotrwałego stosowania tych leków
w pierwszym etapie obserwuje się zmniejszenie objętości lewej komory (zmniejszenie objętości późnoskurczowej w wyniku zmniejszenia obciążenia następczego). W czasie odległym wykazano jednak zwiększenie objętości lewej komory, co może być związane z długotrwałym działaniem kardiotoksycznym (hipokaliemia, lipoliza, zwiększenie zapotrzebowania na tlen). Podczas stosowania dużych dawek paadrenomimetyków w stanie astmatycznym opisano obecność drobnych, rozsianych ognisk martwicy w mięśniu sercowym. W praktyce klinicznej znajduje to odzwierciedlenie w przemijającym wzroście frakcji sercowej CKMB. Niezależnie od tych działań, zawał serca w wyniku przedawkowania paadrenomimetyków jako przyczynę zgonu w stanie astmatycznym opisano tylko w pojedynczych przypadkach
na świecie.
Ze względu na działanie Raadrenomimetyków na opór obwodowy i kurczliwość mięśnia sercowego, są one przeciwwskazane u chorych na kardiomiopatię przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.
2. Rozluźnienie mięśnia macicy tokoliza.
3. Pobudzenie receptorów Pa mięśni szkieletowychdrżenie mięśniowe.
4. Działania metaboliczne:
a) zwiększenie wydzielania insuliny, zwiększenie glikogenolizy w mięśniach i wątrobie (znaczenie u chorych
na cukrzycę),
b) nasilenie lipolizy (wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu), zwiększenie frakcji HDL
cholesterolu
c) nasilenie konwersji T4 + T3 (mogą ujawnić subkliniczną nadczynność tarczycy lub nasilić objawy leczonej nadczynności),
d) zwiększenie uwalniania PTH, kalcytoniny i glukagonu,
e) wzrost uwalniania reniny.
5. Gospodarka wodnoelektrolitowa:
a) hipokaliemia w wyniku zwiększenia utraty K"1" z moczem i nasilenia przechodzenia K4^ do komórki.
b) zatrzymanie płynów z powodu zwiększenia aktywności reninowej osocza, zwiększenia wchłaniania
zwrotnego Na+ w kanaliku bliższym, zmniejszenia przepływu nerkowego i przesączania kłębuszkowego (wskutek zmniejszenia oporu obwodowego) oraz nasilenie wydzielania ADH.
Zasady leczenia
Najczęściej wykorzystuje się 3 drogi podania: wziewną, doustną i pozajelitową (podskórną lub dożylną).
Leczenie wziewne: najczęściej jest to stosowanie leku w postaci aerozolu pod ciśnieniem (gaz nośnikowy hydroksyfiuorokarbon), rzadziej w inhalatorach proszkowych (lek jest uwalniany pod wptywem siły wdechu, bez nośnika gazowego diskhaler, turbuhaler). Możliwość stosowania większych dawek uzyskuje się przez nebulizację wodnych roztworów pgadrenomimetyków (kilkuminutowa inhalacja). Droga wziewną jest najkorzystniejsza w leczeniu skurczu mięśni oskrzeli: lek w niewielkiej dawce dociera bezpośrednio do miejsca działania, początek działania jest szybki (minuty), działanie ogólne jest niewielkie lub nie występuje. Obserwowano zmniejszenie napięcia mięśni oskrzeli już po podaniu wziewnym 1050 ug substancji. Jest to przy tym działanie również odruchowe: rozszerzenie oskrzeli występuje także po podaniu leku w okolicy podkrtaniowej a nawet na błonę śluzową nosa. Niedogodnością wziewnej drogi podania są zaburzenia dystrybucji leku w drogach oddechowych w razie zalegania dużej ilości wydzieliny lub obrzęku błony śluzowej (ostra, ciężka astma, bakteryjne zaostrzenie choroby obturacyjnej): konieczne jest wówczas zwiększenie dawki wziewnej, co zwykle wiąże się z wystąpieniem działań ogólnych.
Doustna droga podania: obecnie jest wykorzystywana bardzo rzadko, ponieważ leczenie wziewne jest bezpieczniejsze. Jej wady to: zawsze obecne, znaczne działanie ogólne, a dopiero później proporcjonalne do niego działanie rozszerzające oskrzela.
Leczenie pozajelitowe: w nagle występującym skurczu oskrzeli dobry skutek osiąga się podaniem pierwszej dawki leku podskórnie (np. 0,5 mg salbutamolu, jak i 0,5 mg epinefryny); kliniczny skutek działania jest dość szybki (minuty). Leczenie dożylne bywa stosowane w stanie astma
r9ei
tycznym, gdy przyjmowanie wziewne leku jest zbyt trudne dla chorego lub niemożliwe ze względów technicznych. Leczenie dożylne nie ma zasadniczej przewagi nad podaniem wziewnym różnice w skuteczności działania rozszerzającego oskrzela zwykle wynikają z nieporównywalnych dawek (zbyt mata dawka podana wziewnie).
W astmie oskrzelowej o przebiegu łagodnym i średnio ciężkim, jak również w rozpoczynającej się chorobie obturacyjnej, zasadą postępowania jest podawanie krótko działających paadrenomimetyków (salbutamol, terbutalina, fenoterol) wziewnie, w sposób doraźny ("na żądanie"), tj. w razie wystąpienia duszności lub zapobiegawczo, np. przed planowanym wysiłkiem fizycznym. Należy pamiętać, że są to leki objawowe (!). Liczba przyjmowanych dawek leku przez chorego na dobę (na tydzień) jest doskonałym wskaźnikiem oceny nasilania się choroby. Ideałem w leczeniu astmy jest korzystanie z leku sporadycznie, kilka razy w tygodniu. Zwiększenie częstości używania krótko działających paadrenomimetyków, konieczność przyjmowania leku w nocy, wrażenie przemijania działania leku po 23 h są sygnałami zbliżającego się zaostrzenia choroby i wymagają modyfikacji lub włączenia leczenia przeciwzapalnego (glikokortykosteroidów).
W okresie nasilenia choroby chorzy zużywają niekiedy 2030 i więcej dawek leku na dobę; wskutek trwania reakcji zapalnej w ścianie oskrzeli ilość leku docierająca do mięśni oskrzeli jest znacznie mniejsza. Stan "wysycenia" lekiem sygnalizuje pojawienie się objawów ogólnych: np. drżenia rąk. Należy wówczas na 23 h zaprzestać inhalacji leku, ponieważ nie uda się już uzyskać silniejszego działania rozszerzającego oskrzela.
W licznych opracowaniach donoszono w przeszłości o zwiększeniu śmiertelności na astmę, co miało korelować z nadmiernym zużyciem (nadużywaniem) Paadrenomimetyków. Zależność tę wykazano dla fenoterolu, co było np. powodem zakazu stosowania go u dzieci w Japonii. W przypadkach salbutamolu zależności takiej nie potwierdzono. Generalnie śmiertelność jest proporcjonalna do stopnia ciężkości astmy, a dla astmy o ciężkim przebiegu naturalne jest większe zapotrzebowanie na leki tej grupy.
roTt
Lekarza prowadzącego obowiązuje sprawdzenie prawidłowości stosowania leku z inhalatorka pod ciśnieniem i to wielokrotnie w kilkumiesięcznych odstępach czasu u tego samego chorego!
Prawidłowa technika inhalacji: 1) wstrząsnąć pojemnik, 2) zdjąć osłonę ustnika, 3) spokojnie wypuścić powietrze z ptuc, trzymając pojemnik pionowo w odległości 34 cm, skierowany otworkiem w kierunku ust, 4) powoli wciągać powietrze przez otwarte usta, po rozpoczęciu wdechu nacisnąć pojemnik z lekiem, kontynuować wdech, 5) zatrzymać powietrze "na szczycie" wdechu, licząc w myśli do dziesięciu, 6) wypuścić powietrze, 7) jeśli potrzeba czynność powtórzyć po 510 min.
Osobom, które nie potrafią skoordynować uwolnienia dawki leku z wdechem, zaleca się stosowanie aerozolu z inhalatorka pod ciśnieniem za pomocą spejsera lub preparatów w postaci proszku.
U chorych na astmę o ciężkim, wieloletnim przebiegu, wymagających stosowania dużych dawek paadrenomimetyków, zalecaną metodą jest inhalacja leku w nebulizacji, również w warunkach domowych. Wymaga to jednak bardzo dobrej współpracy chorego i umiejętności krytycznej samooceny nasilenia choroby. W przeciwnym przypadku może dojść do przedawkowywania leku, co daje choremu fałszywe poczucie bezpieczeństwa, a jednocześnie uniemożliwia ocenę aktualnego zapotrzebowania na lek i utrudnia wcześniejsze rozpoznanie zagrażającego zaostrzenia czy stanu astmatycznego. Należy pamiętać, że nebulizacja nie wydłuża czasu działania leku, lecz tylko umożliwia podanie większej jego dawki.
W leczeniu przewlekłej choroby obturacyjnej lub wieloletniej astmy oskrzelowej chętnie i skutecznie są stosowane preparaty złożone (pgadrenomimetyk + lek cholinolityczny), co pozwala na zmniejszenie działań ogólnych i niepożądanych, a optymalizuje działanie rozszerzające oskrzela.
Wiele osób z zaawansowaną chorobą obturacyjną i przewlekłym sercem płucnym, mimo braku obiektywnej poprawy wartości spirometrycznych, zgłasza poprawę samopoczucia i lepszą tolerancję wysiłku fizycznego po pgadreno
( 98
mimetykach. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, być może leki te zapobiegają wysiłkowemu skurczowi oskrzeli. Z punktu widzenia wybiórczości działania, długości działania i znikomych działań ogólnych najkorzystniejszym Paadrenomimetykiem dla tej grupy chorych jest salmeterol.
Interakcje. Z praktycznego punktu widzenia interakcje z lekami najczęściej stosowanymi jednocześnie (glikokortykosteroidy, metyloksantyny, leki wykrztuśne, cholinolityki) są korzystne. Czasem potęgują jednak wzajemnie swoje wpływy ogólne, które mogą przybierać rozmiary działań niepożądanych:
a) hipokaliemia (glikokortykosteroidy): rutynowo należy uzupełniać leczenie solami potasowymi,
b) zaburzenia rytmu serca (metyloksantyny): częściowo skuteczną metodą, zwłaszcza w zapobieganiu odruchowej tachykardii po pgadrenomimetykach jest stosowanie atenololu p.o. w dobowej dawce 25 mg (nie więcej niż 50 mg).
Tabela 10. Szybkość pojawiania się działania klinicznego i jego czas trwania wśród najczęściej stosowanych paadrenomimetyków
pzagonista
Początek działania (min)"
Czas trwania działania (h)
salbutamol
57
46
terbutalina
5
46
fenoterol
5
46
formoterol"
412
612
salmeterol
1517
> 12

' w chwili stwierdzenia przyrostu FEV, > 15% powyżej wartości wyjściowej " czas rozpoczęcia działania i długość działania formoterolu zależą od jego dawki: większa dawka (tu 24 ^g) to szybszy początek działania (4 min) i działanie do 12 h. Maksymalna dawka jednorazowa formoterolu to 18 ug
SALBUTAMOL
(Salbutamol, Salbuyent, Yentodisk, Yentolin, Sterineb salamol)
Salbutamol podany wziewnie nie jest metabolizowany w ścianie oskrzela, dawka połknięta lub wchłonięta do krążenia ogólnego jest koniugowana do 40siarczanu w nabłonku jelita i w wątrobie. Po podaniu dożylnym w więk
m
szóści wydala się przez nerki w formie nie zmienionej. Lek jest dostępny w postaci aerozolu pod ciśnieniem, inhalatorach proszkowych (diskhaler), roztworach do nebulizacji i wstrzyknięć dożylnych (podskórnych). Preparaty doustne (tabletki, syrop) są stosowane rzadko, z indywidualnych wskazań; w związku z bardzo dobrymi wynikami leczenia preparatami wziewnymi obecnie prawie nie mają znaczenia.
Interakcje. Nasila działania niepożądane innych sympatykomimetyków, m.in. zaburzenia rytmu serca. Nie wolno stosować łącznie z inhibitorami MAO. Wywołuje hipokalie
mię lub nasila hipokaliemię u osób stosujących leki moczopędne.
Przeciwwskazania. Nadczynność tarczycy, ostra niewydolność wieńcowa lub ostry zawał serca. Częstoskurcz nadkomorowy. Kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem
drogi odpływu. Nadwrażliwość na lek lub składniki preparatu.
U w a g a. W pojedynczych przypadkach obserwowano paradoksalny skurcz oskrzeli po podaniu wziewnym preparatu w aerozolu pod ciśnieniem (wpływ gazu nośnikowego).
Działania niepożądane. Po podaniu wziewnym z reguły niewielkie i niegroźne. Większe dawki, podawane najczęściej dożylnie, mogą wywierać poważniejsze działania niepożądane: częstoskurcz nadkomorowy, inne zaburzenia rytmu serca, czasem ból wieńcowy. Obniżenie ciśnienia tętniczego. Drżenie mięśniowe. Nasilenie objawów nadczynności tarczycy. Niepokój.
Dawkowanie. Doraźnie wziewnie jednorazowo 0,20,4 mg (aerozol lub proszek). W nebulizacji jednorazowo 0,52,5 mg/5ml, w zależności od ciężkości stanu chorego.
Uwaga. Czas działania leku w nebulizacji jest taki sam, jak aerozolu pod ciśnieniem 4 h, maks. do 6 h.
Podskórnie zwykle 0,5 mg (pieczenie w miejscu podania!). Dożylnie początkowo bolus 0,250,5 mg, następnie 0,22,0 |ng/kg na 1 min.
FENOTEROL
(Berotec, Partusisten)
Jest mniej wybiórczy w stosunku do receptorów pgadrenergicznych niż salbutamol i terbutalina. Podany wziewnie działa silniej na układ sercowonaczyniowy i bardziej zmniejsza stężenie K"^ w surowicy niż równoważna dawka salbutamolu. Zaobserwowano, że już dawki rzędu 0,01 i 0,05 mg działają rozszerzająco na oskrzela i zapobiegają skurczowi oskrzeli, silniejsze działanie ma dawka 0,2 mg, wykorzystywana rutynowo w dostępnych preparatach. W celu optymalizacji leczenia opracowano preparat Berotec 100 (0,1 mg na dawkę). Fenoterol po podaniu doustnym jest również aktywny (nie rozkłada go COMT), w wątrobie powstaje pochodna siarczanowa. Wydalany powoli, z moczem (ok. 12% dawki w ciągu 24 h).
Interakcje zob. salbutamol.
Przeciwwskazania. Nadczynność tarczycy, komorowe zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz nadkomorowy, podzastawkowe przerostowe zwężenie zastawki aorty, jaskra z wąskim kątem przesączania, zakażenie śródmaciczne.
Działania niepożądane. Zależą od dawki i drogi podania oraz indywidualnej wrażliwości. Po podaniu wziewnym z reguły silniejsze działania ogólne niż w przypadku salbutamolu. Podczas wlewów kroplowych konieczna obserwacja czynności serca i wahań ciśnienia tętniczego.
Dawkowanie. Zwykle jednorazowo 0,20,4 mg wziewnie (12 dawki aerozolu pod ciśnieniem). W nebulizacji indywidualnie 0,20,5 mg (1 mg)/5 ml.
TERBUTALINA
(Bricanyl, Bambec)
Wybiórczy, krótko działający agonista Pa, dostępny w postaci wziewnej (inhalator pod ciśnieniem i inhalator proszkowyTurbuhaler), doustnej (Bricanyl, Bambec prolek, który w wątrobie zostaje stopniowo przekształcany do terbutaliny) oraz pozajelitowej. Interakcje, przeciwwskazania zob. salbutamol.
Działania niepożądane. Przyspieszenie czynności serca, nasilenie lub ujawnienie komorowych zaburzeń rytmu serca, drżenie rąk, niepokój.
Dawkowanie. Wziewnie jednorazowo 0,250,5 mg, podskórnie 0,51,0 mg. Doustnie 816 mg/24 h w dawkach podzielonych.
ORCYPRENALINA
(Astmopent, Alupent)
Nieselektywny agonista receptora p, jednakowo silnie pobudzający receptory mięśnia sercowego, jak i mięśni gładkich oskrzeli. W praktyce klinicznej częściej jest wykorzystywane działanie sympatykomimetyczne leku, szczególnie w kardiologii (leczenie zaburzeń przewodzenia przedsionkowokomorowego, blok przedsionkowokomorowy). Działanie powodujące przyspieszenie czynności serca, w przypadku orcyprenaliny bardziej nasilone niż w przypadku leków paadrenomimetycznych, jest jednocześnie najpoważniejszym działaniem niepożądanym sprawiającym, że w leczeniu astmy została wyparta przez leki wybiórcze w stosunku do receptorów pg.
Interakcje. Działa synergicznie z aminami katecholowymi i Padrenomimetykami powodując zaburzenia rytmu serca. Nie należy stosować z inhibitorami MAO i chlorpromazyną.
Przeciwwskazania. Częstoskurcz nadkomorowy, nadczynność tarczycy, ostry zawał serca, ostra niewydolność wieńcowa, wstrząs hipowolemiczny, jaskra z wąskim kątem przesączania.
Działania niepożądane. Zależą od dawki i indywidualnej wrażliwości: częstoskurcz nadkomorowy, dodatkowe pobudzenia komorowe, niedokrwienie mięśnia sercowego, obniżenie ciśnienia tętniczego, drżenie mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty.
Dawkowanie. Wziewnie (aerozol) doraźnie 12 dawki (0,751,5 mg). Podskórnie lub domięśniowo 0,5 mg, dożylnie powoli 0,250,5 mg. Postać doustna z powodu objawów ogólnych nie jest stosowana w leczeniu chorób układu oddechowego.
no2t
SALMETEROL
(Serevent, SereventRotadisk)
Najbardziej wybiórczy Paadrenomimetyk, o długotrwałym działaniu (powyżej 12 h), którego czas działania rozszerzającego oskrzela nie zależy od dawki. Duża lipotiiność powoduje, że lek długo utrzymuje się w błonie komórkowej, stanowiąc swoiste miejscowe depot. Salmeterol z uwagi na budowę cząsteczki wykazuje unikalny mechanizm pobudzania receptora Pa: część łańcucha bocznego przytwierdza niejako cząsteczkę leku do miejsca nieaktywnego receptora, część saligeninowa zaś "pulsacyjnie" pobudza receptor, łącząc się z nim i oddysocjowując. Przewlekłe stosowanie salmeterolu nie powoduje tachyfilaksji receptora pg. Działanie salmeterolu rozpoczyna się dość powoli (patrz tabela 10), lek nie służy do przerywania napadu duszności. Ponieważ salmeterol zajmuje tylko ok. 4% receptorów pg w oskrzelach, w razie potrzeby można dodatkowo zastosować krótko działający paadrenomimetyk. Udowodniono, że dołączenie salmeterolu do wziewnych steroidów poprawia kontrolę astmy i może być stosowane zamiennie z podwojeniem dawki steroidów wziewnych.
Wskazania. Astma oskrzelowa wymagająca wielokrotnego stosowania krótko działających Ramimetyków w ciągu dnia, nocne napady duszności, profilaktyka astmy wysiłkowej, przewlekła obturacyjna choroba płuc.
Uwaga. Mimo wykazania pewnych przeciwzapalnych działań salmeterolu w astmie oskrzelowej jest lekiem tylko towarzyszącym podstawowemu leczeniu przeciwzapalnemu (steroidy wziewne!).
Interakcje. Działa synergicznie z innymi lekami rozszerzającymi oskrzela.
Przeciwwskazania. Ze względu na dużą wybiórczość leku jedynym istotnym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na lek lub składniki preparatu. Należy stosować ostrożnie w przypadku nadczynności tarczycy.
Działania niepożądane. Są niewielkie, typowe dla innych paadrenomimetyków, zależą od dawki. Obserwuje się: przyśpieszenie czynności serca, drżenie mięśniowe, bóle głowy.
l 103 |
Dawkowanie. 2 x dziennie 0,05 mg (aerozol pod ciśnieniem lub rotadisk) do 2 x 0,1 mg (2 x 2 dawki).
Uwaga. Doraźnie można i należy dodatkowo stosować lek o szybkim początku działania, np. salbutamol.
FORMOTEROL
(Oxis, ForadiI)
pgadrenomimetyk mniej wybiórczy w stosunku do receptora Pa niż salbutamol i terbutalina, zbliżony raczej do fenoterolu. Zaliczany pod względem czasu działania do długo działających pamimetyków, ale praktycznie czas jego działania jest pośredni między krótko i długo działającymi pgmimetykami. Lek jest lipofilny, początek i czas działania są proporcjonalne do dawki leku zmagazynowanej w błonie komórkowej (większa dawka działa szybciej i dłużej). Stosowany w przewlekłym leczeniu astmy oskrzelowej, zawsze musi być podawany w skojarzeniu z leczeniem przeciwzapalnym. Dołączenie leku w astmie oskrzelowej może być stosowane zamiennie z podwojeniem dawki steroidów wziewnych. Mniej danych klinicznych dotyczy choroby obturacyjnej płuc. Może być stosowany u dzieci od 12 rż.
Interakcje, przeciwwskazania, działania niepożądane patrz fenoterol.
Dawkowanie. Oba preparaty wziewne są różnie mianowane, nie ma danych dotyczących bezpośrednich porównań efektywności. OxisTurbuhaler: 1 dawka, ForadiI kapsułki z proszkiem do inhalacji: 1 dawka.
LEKI CHOLINOLITYCZNE
Unerwienie cholinergiczne układu nerwowego pochodzi od nerwu błędnego. Włókna cholinergiczne mają początek w jądrze dwuznacznym (nucleus ambiguus), które unerwia mięśnie krtani, gardła, podniebienia i przełyku, oraz w jądrze grzbietowym nerwu błędnego, które unerwia mięsień sercowy oraz mięśnie gładkie i tkankę gruczołową narządów klatki piersiowej i jamy brzusznej. Obydwa te jądra
l 104 |
znajdują się w rdzeniu przedtużonym. Jako włókna przedzwojowe nerwu błędnego dochodzą do zwojów przywspółczulnych znajdujących się w ścianie oskrzeli. Krótkie włókna zazwojowe dochodzą do mięśni gładkich oskrzeli, gruczołów podśluzówkowych i naczyń.
Receptory układu cholinergicznego znajdują się w całym układzie oddechowym, a także na powierzchni komórek tucznych. Pobudzenie tych receptorów powoduje zapoczątkowanie wielu reakcji, np. skurcz oskrzeli, zwiększenie wydzielania gruczołów.
Istnieją dwa rodzaje receptorów w układzie przywspótczulnym: nikotynowy (N) pobudzany przez nikotynę i muskarynowy (M) pobudzany przez muskarynę. Obydwa są również pobudzane przez acetylocholinę. Wykazano, że w układzie oddechowym znajdują się głównie receptory cholinergiczne typu M. Receptory M blokuje atropina i jej
pochodne.
Odkrycie podtypów receptorów muskarynowych (Mi,
Mg, Ma) ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ być może pozwoli w przyszłości na uzyskanie inaczej działających leków cholinolitycznych.
Atropina, która jest alkaloidem występującym naturalnie w Atropa belladonna, bromek ipratropium i bromek oksytropium, które są syntetycznymi pochodnymi atropiny, niewybiórczo blokują receptory presynaptyczne (Mg) i postsy
naptyczne (M3).
Działanie cholinolityków rozszerzające oskrzela jest u chorych na astmę mniej skuteczne od agonistów receptorów Padrenergicznych. Te leki chętniej są stosowane u starszych chorych, u których przeważa przewlekła choroba obturacyjna płuc. W leczeniu napadów astmy i w leczeniu podtrzymującym cholinolityki mają addycyjne działanie z agonistami receptorów Padrenergicznych i należy je stosować wtedy, gdy same leki pagonistyczne są nieskuteczne. W stanach skurczowych oskrzeli wskazaniem do stosowania leków z tej grupy jest również istnienie przeciwwskazań do stosowania psympatykomimetyków (np. ze strony
układu krążenia). W przewlekłej chorobie oskrzelowoptucnej cholinolityki
mogą być tak samo lub bardziej skuteczne od leków psym\~\06'

Ryć. 4. Schemat działania leków cholinolitycznych: M, receptor muskarynowy zwojowy, Mg receptor muskarynowy postsynaptyczny, M3 receptor muskarynowy (autoregulacja), ACh acetylocholina.
patykomimetycznych; są one również pomocne w leczeniu objawowym rozstrzeni oskrzeli i mukowiscydozy. Prowadzono 5letnie badania wieloośrodkowe mające na celu wykazać, czy przewlekłe stosowanie bromku ipratropium wptywa korzystnie na przebieg POChR Nie stwierdzono jednak, aby u chorych leczonych tym preparatem zmniejszyta się szybkość rocznego spadku FEVi.
Działania niepożądane. Leki cholinolityczne są zwykle dobrze tolerowane, a ich skuteczność nie zmniejsza się przy długotrwałym stałym stosowaniu. Działania niepożądane atropiny zależą od dawki i są to: wysychanie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia widzenia i zatrzymanie moczu. Przy podawaniu pochodnych atropiny w inhalacji nie występują niepożądane działania ogólne, a miejscowe są rzadkie, związane z drogą podania leku, i mogą to być:
nieprzyjemny, gorzki smak w ustach i podrażnienie gardła. U starszych osób, chorujących równocześnie na jaskrę, inhalowany lek może dostawać się przypadkowo do oka i nasilać objawy jaskry. Zapobiega temu podawanie leku przez tzw. spejser.
Bromek ipratropium podany w nebulizacji może powodować paradoksalny skurcz oskrzeli. To działanie leku zostało częściowo wyjaśnione tym, że roztwór do nebulizacji był hipotoniczny oraz zawierał chlorek benzalkonium i kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA) jako substancje o działaniu przeciwbakteryjnym. Roztwór leku bez tych związków rzadziej powoduje paradoksalny skurcz oskrzeli. Czasami skurcz oskrzeli może wystąpić po inhalacji leku z inhalatorka pod ciśnieniem, być może jest to związane z blokowaniem presynaptycznych receptorów Mg w cholinergicznych nerwach dróg oddechowych.
BROMEK IPRATROPIUM
(Atrovent)
Bromek ipratropium, działając na receptory muskarynowe w układzie oddechowym, powoduje rozkurcz oskrzeli i zmniejszenie wydzielania śluzu; jego hamujące działanie na gruczoły śluzowe oskrzeli jest 200krotnie silniejsze niż
na gruczoły ślinowe jamy ustnej.
Bromek ipratropium jest dostępny w postaci inhalacji z inhalatorka pod ciśnieniem (20 ^ig w jednym wziewie), jako roztwór do inhalacji z nebulizatora oraz w kapsułkach do inhalacji. Początek działania występuje ok. 20 min po inhalacji, szczyt działania po 3060 min, i może utrzymywać się do 8 h. Czas działania rozkurczającego jest proporcjonalny do przyjętej dawki. Zwykle podaje się go regularnie 4 razy dziennie lub częściej, po 2 wziewy lub więcej. Z powodu dość późnego początku działania nie zaleca się go do przerywania duszności. Bromek ipratropium jest przeciwwskazany, jeśli stwierdzono wcześniej nadwrażliwość na atropinę. Względne przeciwwskazania to: jaskra i przerost gruczołu krokowego. Przedawkowanie leku nie powoduje innych działań poza cholinolitycznymi. Nie są znane interakcje z innymi lekami. Jeśli jest to konieczne, lek można stosować u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Ponieważ jednak bromek ipratropium nie jest najskuteczniej działającym lekiem w astmie, wydaje się, że dość rzadko istnieją wskazania do stosowania go u młodych kobiet.
l 107
Bromek ipratropium jest również składnikiem preparatu złożonego zawierającego fenoterol; jest on dostępny w kapsułkach do inhalacji, w postaci inhalatorka pod ciśnieniem i roztwou do inhalacji.
BROMEK OKSYTROPIUM
(Ventilat)
Bromek oksytropium blokuje receptor podobnie jak bromek ipratropium i podobnie nie działa ogólnie, nie są znane interakcje z innymi lekami, a działania niepożądane występują rzadko i są niewielkie (suchość błony śluzowej jamy ustnej). Jest dostępny w większych dawkach w postaci inhalatorka pod ciśnieniem i w proszku do inhalacji; ma dłuższy czas działania i w związku z tym może być skuteczny u niektórych chorych z nocnymi napadami duszności.
Perspektywy
Obecnie prowadzone są prace nad skuteczniejszymi lekami z tej grupy. Mają one wybiórczo blokować receptory mi, Ma lub Mi i M3. W trakcie badań klinicznych znajduje się bromek tiotropium, który wyróżnia dłuższy czas działania rozszerzającego oskrzela (1015 h) i działania bronchoprotekcyjnego (np. przed skurczem oskrzeli wywołanym metacholiną do 48 h). U chorych na POChP nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych. Z uwagi na możliwość dawkowania 1 x dziennie być może stanie się lekiem z wyboru w POChP.
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Podstawą budowy wszystkich hormonów steroidowych jest cyklopentanoperhydrofenantren. Istnieje 5 typów receptorów komórkowych dla hormonów o budowie steroidowej:
androgenowy, glikokortykosteroidowy, mineralokortykosteroidowy, estrogenowy i progesteronowy. Glikokortykosteroidy (gks.), w zależności od preparatu, wykazują różny stopień swoistości w wiązaniu z receptorem i odwrotnie, inne hormony, np. estrogeny i progesteron przez częściowe współzawodnictwo o miejsce wiązania mogą niekiedy zmieniać lub naśladować skutki działania gks. Po chemicznej modyfikacji naturalnego hormonu glikokortykosteroidowego, hydrokortyzonu, uzyskano prednizon i prednizolon, o czystym działaniu gks. bez powinowactwa do receptora mineralokortykosteroidowego. Dalsze pochodne, np. zawierające atomy fluoru, triamcynolon, deksametazon i betametazon, charakteryzują się znacznie silniejszym działaniem przeciwzapalnym i wolniejszym metabolizmem w organizmie.
Po zastąpieniu grup OH resztami estrowymi lub acetonidowymi uzyskano związki o większej lipofilności, co zwiększyło ich wchłanianie. Uzyskano w ten sposób leki do stosowania miejscowego. Do tych związków należą także stosowane wziewnie dipropionian beklometazonu i budezonid. Inną budowę ma propionian flutykazonu, najsilniejszy steroid o działaniu miejscowym.
Losy w organizmie
Około 80% glikokortykosteroidów endogennych jest związanych z białkiem surowicy transkortyną, 510%
109
z albuminami, a ok. 5% pozostaje w postaci wolnej, dostępnej dla receptorów komórkowych. Egzogenne gks. są w większości przenoszone na albuminach, wiązanie z transkortyną jest nieznaczne. Około 3040% dawki egzogennych gks. pozostaje w formie nie związanej. Hipoalbuminemia zwiększa siłę działania biologicznego gks., a pobudzenie wątroby do wytwarzania białek, w tym transkortyny (np. podczas leczenia estrogenami), powoduje zmniejszenie biodostępności gks.
Większość gks. dobrze wchłania się po podaniu doustnie. Estry i zawiesiny podawane i.m. mają opóźnione działanie z powodu stopniowego wchłaniania. Szybko działają preparaty rozpuszczalne w wodzie, stosowane i.v. Około 70% gks. jest metabolizowanych w wątrobie, pozostała część w innych tkankach. Metabolity są wydalane z moczem.
Mechanizm działania
Receptory gks. są obecne w praktycznie wszystkich komórkach organizmu człowieka. Jest to tzw. receptor cytoplazmatyczny, z którym gks. łączy się po wniknięciu przez błonę komórkową. Receptor gks. jest kompleksem białkowym. Tylko jedna z 3 podjednostek ma zdolność przyłączenia gks. Po przyłączeniu cząstki hormonu wędruje razem z nim do wnętrza jądra komórkowego, gdzie jej odpowiedni fragment łączy się z odcinkiem DNA, nazywanym "fragmentem odpowiadającym na glikokortykosteroid" (Glucocorticoid Responsive Element, GRĘ). Uczynnienie genu powoduje określone skutki biologiczne wzbudzenie lub zahamowanie syntezy białka enzymatycznego. Podjednostka receptora, która przeniosła gks. do wnętrza jądra, po zainicjowaniu reakcji oddysocjowuje, przechodząc na powrót do cytoplazmy, gdzie z pozostałymi fragmentami białkowymi znów tworzy kompleks receptorowy. Działania przeciwzapalne i immunosupresyjne gks. polegają na zmianie wytwarzania przekaźników (na poziomie mRNA i (lub) poziomie syntezy białka) lub hamowaniu ich uwalniania.
Glikokortykosteroidy powodują zmniejszenie liczby krążących limfocytów (sekwestracja w obrębie szpiku), przy
czym liczba limfocytów CD4+ zmniejsza się szybciej niż
CD8+. Glikokortykosteroidy hamują wytwarzanie i uwalnianie
cytokin, zarówno z "szeregu" limfocytów Th1 (IL2), jak i Th2 (IL3, IL4, IL5). Szczególne znaczenie ma działanie na Th2, ponieważ przyjmuje się, że w astmie Th2 regulują syntezę IgE, proliferację komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych oraz przebieg reakcji zapalnej. W następstwie zmniejsza się aktywność, różnicowanie i udział w reakcji zapalnej komórek "efektorowych" dla tych cytokin:
granulocytów kwasochtonnych, makrofagów, komórek tucznych oraz granulocytów obojętnochtonnych.

Ryć. 5. Mechanizm działania hormonu steroidowego: gks. steroid, GR receptor glikokortykosteroidowy, GRĘ Responsive Element, mRNA messenger RNA.
111
Biologicznym skutkiem tych wpływów jest hamowanie migracji komórek fagocytujących do ogniska zapalnego, zmniejszenie uwalniania enzymów lizosomalnych z wnętrza granulocytów obojętnochtonnych, hamowanie rozplemu fibroblastów, zmniejszenie odkładania kolagenu i osłabienie proliferacji naczyń włosowatych w czasie procesów naprawczych.
Glikokortykosteroidy zapobiegają uszkodzeniu tkanki przez enzymy proteolityczne, powodując zmniejszenie syntezy i uwalniania metaloproteaz (kolagenazy, stromolizyny), tkankowego aktywatora plazminogenu, katepsyny B. Wzmagają wytwarzanie antyproteaz (aiantychymoirypsyny, tkankowego inhibitora metaloproteaz). Indukują enzymy unieczynniające kininy (enzym przekształcający angiotensynę, obojętna endopeptydaza). Zmniejszają wytwarzanie syntazy tlenku azotu w makrofagach, osłabiając niszczący wpływ tych komórek na błonę śluzową. Zmniejsza się również wytwarzanie toksycznych metabolitów nadtlenkowych, Glikokortykosteroidy zmniejszają syntezę endoteliny 1 białka o działaniu kurczącym mięśnie gładkie. Nie wpływają w sposób istotny na krążące IgE i w związku z tym na reakcję alergiczną typu natychmiastowego, natomiast w istotnym stopniu osłabiają nasilenie fazy późnej reakcji przez zmniejszenie uwalniania cytokin i napływu komórek zapalnych. Nie mają zdolności do hamowania syntezy IgG, a nawet może ona się nasilać. Mimo to, przez hamowanie aktywacji składowych dopełniacza, gks. hamują reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych.
Glikokortykosteroidy hamują odczyn zapalny towarzyszący reakcjom alergicznym typu l, III i IV, przy czym w reakcji typu IV nie zapobiegają samej reakcji (rozpoznawaniu antygenu przez limfocyty), lecz osłabiają uwalnianie limfokin, w tym MIF, co zmniejsza napływ makrofagów do miejsca reakcji.
Wpływ gks. na kaskadę kwasu arachidonowego polega na zmniejszeniu ilości końcowych produktów kaskady (LTB4, TXBa, PGEa) przez zmniejszenie aktywności fosfolipazy Aa (PLA2, wydzielniczej i obecnej w cytozolu) oraz aktywności cyklooksygenazy. Pewną rolę przypisuje się także lipokortynie, mającej działanie konkurencyjne w stosunku
do substratu fosfolipidowego dla PLAg. Jej wpływ jest jednak różny w poszczególnych typach komórek i na różnych
stopniach ich różnicowania.
U chorych na astmę duże znaczenie kliniczne ma zmniejszenie objętości wydzieliny oskrzelowej i zawartości w niej albumin. Do tego zjawiska dochodzi wskutek hamowania naczyniowej reakcji zapalnej i zmniejszenia przesiąkania białek surowicy krwi do nabłonka oskrzelowego i światła dróg oddechowych. Glikokortykosteroidy nie działają rozkurczające na mięśnie gładkie oskrzeli. In vitro nasilają natomiast transkrypcję genów dla receptora paadrenergicznego, mogą działać korzystnie u ludzi długotrwale leczonych pgadrenomimetykami (zapobieganie tachyfilaksji).
Zahamowanie biologicznego działania steroidu jest możliwe przez nieswoiste zablokowanie receptora (np. przez progesteron). Długotrwałe stosowanie dużych dawek gks. powoduje zmniejszenie liczby receptorów (down regulation), zaburzenia tworzenia kompleksu hormonreceptor lub wnikania kompleksu do wnętrza jądra komórkowego. W chorobach autoimmunologicznych opisano przypadki obecności przeciwciał przeciw lipokortynie.
Ostatnie badania farmakologiczne donoszą o potencjalnie niekorzystnej interakcji pa^dr^or^styków i gks. na poziomie komórkowym. Białko powstające w komórce po stymulacji receptora pg może hamować reakcje zachodzące w jądrze komórkowym pod wpływem gks., powodując tym samym "oporność" na działanie steroidu. Wymaga weryfikacji, czy zjawisko to zachodzi również in vivo w ustroju
człowieka.
Działania niepożądane. Poza działaniem przeciwzapalnym gks. mają liczne działania metaboliczne, które przybierają niekiedy rozmiary poważnych, trudnych do opanowania działań niepożądanych. Zależą one nie tyle od zastosowanej dawki, ile od czasu trwania leczenia.
Interakcje. 1. Wchłanianie gks. zmniejszają leki zobojętniające sok żołądkowy; blokujące receptor Hg i sukralfat nie mają wpływu. 2. Salicylany przyspieszają nerkową eliminację gks., nasilają działanie wrzodotwórcze. 3. Leki pobudzające enzymy mikrosomalne wątroby (ryfampicyna, barbiturany, hydantoina) przyspieszają rozkład gks. Należy
113
Tabela 11. Działania niepożądane glikokortykosteroidów w poszczególnych narządach i układach
Działania niepożądane
Układ sercowonaczyniowy
Zatrzymanie sodu i wody: nadciśnienie tętnicze; działanie kataboliczne: zmiany w mięśniu sercowym i wtórne zmiany w EKG; hipokaliemia: zaburzenia rytmu serca, upośledzenie kurczliwości. Zaburzenia lipidowe: rozwój miażdżycy tętnic
Układ oddechowy
Zmiany zanikowe błony śluzowej nosa, nadkażenia grzybicze jamy ustnej, miopatia mięśni krtani (steroidy wziewne). Katabolizm tkanki łącznej: gorsze rozprężanie płuca w przypadku odmy u chorych po przewlekłej kortykoterapii (ogólnej)
Układ nerwowy
Często: euforia, pobudzenie psychoruchowe, wzmożona pobudliwość nerwowa. Rzadziej stany maniakalne lub depresyjne, aż po ostre psychozy. Rzadko: zespoły psychoorganiczne (splątanie, omamy, upośledzenie czasu reakcji, apatia), atrofia mózgu. Możliwość ujawnienia się padaczki
Układ wydzielania wewnętrznego i podstawowa przemiana materii
Wtórna niedoczynność lub zanik nadnerczy, jatrogenny zespół Cushinga. Zaburzenia miesiączkowania (hamowanie owulacji), impotencja (hamowanie czynności hormonalnej jąder), zmniejszenie ruchliwości plemników. Ujawnienie utajonej nadczynności przytarczyc. Wzmożenie glukoneogenezy: hiperglikemia, wzrost wydzielania insuliny, wyczerpanie komórek B wysp trzustki. Katabolizm białka: ujemny bilans azotowy, zmniejszenie masy mięśniowej, osteoporoza, ścieńczenie tkanki łącznej w skórze. Katabolizm tłuszczów: wzrost stężenia triglicerydów w surowicy, zmniejszenie ilości tkanki podskórnej w obrębie kończyn z redystrybucją na tułowiu (wiszący brzuch, kark bawoli), twarz "księżyc w pełni". Gospodarka elektrolitowa: zmniejszenie wchłaniania wapnia z jelit i zwiększenie wydalania z moczem (tężyczka), wzrost wydalania potasu z moczem
Krew i układ Zwiększenie leukocytozy, zmniejszenie odsetka szepnięcia granulocytów kwasochtonnych i limfocytów CD4+, zmniejszenie aktywności monocytów. Policytemia. Osłabienie reakcji immunologicznej. Zakrzepica, zmniejszenie aktywności trombolitycznej osocza, wzrost kruchości naczyń włosowatych

cd.tab. 11
Działania niepożądane
Wątroba i drogi żółciowe
Nie ma dowodów na hepatotoksyczność. Kontynuacja leczenia w czasie ostrego w.z.w. może powodować przejście w przewlekłe aktywne zapalenie wątroby (gks. systemowe)
Przewód pokarmowy
Zwiększenie wydzielania gastryny, zmniejszenie zawartości mucyn w wydzielinie żołądka zwiększenie częstości choroby wrzodowej i krwawień z przewodu pokarmowego. Często objawy ostrego zapalenia, bez niszy wrzodowej (nudności, wymioty). Objawy zapalenia trzustki lub upośledzenia czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki (możliwe w każdym momencie długotrwałego leczenia)
Nerki i układ moczowy
Krwiomocz mikroskopowy, białkomocz. Wzrost zawartości wapnia i fosforanów w moczu zwiększenie możliwości tworzenia złogów w drogach moczowych. Częściej występuje nykturia (zatrzymanie sodu i wody)
Skóra i przydatki
Hirsutyzm, trądzik, rozstępy skórne, atrofia warstw skóry i tkanki podskórnej. Wynaczynienia podskórne, "skóra pergaminowa". W miejscach wstrzyknięcia odbarwienia, zaniki tkanki tłuszczowej i mięśniowej. Zakażenia gronkowcowe
Narządy zmysłów
Oko u ok. 10% leczonych zaćma; zależy od cza
su leczenia i dawki, niekiedy konieczne leczenie operacyjne. Jaskra zależy od indywidualnej wrażliwości, kontynuuje się leczenie gks. razem z leczeniem przeciwjaskrowym
Układ kostnostawowy
Osteoporoza, złamania kompresyjne kręgosłupa, czasem z następową skoliozą: złamania kości długich. Aseptyczna martwica głowy kości udowej lub ramieniowej
Mięśnie
Zaniki mięśniowe, głównie obręczy barkowej i biodrowej, symetryczne, niebolesne, częściej po preparatach fluorowanych, u osób z matą masą mięśniową, odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Ostre miopatie hydrokortyzon duże dawki + środki zwiotczające
Zaburzenia odporności
Zwiększenie częstości zachorowań na zakażenia skóry, grzybice, tbc, choroby wirusowe

zwiększyć (podwoić!) dawkę prednizolonu. 4. Leki moczopędne i środki przeczyszczające nasilają utratę potasu. 5. Środki zwiotczające (bromek pankuronium) stosowane u chorych, którzy otrzymali duże dawki hydrokortyzonu, mogą być przyczyną ostrych miopatii przechodzących w wielotygodniowe niedowłady. U chorych na astmę "aspirynową" obserwowano paradoksalny skurcz oskrzeli po pozajelitowym podaniu gks. w formie bursztynianu (Hydrocortison, SoluMedrol). W stanach nagłych bezpieczniejsze jest stosowanie innych pochodnych (np. fosforanów, Fenicortu).
GLIKOKORTYKOSTEROIDY WZIEWNE
Koncepcja tego leczenia powstała po stworzeniu gks. o działaniu miejscowym dla potrzeb dermatologii. Duża lipofilność tych leków sprawia, że szybko są one wchłaniane z błony śluzowej dróg oddechowych, a także są szybko i łatwo przekształcone przez enzymy mikrosomalne wątroby, co sprawia, że tzw. efekt pierwszego przejścia przez wątrobę eliminuje z krążenia od ok. 80% dawki leku (beklometazon, budezonid) do ponad 99% (flutykazon).
Są stosowane głównie w astmie oskrzelowej oraz w przewlekłym zapaleniu oskrzeli z eozynofilią lub dużą nadreaktywnością oskrzeli. Najczęściej w postaci aerozolu w dozownikach pod ciśnieniem, ale także w postaciach do inhalacji proszkowych.
Mechanizm działania w astmie oskrzelowej
1. Zmniejszenie komórkowych nacieków zapalnych,
w tym liczby granulocytów kwasochfonnych w błonie śluzowej oskrzeli.
2. Ułatwienie gojenia nabłonka oddechowego, a tym samym zmniejszenie pozapalnej i alergicznej nadreaktywności oskrzeli. Są podstawą leczenia astmy w okresie stabilnym. Typowe dawki wziewne odpowiadają 510 mg prednizonu, ale są pozbawione typowego dla prednizonu działania ogólnego np. zmniejszającego eozynofilię krwi obwodowej.
Działanie klasycznych steroidów wziewnych (beklometazon, budezonid) rozpoczyna się po ok. 2 tyg. stosowania i uzyskuje plateau po 23 mieś. Flutykazon poprawia wskaźniki spirometryczne już od 4. doby leczenia, osiągając maksymalny efekt przeciwzapalny po 68 tyg.
Z uwagi na to decyzje o zmianie dawki wziewnych steroidów powinny być podejmowane po ok. 3miesięcznym okresie leczenia. Zasadą leczenia u dorosłych i u dzieci jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki steroidów wziewnych.
Działania niepożądane
� Kandydoza jamy ustnej.
� Chrypka, bezgłos, zmiana brzmienia głosu miopatia drobnych mięśni krtani, upośledzenie napięcia więzadet
głosowych.
� Hamowanie osi podwzgórzowoprzysadkowonadnerczowej, hamowanie wzrostu u dzieci, osteoporoza zależnie od dawki i farmakokinetyki preparatu (zob. beklometazon). Zmniejszenie działań niepożądanych uzyskuje się przez stosowanie leków przez tzw. spejser, co zmniejsza zarówno osadzanie się leku na błonie śluzowej jamy ustnogardtowej, jak i potykaną dawkę.
Wskazania. Glikokortykosteroidy wziewne są wskazane w:
� leczeniu podtrzymującym remisję astmy oskrzelowej (długotrwałe, zapobiegające zaostrzeniom),
� leczeniu zaostrzeń astmy oskrzelowej w chwili zmniejszania dawki preparatów doustnych, przed ich odstawieniem, lub (flutykazon) zamiast steroidów doustnych,
� skurczowym zapaleniu oskrzeli, zwłaszcza jeśli przebiega z eozynofilią lub gdy w okresie zaostrzenia stwierdzono dużą skuteczność kortykosteroidów o działaniu ogólnym stosowanych razem z antybiotykami,
� pozapalnej nadreaktywności oskrzeli (po zakażeniach, np. po Mycoplasma pneumoniae wskazanie dyskusyjne).
Przeciwwskazania
� bakteryjne zapalenie oskrzeli z wytwarzaniem obfitej ilości ropnej plwociny lub nasiloną obturacją, uniemożliwiającymi inhalację odpowiedniej dawki leku,
� grzybica jamy ustnej, zmiana brzmienia głosu (czasowo odstawić lek, przechodząc na równoważną dawkę doustną).
Uwaga. Przy zamianie rodzaju preparatu wziewnego obowiązuje znajomość jego działania ogólnego (lub jego braku). Podczas zmiany np. beklometazonu na budezonid (zob. dalej), a tym bardziej na flutykazon w związku z silniejszym działaniem miejscowym, a mniejszym ogólnoustrojowym można obserwować przejściową niedoczynność kory nadnerczy. Może dojść także do ujawnienia się objawów alergii ze strony innych narządów i układów (alergiczny nieżyt nosa, spojówek, wyprysk atopowy). Jest to wskazaniem do krótkotrwałej substytucji czynności nadnerczy lub stosowania objawowo np. leków przeciwhistaminowych.
DIPROPIONIAN BEKLOMETAZONU
(Aldecin, Beclocort mite/forte, Beclomet, Becodisk, Becotide)
Dipropionian beklometazonu (BDP), mający dosyć niewielkie powinowactwo do receptora steroidowego (0,4), jest hydrolizowany w tkance płucnej do monopropionianu beklometazonu (BMR powinowactwo 1,1). Monopropionian po przejściu do krążenia ogólnego jest rozkładany w wątrobie do beklometazonu (B) o powinowactwie do receptora steroidowego ok. 0,3. Obecność czynnych metabolitów BDP we krwi krążącej sprawia, że ok. 20% przyjętej dawki działa ogólnie. Należy podkreślić dużą rolę spejserów, zmniejszających dawkę docierającą do przewodu pokarmowego (połykaną po inhalacji), jednocześnie zwiększających skuteczność dawki oskrzelowej. Obserwowano objawy hamowania osi podwzgórzowoprzysadkowonadnerczowej już przy stosowaniu dobowych dawek 800 ug BDP (dzieci), u dorosłych przy dawkach 12002400 ug.
fTist
Dawkowanie. Leczenie podtrzymujące: 2 razy 400 ^g (2 razy 2 dawki); dzieci: maks. 2 razy 200 (ig. Leczenie w okresie zaostrzeń 2 razy 800 ug lub 3 razy 800 (ig (maks.
3 razy 4 dawki).
Becodisk lek w proszku (nośnikiem jest laktoza)
do inhalacji przy udziale aktywnego wdechu, bez aerozolu. Przeznaczony do stosowania u osób mających trudności z posługiwaniem się inhalatorem pod ciśnieniem (dzieci, osoby w wieku podeszłym) lub u których występują objawy drażnienia przez gaz nośnikowy. Dawkowanie: jak aerozolu pod ciśnieniem.
BUDEZONID
(Budesonid, Horacort, Pulmicort)
Pochodna 16a, 17pacetonidowa, nie zawiera atomu fluoru. Lek nie jest metabolizowany przez tkankę płucną. Ostatnio badany mechanizm przenikania leku do tkanki wskazuje, że cząsteczka budezonidu tworzy wiązania z nienasyconymi kwasami tłuszczowymi w błonie komórkowej, przez co lek utrzymuje się dłużej w tkance płucnej. Czas póttrwania wiązania budezonidu z receptorem steroidowym wynosi 5,1 h. W czasie pierwszego przejścia przez wątrobę ulega oksydacji w 80% przy udziale cytochromu P450, do 16aOH prednizolonu i 6|3budezonidu, o nieistotnym działaniu przeciwzapalnym. Przetwarzany w wątrobie 23krotnie szybciej niż BDR Wydalany z moczem, w postaci skoniugowanych metabolitów. Po inhalacji maksymalne stężenie w surowicy po 510 min (dawka wchłonięta przez drogi oddechowe). Biodostępność dawki z przewodu pokarmowego ok. 13%, stężenie w surowicy jest bardzo małe z powodu dużej objętości dystrybucji
(4,3 l/kg po podaniu i.v.).
Dawkowanie. Leczenie podtrzymujące 2 razy 200 lub 2 razy 400 ug, w okresie zaostrzeń do 1600 ug/dobę. U dzieci za dawkę bezpieczną w przewlekłym leczeniu
uważa się 2 razy 200 p.g.
PulmicortTurbuhaler budezonid w inhalatorze prosz kowym, bez substancji "wskaźnikowej" (chory nie odczuws
l 119
inhalowanego leku). Do uwolnienia dawki leku wymagane jest wykonanie zdecydowanego, silnego wdechu. Turbuhaler zwiększa docierająca do płuc dawkę leku w porównaniu z wcześniejszymi inhalatorami pod ciśnieniem tej samej firmy.
Horacort preparat polski, zawiera (wg danych producenta) 90% epimeru 22R, przy czym epimer 22R wywiera działanie ok. 3krotnie silniejsze niż 22S.
Dawkowanie: zwyczajowo 2 razy 2 dawki (2 razy 160 pg) wziewnie, maksymalnie 4 razy 4 dawki/24 h.
FLUN/ZOL/D
(Aerobid)
Ma mniejsze powinowactwo do receptora steroidowego niż BDP/BMR Nie jest metabolizowany w płucach. Ulega oksydacji w wątrobie do pochodnych o słabym działaniu przeciwzapalnym. Biodostępność wchłoniętej dawki jest dość duża 21%. W Polsce dostępny jako aerosol do nosa Syntaris.
ACETONID TRIAMCINOLONU
(Azmacort)
Acetonid triamcinolonu w postaci wziewnej MDI ze spejserem o małej objętości poprawiającym depozycję leku w drogach oddechowych. W porównaniu z innymi gks. wziewnymi ma najkrótszy czas łączenia z receptorem (4 h), najmniejszą lipofilność, względnie dużą biodostępność ok. 45% (23% leku nie jest metabolizowane w czasie pierwszego przejścia przez wątrobę). Pierwotnie (znany od początku lat 80.) zalecany 4 razy dziennie, ostatnie doniesienia wskazują na możliwość stosowania 2 razy dziennie. Klinicznie sita działania przeciwzapalnego porównywalna z budezonidem i dipropionianem beklometazonu. Pojemnik z lekiem zawiera 240 dawek a 100 ug.
Dawkowanie. Dorośli i dzieci powyżej 6. rż.: 4001600 ug dziennie w 2 dawkach podzielonych. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę preparatu.
Uwaga. Inhalator należy wstrząsnąć przed każdą inhalacją i myć codziennie letnią wodą.
PROPIONIAN FLUTYKAZONU
(Flixotide)
W odróżnieniu od innych steroidów nie jest pochodną pregnanu, lecz androstenu. Parametry farmakokinetyczne flutykazonu najbardziej zbliżone są do "idealnego" leku wziewnego; nie jest metabolizowany w tkance płucnej;
w 99% ulega rozpadowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, jego metabolitem są pochodne kwasu 17pkarboksylowego, pozbawione działania kortykosteroidowego i przeciwzapalnego. Biodostępność wynosi poniżej 1%. Lek wykazuje bardzo ścisłe powinowactwo do receptora steroidowego, ok. 23krotnie większe niż budezonid, a ok18krotnie większe od deksametazonu. Stężenia w surowicy są praktycznie nieoznaczalne z powodu szybkiego metabolizmu, a także ogromnej objętości dystrybucji wynoszącej ok. 250 l. Czas póttrwania wiązania flutykazonu z receptorem steroidowym wynosi 10,5 h, czas retencji w tkance płucnej, z uwagi na lipofilność, jest znacznie dłuższy (ok. 20 h). W porównaniu z klasycznymi steroidami wziewnymi (beklometazon, budezonid) flutykazon cechuje większa sita działania biologicznego i słabiej wyrażone działania niepożądane (najlepszy wskaźnik skuteczność/ /bezpieczeństwo). Taki sam lub silniejszy efekt kliniczny jak klasycznych steroidów uzyskuje się przy zastosowaniu o połowę mniejszej wagowo dawki flutykazonu, co wpływa na bezpieczeństwo przewlekłego leczenia.
Flutykazon jest najsilniejszym z dostępnych obecnie steroidów wziewnych; duże dawki (ok. 2000 |ig na dobę) w 88% przypadków pozwoliły na odstawienie doustnej kortykoterapii w ciężkiej postaci astmy oskrzelowej. Istnieją obserwacje, że duże dawki flutykazonu pozwalają na uniknięcie doustnej kortykoterapii w ostrej, ciężkiej astmie. Flutykazon w najmniejszym stopniu spośród znanych steroidów wziewnych wpływa na metabolizm kostny. Lek jest dostępny w aerozolu pod ciśnieniem lub w inhalatorze
ri2n
proszkowym (Rotadisk), zawierającym jako składnik wskaźnikowy laktozę.
Dawkowanie. W zależności od nasilenia astmy oskrzelowej dorośli od 2 razy 100 ug do 2 razy 1000 |ig, dzieci od 2 razy 25 \ig do 2 razy 100 ug.
GLIKOKORTYKOSTEROIDY O DZIAŁANIU OGÓLNYM
Wskazaniami do stosowania glikokortykosteroidów o działaniu ogólnym są najczęściej: ciężki stan ogólny chorego lub istnienie przewlekłej choroby o podłożu zapalnym, wymagającej przez długi czas tłumienia odczynu zapalnego.
Te wskazania najczęściej określają stosowane dawki i drogi podania. W wyborze leku o działaniu ogólnym należy rozważyć jego:
wybiórczość w stosunku do receptora dla glikokortykosteroidów,
siłę działania (najczęściej wyrażaną w przeliczeniu na mg prednizolonu),
Tabela 12. Kortykosteroidy o działaniu ogólnym
Nazwa międzynarodowa
Nazwa firmowa, postać, zawartość
Okres póttrwania (w h)
Dawka równa sile działania 5 mg prednizonu (w mg)
Kortyzol (hydrokortyzon)
Hydrocortison tabl. 20 mg, Hydrocortisonum hemisuccinatum amp.
11,5/812
20
Prednizon
Encorton tabl. 5 mg Decortin tabl. 5/50 mg Ultracorten 5/50 mg (octan)
23/1836
5
Prednizolon
Encortolon tabl. 5 mg Decortin H amp. (bursztynian) SoluDecortin H amp (bursztynian) Ultracorten H amp.
23/1836
5

cd.tab.12
Nazwa międzynarodowa
Nazwa firmowa, postać, zawartość
Okres póltrwania (w h)
Dawka równa sile działania 5 mg prednizonu (w mg)
Metyloprednizolon M
U Metypred tabl.
Urbason tabl. Medrate tabl. Urbasol solubile amp. (bursztynian) Medrate amp. (bursztynian) SoluMedrol amp. (bursztynian)
,53/1836
4
Prednyliden
Decortiien tabl. Decortiien amp. (bursztynian)
23/836
6
Kloprednol (6chloro6dehydroprednizolon)
Syntestan tabl.
2/?
2,55
Fluocortolon
Ultralan tabl.
1,32/2448
5
Triamcinolon (9afluoro16ahydroksyprednizolon)
Polcortolon tabl. 1 mg, 4 mg Volon amp. Delphicort amp. Volon A solubile amp. (acetonid, fosforan)
35/2448
4
Parametazon (6afluoro16ametyloprednizolon)
Monocortin tabl.
5/3672
2
Deksametazon (9afluoro16ametyloprednizolon)
Dexamethason tabl. Fortecortin tabl, Dexamethason amp. Dexaven amp. Decadron amp. FortecortinMono (fosforan)
3,5/3672
0,75
Betametazon (9afluoro16ametyloprednizolon)
Betnesol tabl. Celestone inj. Celestone solubile (fosforan)
57/3672
0,75

właściwości farmakokinetyczne: okres półtrwania,
sytuację kliniczną (dawka, droga podania).
Zasady leczenia
Wskazania do leczenia ogólnego glikokortykosteroidami są bardzo szerokie. Dawka początkowa jest zwykle większa w chorobach o przebiegu ostrym i w ciężkim stanie chorego, lecz zwykle udaje się ją szybko zmniejszać. W cho
Tabela 13. Leczenie krótkotrwale glikokortykosteroidami
Rodzaj leczenia
Wskazania
Dawki (w mg prednizonu), sposób podania
Pulsacyjne
� Masywne zajęcie ptuc w przebiegu vasculitis: choroba Wegenera, choroby układowe � ARDS dorosłych? (skuteczność nie potwierdzona)
5001000 mg i.v. w 500 ml 5% glukozy lub 0,9% NaCI, rano, przez 35 kolejnych dni. Powtórzenie w zależności od stanu chorego po 30 dniach. W przerwie, jeśli chory jest długotrwale leczony gks., substytucja czynności kory nadnerczy, p.o. W vasculitis dalsze leczenie zob. tab. 14
Duże dawki
� Stan astmatyczny (astma, przewlekle zapalenie oskrzeli) � Obrzęk krtani (zapalny, toksyczny, alergiczny, po zabiegach itp.) � Toksyczny obrzęk ptuc
50100250 mg i.v. jako dawka początkowa, następnie 2550 mg i.v. co 46 h przez 13 dni, dalej kontynuacja p.o. od dawki 4060 mg/24 h
Matę dawki
Obostrzenie astmy oskrzelowej, np. mimo stosowania gks. wziewnych � Nasilenie obturacji w przebiegu zakażenia bakteryjnego w COPD � Reakcje alergiczne skórne, polekowe
3035 mg p.o./24 h w jednej dawce rano lub w dawkach podzielonych (rano: południe 2 : 1 lub 3 : 1) przez 3 dni, po uzyskaniu poprawy samopoczucia i (lub) normalizacji PEF zmniejszenie dawki o 10 mg co ok. 5 dni, włączenie gks. wziewnych na 1014 dni przed planowym odstawieniem gks. doustnych

robach o przebiegu przewlekłym dawki są mniejsze, a ich modyfikacje odbywają się bardzo powoli, do ustalenia najmniejszej dawki podtrzymującej, hamującej przebieg choroby.
Ogólne zasady prowadzenia leczenia. W wyborze leku doustnego do długotrwałego stosowania należy kierować się różnicami poszczególnych leków w zakresie działań niepożądanych: zwykle rozpatruje się działanie mineralokortykosteroidowe, cukrzycorodne i powodujące osteoporozę. Wybór leku zależy m.in. od wieku chorego i chorób współistniejących.
Tradycyjnie przyjmuje się, że jeśli doustna dawka gks. nie jest większa niż 30 mg/24 h, może być przyjmowana w jednej porcji, o 8�� rano. Większe dawki należy podawać
Tabela 14. Leczenie długotrwałe glikokortykosteroidami
Rodzaj leczenia
Wskazania
Dawki (w mg prednizonu), sposób podania
Duże dawki
� Ostry toczeń z zajęciem ptuc � Zespół hipereozynofilowy � Choroba Wegenera (+ cytostatyki)
Zależnie od stanu chorego czasem na początku "pulsy". Następnie 12 mg/kg mc./ /24 h, zmniejszanie dawki powolne (tygodnie miesiące lata) pod kontrolą objawów choroby
Dawki średnie
� Przewlekła astma oskrzelowa, nie poddająca się kontroli przez gks. wziewne � Zespół ChurgaStrauss � Śródmiąższowe wtóknienie płuc � Sarkoidoza
1020 mg/24 h p.o., rano. W celu zmniejszenia objawów niepożądanych można stosować leczenie naprzemienne (podwójna dawka co drugi dzień) skuteczne w chorobach zwtókniających, w astmie nie daje zwykle dobrej kontroli objawów
Małe dawki
� Leczenie podtrzymujące, po zmniejszeniu dawki gks. stosowanych ze wskazań jak wyżej
2,510 mg, czasem dawkowanie naprzemienne. Odstawianie tego leczenia, trwającego zwykle miesiące/lata nie powinno odbywać się szybciej niż 1 mg/tydzień

o godz. 8�� i 14��, dzieląc w stosunku 2 :1 lub 3 :1. W czasie zmniejszania dawki w pierwszej kolejności zmniejsza się a następnie odstawia dawkę popołudniową. Ostatnie badania kliniczne wykazują, że stosowanie jednej dawki steroidów (1015 mg) w godzinach popołudniowych może być klinicznie korzystniejsze niż stosowanie jej w godzinach rannych.
Tabela 15. Charakterystyka najczęściej stosowanych, dostępnych w Polsce glikokortykosteroidów
Działanie
Prednizon/ /prednizolon
Metyloprednizolon
Triamcinolon
Mineralokortykosteroidowe
+++
+


Cukrzycorodne
++
++
+/
Wzmaganie łaknienia
++
++


Miopatie Osteoporoza
+/+
+/+
+++
Zaburzenia psychiczne
++
+/
+++ +/


Ryć. 6. Schemat tradycyjnego zmniejszania dawek steroidów w zaostrzeniu astmy oskrzelowej (przykład).
Zmniejszanie dawki odbywa się na zasadzie "szybko na początku, dalej powoli". W pierwszym etapie dawkę doustną można zmniejszyć o 3050%, czas leczenia mniejszą dawką należy wydłużyć, a następnie zmniejszyć ją o 2030% rtd. (ryć. 6). Nie ma jednak obiektywnych dowodów na to, że nie można nagle zaprzestać 710dniowej kortykoterapii.
U chorych długotrwale leczonych kortykosteroidami w sytuacjach stresowych (zakażenie, uraz, zabieg operacyjny):
nie wolno odstawiać glikokortykosteroidu,
jeśli dawka dobowa była > 7 mg prednizolonu, jeśli stosowano preparaty domięśniowe lub jeśli chory był leczony wiele lat duża możliwość niewydolności nadnerczy, należy rozpocząć leczenie substytucyjne. Dawka substytucyjna gks. w stanach nagłych może być konieczna nawet do 2 lat po zakończeniu długotrwałego leczenia. W celach substytucyjnych podaje się 100 mg hydrokortyzonu i.m. co 46 h (zabieg operacyjny) lub doustnie 20 mg rano i 10 mg w południe.
Podczas kortykoterapii nie ma przeciwwskazań do stosowania szczepionek nie zawierających drobnoustrojów żywych (np. przeciw grypie). Glikokortykosteroidy w dawce dobowej < 10 mg prednizonu nie upośledzają istotnie reakcji immunologicznej. Żywe szczepionki atenuowane (różyczka, odrą, polio, BCG) są przeciwwskazane u osób leczonych gks. w dawce dobowej większej niż 10 mg prednizonu (immunosupresja).
Po zbyt nagłym odstawieniu gks. stosowanych ogólnie mogą pojawić się objawy ostrego niedoboru gks.: bóle mięśni i stawów, sztywność stawów, bóle głowy, nudności, anoreksja, zmęczenie, osłabienie, gorączka. Te objawy nie zależą od czasu stosowania leczenia i dawki gks., tylko od szybkości jej zmniejszania. U chorych, którzy otrzymują gks. z powodu choroby płuc, najbardziej typowe są pojawiające się nagle bóle stawów. Należy wówczas powrócić do uprzednio stosowanej dawki steroidu, a po ustąpieniu objawów ponownie podjąć próbę zmniejszania dawki, nieco wolniej.
LEKI ZAPOBIEGAWCZE STOSOWANE W LECZENIU ASTMY OSKRZELOWEJ
Zwyczajowo w tej grupie leków wymienia się kromoglikan disodowy (Cropoz, Cromogen, Intal) i sól sodową nedokromilu (Tilade), czasem również ketotyfen (Zaditen). Te leki są stosowane jako łagodne leki zapobiegawcze hamujące reakcję alergiczną.
LEKI HAMUJĄCE WYDZIELANIE PRZEKAŹNIKÓW ZAPALNYCH
KROMOGLIKAN DISODOWY
Lek został zsyntezowany w 1965 r., pierwsze prace o jego skuteczności w leczeniu astmy pojawiły się w 1967 r. Mechanizmy działania kromoglikanu disodowego nie są ostatecznie wyjaśnione, ale uważa się, że lek hamuje uwalnianie przekaźników reakcji alergicznej z komórki tucznej; zapobiega skurczowi oskrzeli wywołanemu przez czynniki drażniące bez udziału komórki tucznej i przekaźników reakcji alergicznej: wpływa na reakcje antygenprzeciwciato, prawdopodobnie działa również na tuk odruchowy hamując skurcz oskrzeli wywołany podrażnieniem receptorów podśluzówkowych. Kromoglikan disodowy minimalnie wchłania się z powierzchni błon śluzowych, jest szybko eliminowany z surowicy. Po inhalacji do krwi wchłania się średnio 115%, a maksymalne stężenie w surowicy stwierdza się po 530 min, czas działania wynosi 46 h; lek w nie zmienionej formie jest usuwany z organizmu z moczem i katem.
l 128 |

Ryć, 7. Zjawiska immunologiczne w astmie oskrzelowej. Miejsca działania leków stosowanych w astmie: 1 leki profilaktyczne, 2 leki przeciwhistaminowe, 3 leki immunosupresyjne (np. cyklosporynaA).
Wskazania. 1. Astma łagodna i o średnim nasileniu dolegliwości. 2. Astma wysiłkowa. 3. Kaszel (zespół Corrao). 4. Katar alergiczny sezonowy l całoroczny. 5. Alergiczne zapalenie spojówek. 6. Alergia pokarmowa.
Przeciwwskazania. Nie ma przeciwwskazań do stosowania kromoglikanu disodowego.
Dawkowanie. Pełną skuteczność uzyskuje się po kilku tygodniach regularnego stosowania. Przyjmowanie leku należy rozpocząć ok. 6 tyg. przed spodziewanym długotrwałym kontaktem z alergenami (np. kwitnienie traw), 30 min przed kontaktem krótkotrwałym (np. z kotem) lub przed wysiłkiem. Według niektórych klinicystów skuteczniej hamuje skurcz oskrzeli niż nedokromil.
Kromoglikan disodowy stosuje się 4 razy dziennie w regularnych odstępach czasu w dawce 20 mg.
Objawy niepożądane. Występują rzadko, najczęściej są związane z miejscowym podrażnieniem i wysychaniem błony śluzowej.
Kromoglikan disodowy stosuje się jako pojedynczy lek, w skojarzeniu z kortykosteroidami lub z paadrenomimetykami. Jest lekiem bezpiecznym. Może być stosowany u kobiet w ciąży, nie przedostaje się do mleka kobiet karmiących.
Nie są znane interakcje kromoglikanu disodowego z innymi lekami. Lek jest dostępny w postaci kapsułek do inhalacji ze spinhalera (Intal), inhalatorka pod ciśnieniem (Cropoz plus, Cromogen), roztworu do nebulizatora, a także roztworu w kroplach do oczu, inhalatora i kropli do nosa (Cropoz N, Lomusol), postaci doustnych (Naicrom) i granulatu (Colimune).
SÓL SODOWA NEDOKROMILU (Tilade)
Sól sodowa nedokromilu, wprowadzona do sprzedaży w 1985 r, podobnie jak kromoglikan disodowy nie ma działania rozkurczającego oskrzela; hamuje wczesną i późną reakcję alergiczną; hamuje uwalnianie przekaźników reakcji alergicznej z komórki tucznej, a także pglukuronidazy z makrofagów; u dzieci i dorosłych zapobiega skurczowi oskrzeli wywołanemu alergenami, wysiłkiem, inhalacją zimnego powietrza i roztworów hipertonicznych. Lek zmniejsza również wrażliwość receptorów kaszlowych, blokuje kanał chlorowy komórki (w ten sposób działa przeciwobrzękowo). Nie ma obiektywnych badań porównawczych wykazujących przewagę kliniczną nedokromilu nad kromoglikanem disodowym. Po pojedynczej dawce leku podanej w inhalacji maksymalne stężenie w surowicy stwierdza się po 15 min, nie ulega metabolizmowi, jest wydalany przez przewód pokarmowy i z moczem.
Wskazania. Zapobiegawczo w astmie oskrzelowej i w kaszlowym ekwiwalencie astmy (zespół Corrao), w alergicznym zapaleniu spojówek i w katarze alergicznym.
Przeciwwskazania. Nie ma przeciwwskazań do stosowania soli sodowej nedokromilu. Nie jest zalecany u dzieci poniżej 12. rż., ponieważ w piśmiennictwie nie ma danych o jego stosowaniu u dzieci. Z podobnych przyczyn lek należy ostrożnie stosować u kobiet ciężarnych i karmiących piersią.
Działania niepożądane. Do działań niepożądanych należą bóle głowy i nudności, nieprzyjemny smak leku, co rzadko bywa przyczyną rezygnacji z leczenia.
l 130 |
Dawkowanie. Sól sodowa nedokromilu 24 razy dziennie 4 mg.
Postacie. Lek jest dostępny w postaci inhalatorka pod ciśnieniem 1 dawka leku zawiera 2 mg oraz jako 0,5% roztwór do nebulizacji, aerozol do nosa i 2% krople do oczu.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Od ponad 40 lat wiadomo, że kontakt z alergenami zwiększa uwalnianie histaminy i powoduje skurcz oskrzeli u osób skłonnych do takich reakcji. Inhalacje histaminy są stosowane do oceny nadreaktywności oskrzeli u chorych na astmę. Tradycyjne leki przeciwhistaminowe są pochodnymi etanoloaminy (klemastyna), etylenodiaminy (trypelenamina), alkilaminy (chlorofenyramina), piperazyny (hydroksyzyna), fenotiazyny (prometazyna) i piperydyny (ketotyfen). Poza działaniem przeciwalergicznym mają one również zdolność do przechodzenia przez barierę krewmózg; z tego wynikają ich działania ośrodkowe: drażliwość, bezsenność lub działanie uspokajające, drżenia i skurcze mięśniowe, a także wpływ na stan psychiczny (do omamów i psychoz włącznie). Działania ośrodkowe niektórych leków z tej grupy są wykorzystywane w psychiatrii. W leczeniu chorób alergicznych działania ośrodkowe są niepożądane i znacznie ograniczają możliwości stosowania. Lekiem najczęściej stosowanym w chorobach alergicznych jest ketotyfen.
KETOTYFEN
(Zaditen, Positan)
Działanie. Hamuje uwalnianie przekaźników reakcji alergicznej z komórek tucznych i granulocytów zasadochtonnych. Ketotyfen szybko się wchłania z przewodu pokarmowego i jest metabolizowany w wątrobie. Ocena skuteczności leczenia jest możliwa po ok. 4 tygodniach stosowania.
Zastosowanie. 1. Zapobieganie napadom astmy. 2. Alergiczny nieżyt nosa (sezonowy i całoroczny). 3. Alergiczne zapalenie spojówek.
Interakcje. Równoczesne podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych może spowodować odwracalne zmniejszenie liczby płytek krwi. Uspokajający wpływ ketotyfenu mogą nasilać inne leki przeciwhistaminowe, uspokajające i alkohol.
Przeciwwskazania. Leku nie należy stosować u chorych leczonych równocześnie doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży lub karmiących. W czasie stosowania leku chorzy nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych, obsługiwać maszyn i pić alkoholu.
Działania niepożądane. W pierwszych dniach stosowania może powodować nadmierną senność, może zwiększać łaknienie i powodować przyrost masy ciała.
Dawkowanie. Dorośli 12 razy dziennie 12 mg w czasie posiłku. Tabletki o przedtużonym wchłanianiu 2 mg na noc. Zalecana dawka dla dzieci wynosi 1 mg 2 razy dziennie. Nie zaleca się stosowania u dzieci poniżej 2. rż. Ketotyfen jest dostępny w tabletkach 1 mg i w syropie (1 mg w 5 ml).
Leki nowej generacji są pochodnymi piperydyny (astemizol, loratadyna, terfenadyna), piperazyny (cetyryzyna) lub innych związków (azelastyna). Nie przechodzą one przez barierę krewmózg. Leki te wybiórczo hamują receptor Hi. Niektóre z nich wykazują inne korzystne działania:
hamują uwalnianie histaminy, leukotrienów, kinin. Mechanizm tych działań nie jest ostatecznie wyjaśniony. Leki nowej generacji są skuteczniejsze w leczeniu chorób alergicznych, w których głównym przekaźnikiem reakcji jest histamina: nieżytu nosa, zapalenia spojówek, pokrzywki, atopowych zmian skórnych.
Działanie. 1. Hamowanie skurczu oskrzeli wywołanego histaminą. 2. Hamowanie objawów alergii oczu i dróg oddechowych. 3. Hamowanie skórnych objawów alergii.
Niezależnie od mechanizmu działania, u osób chorujących na astmę można uzyskać poprawę po zastosowaniu leków z tej grupy w leczeniu objawów alergii ze strony innych narządów i układów.
Działania niepożądane. 1. Skurcz oskrzeli. 2. Wysychanie błony śluzowej. 3. Wydłużenie odcinka QT w EKG; ten objaw nasila się, jeśli się stosuje razem z ketokonazolem,
antybiotykami makrolidowymi lub u osób chorujących na serce (dotyczy głównie astemizolu). 4. Senność. 5. Wzmożone łaknienie i przyrost masy ciała.
TERFENADYNA
(Teldane)
Działanie. Jest antagonistą histaminy, wiąże się z receptorem Hi. Lek bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym największe stężenie w surowicy osiąga po 12 h. Czynne metabolity mają prawdopodobnie udział w działaniu przeciwhistaminowym. Wydala się po zmetabolizowaniu w wątrobie, a czynny l metabolit przez nerki.
Zastosowanie. 1. Alergiczny nieżyt nosa i zapalenie spojówek. 2. Ostra i przewlekła pokrzywka. 3. Atopowe zapalenie skóry. 4. Astma. 5. Może zmniejszać objawy przeziębienia.
Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na terfenadynę (rzadko występuje), ciężka niewydolność wątroby i nerek. Nie jest zalecana do stosowania u kobiet w ciąży, nie ma danych w piśmiennictwie na temat przechodzenia do mleka matek karmiących.
Działania niepożądane. Uczucie zmęczenia, senność, wysychanie w ustach występują rzadko. Po przedawkowaniu leku opisano zaburzenia rytmu serca.
Dawkowanie. Doustnie 2 razy dziennie 1 tabl. 60 mg.
ASTEMIZOL
(Hismanal, Asłemizol)
Działanie. Jest antagonistą receptorów histaminowych Hi. Nie wykazuje działania w o.u.n. Wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. W tkankach osiąga stężenie 400krotnie większe niż w surowicy. Czas działania wynosi do 24 h. Łącząc się z receptorami Hi w naczyniach, hamuje wywołany histaminą wzrost ich przepuszczalności. W badaniach in vitro łączy się najsilniej z płucnymi receptorami Hi. Jest wydalany z żółcią w postaci metabolitów.
133
Zastosowanie. 1. Alergiczny sezonowy nieżyt nosa i zapalenie spojówek. 2. Alergiczne zmiany skórne: ostra i przewlekła pokrzywka, atopowe zapalenie skóry. 3. Astma.
Przeciwwskazania. Nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, nie stosuje się u dzieci poniżej 6. rż.
Działania niepożądane. W dawkach leczniczych może powodować niewielką senność, bóle gtowy, wysychanie w ustach, może zwiększać łaknienie. U zwierząt doświadczalnych przechodzi do mleka karmiących matek. W zatruciu astemizolem stwierdzano zaburzenia rytmu serca (torsade de pointes, częstoskurcz komorowy). Długotrwałe przyjmowanie w dawce 20 mg dziennie może również powodować zaburzenia rytmu serca.
Dawkowanie. Doustnie 1 raz dziennie 1 tabl. 10 mg.
LORATADYNA
(CIaritine)
Działanie. Jest wybiórczym antagonistą obwodowych receptorów Hi z niewielkim powinowactwem do receptorów mi w o.u.n. Po podaniu doustnym wchłania się prawie całkowicie. Jest metabolizowana w wątrobie, wydalana częściowo z żółcią i częściowo przez nerki.
Zastosowanie. 1. Alergiczny sezonowy i całoroczny nieżyt nosa. 2. Alergie skórne (pokrzywka).
Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na lek. Loratadyna przenika do mleka matki, nie powinna być stosowana u karmiących kobiet. Zwykle nie zaleca się stosowania jej u dzieci poniżej 2. rż. W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogennego wpływu loratadyny, ale bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie jest ostatecznie wyjaśnione. Choroby nerek nie mają istotnego wpływu na wydalanie leku, ciężkie uszkodzenie wątroby zmienia jego farmakokinetykę. Alkohol nie wpływa na działanie loratadyny.
Działania niepożądane. Działanie nasenne i uspokajające występuje rzadziej niż po podaniu terfenadyny lub astemizolu. Może występować uczucie zmęczenia, bóle głowy, nudności.
Dawkowanie. Doustnie 1 raz dziennie 1 tabl. 10 mg. Dzieci o masie ciała poniżej 30 kg raz dziennie 5 mg w syropie.
CE7YRYZYNA
(Zyrtec)
Działanie. Wybiórczy antagonista receptorów histaminowych Hi. Wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, jest wydalana przez nerki w formie nie zmienionej w 60%.
Zastosowanie. 1. Alergiczny całoroczny i sezonowy nieżyt nosa. 2. Alergiczne choroby skóry (pokrzywka).
Przeciwwskazania. Nie należy stosować u kobiet ciężarnych i karmiących piersią. Nie należy stosować u chorych z niewydolnością nerek.
Działania niepożądane. Podobnie jak po innych lekach przeciwhistaminowych może wystąpić niewielka senność.
Dawkowanie. Doustnie raz dziennie 1 tabl. 10 mg.
AZELAS7YNA
(AllergodiI, Astelin, Afiuon, Rhinolast)
Działanie. Jest pochodną ftalazyny, jej działanie hamujące receptor Hi jest 2krotnie silniejsze niż ketotyfenu. Azelastyna powoduje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli i zmniejsza objawy astmy wysiłkowej, a po 3 tygodniach leczenia hamuje poalergenowy skurcz oskrzeli. Objawy niepożądane to senność i metaliczny smak w ustach.
Dawkowanie. U dorosłych i dzieci powyżej 6. rż. 2 razy 4 mg p.o. lub 2 razy po 2 inhalacje do każdego otworu nosa.
LEKI PRZECIWLEUKOTRIENOWE
Jest to nowa grupa leków z grupy leków profilaktycznych, kontrolujących przebieg astmy oskrzelowej. Cysteinyloleukotrieny (CysLT) to grupa związków określanych w przeszłości mianem SRSA (wolno działającego czynnika anafi
1 135 |
laksji). Obecnie wiadomo, że są to przekaźniki odpowiedzialne za ciąg zjawisk w reakcji nadwrażliwości na alergen, na aspirynę, na wysiłek fizyczny itp.
Schemat 1: Powstawanie CysLT, ich działanie i miejsce dla nowych leków (wg Dahiena)

Nowe leki to:
� inhibitor lipooksygenazy (Zileuton)
� antagoniści receptora leukotrienowego CysLTi (zafiriukast np. preparat Accolate, montelukast i praniukast).
Mechanizm działania nie dotyczy wszystkich elementów alergicznego stanu zapalnego. Hamowanie działania leukotrienów stanowi uzupełnienie dotychczas dostępnych leków przeciwzapalnych, w tym steroidów. Badania kliniczne wykazują, że uzupełnienie antagonistami leukotrienów dotychczasowego leczenia powoduje: zmniejszenie nasilenia objawów astmy, dalszą poprawę FEVi i porannej wartości PEF, zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli na bodźce nieswoiste, zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli, zmniejszenie nasilenia fazy wczesnej i późnej reakcji na alergen, zmniejszenie nasilenia objawów wywoływanych przez aspirynę.
Leki przeciwleukotrienowe, jako nowa grupa nie znalazły się jeszcze w brytyjskich wytycznych nt. zasad leczenia astmy oskrzelowej, są natomiast obecne w wytycznych amerykańskich (Expert Panel Report II) do stosowania w astmie łagodnej (stopień 2) u dorosłych i dzieci powyżej 12. rż.
Interakcje. Leki te są przetwarzane przez wątrobowy układ enzymów cytochromu P450 (zafiriukast przez CYP2C9), stąd większość interakcji (teofilina, erytromycyna, terfenadyna, warfaryna), opisywano przypadki podwyższenia stężenia AspAT i AIAT w trakcie leczenia.
Działania niepożądane. Leki te są generalnie dobrze tolerowane. W piśmiennictwie pojawiają się opisy wystąpienia zespołu ChurgaStrauss w trakcie leczenia. Nie udowodniono jednoznacznie jego związku ze stosowaniem tej grupy leków, być może do ujawnienia się zespołu doszło w chwili zmniejszenia dawki steroidów doustnych, których stosowanie mogło uniemożliwić wcześniejsze wystąpienie
objawów klinicznych.
Dawkowanie. Jest to grupa leków doustnych, do stosowania 2 razy dziennie (zafiriukast) lub 1 raz dziennie wieczorem (montelukast). Posiłki zmniejszają wchłanianie
o ok. 40%.
6
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE STOSOWANE W ASTMIE OSKRZELOWEJ
Zapalenie dróg oddechowych jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za nadreaktywność oskrzeli w astmie (zob. ryć. 7). Steroidy są najskuteczniejszymi lekami zmniejszającymi reakcję zapalną u chorych na astmę. Jednak długotrwałe stosowanie steroidów stanowi poważne zagrożenie wystąpienia działań niepożądanych. Większość chorych można skutecznie leczyć sympatykomimetykami, steroidami wziewnymi, teofiliną, kromoglikanem, a steroidy o działaniu ogólnym mogą być stosowane w stanach zagrożenia życia. Jest jednak grupa chorych na tzw. astmę zależną od steroidów, wymagającą stałego podawania steroidów o działaniu ogólnym. Ta grupa chorych była powodem poszukiwania innych leków przeciwzapalnych, których zastosowanie umożliwiłoby zmniejszenie dawki steroidów lub ich całkowite odstawienie. Przeprowadzano doświadczenia z różnymi związkami:
1. Złoto (chrysoterapia) jest stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów, pęcherzycy; immunologiczne mechanizmy działania soli złota nie są poznane. Częstość występowania istotnych działań niepożądanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów jest znaczna i wynosi 2550%. Mimo że podanie soli złota umożliwia zmniejszenie dawki steroidów w astmie, działania niepożądane (głównie upośledzenie czynności nerek) ograniczają ich zastosowanie. Jeśli jednak podejmuje się takie leczenie, to wymaga ono bardzo skrupulatnego monitorowania. Wieloośrodkowe badania nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania soli złota w astmie nie są jeszcze ostatecznie zakończone.
2. Dapson i hydroksychlorochina dapson jest stosowany w leczeniu trądu, w innych chorobach skóry i w chorobach reumatologicznych. Jego pierwotnym działaniem jest hamowanie czynności granulocytów obojętnochłonnych. Ma liczne działania niepożądane, z których najczęstszym jest niedokrwistość hemolityczna. Hydroksychlorochina jest stabilizatorem błony komórkowej i inhibitorem fosfolipazy Ag. Objawy niepożądane są rzadkie, ale nie wykonywano jeszcze długotrwałych badań z zastosowaniem dużych dawek leku.
3. Cyklosporyna A jest stosowana w zapobieganiu reakcji odrzucania przeszczepu, a także w chorobach autoimmunologicznych. Mechanizm działania cyklosporyny A polega na hamowaniu limfocytów będących w fazie spoczynku, hamowaniu wytwarzania interleukin, a zwłaszcza IL2 i jej receptora błonowego. Ze względu na to, że punktem uchwytu są pierwsze etapy odpowiedzi immunologicznej, działanie to jest najbardziej skuteczne przy pierwszym zetknięciu z antygenem. Na istniejące wcześniej zaburzenia immunologiczne w przebiegu chorób z autoagresji wpływa znacznie słabiej, a skuteczność leczenia jest mniejsza. Ponieważ działanie leku nie jest swoiste wobec antygenu, jednocześnie ulegają osłabieniu reakcje immunologiczne o charakterze obronnym. Podawanie cyklosporyny w astmie zależnej od steroidów spowodowało poprawę w badaniach czynnościowych płuc, zmniejszenie dobowych wahań PEF, a także umożliwiło zmniejszenie dawki steroidów. Jednak monitorowanie leczenia jest trudne, a sam lek drogi.
4. Immunoglobuliny wstępne badania nad zastosowaniem immunoglobulin w leczeniu astmy zależnej od steroidów są obiecujące, ale również nie ukończone.
5. Metotreksat jest antymetabolitem stosowanym w chorobach nowotworowych i w wielu przewlekłych chorobach zapalnych (np. reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca). Wykazano, że zastosowanie metotreksatu w astmie, w dobranej grupie chorych, pozwala na zmniejszenie dawki steroidów, a lek jest dość dobrze tolerowany. Badania nad skutecznością i bezpieczeństwem metotreksatu w astmie nie są jeszcze ukończone.
l 139
LEKI HAMUJĄCE KASZEL l LEKI WYKRZTUŚNE
LEKI PRZECIWKASZLOWE
Kaszlu mokrego, wzmagającego fizjologiczny transport wydzieliny oskrzelowej, nie powinno się tłumić lekami. Nie wolno również podawać leków przeciwkaszlowych wtedy, gdy przyczyna kaszlu nie jest ustalona (może on być niekiedy jedynym objawem choroby).
Wskazania do leczenia przeciwkaszlowego. 1. Kaszel suchy o znanej przyczynie zakażenia wirusowe, zapalenie opłucnej, zmiany morfologiczne w błonie śluzowej dużych dróg oddechowych (naciek nowotworowy) lub ucisk z zewnątrz (węzły chłonne). 2. Kaszel mokry, lecz powodujący wyczerpanie chorego, uniemożliwiający sen, nasilający duszność wskazania indywidualne.
Hamowanie kaszlu osiąga się lekami działającymi na ośrodek kaszlu w rdzeniu przedtużonym i ośrodki wyższe (dekstrometorfan; kodeina i inne opłaty hamują także czynność ośrodka oddechowego!) lub na drogę aferentną odruchu kaszlowego. To ostatnie działanie jest znacznie trudniejsze do osiągnięcia i zwykle są stosowane nieswoiste środki (leki miejscowo znieczulające, zwiększające ilość wydzieliny, rozszerzające oskrzela). Kaszel pochodzenia alergicznego ustępuje po leczeniu przyczynowym, hamującym reakcję zapalną (sól sodowa nedokromilu, glikokortykosteroidy).
DEKSTROMETORFAN
(Acodin)
Lek przeciwkaszlowy o działaniu ośrodkowym, bez typowego dla narkotycznych leków przeciwbólowych działania przeciwbólowego. Ośrodek oddechowy mogą hamować tylko bardzo duże dawki. Nieco słabszy od kodeiny. Podczas stosowania długotrwałego jest bezpieczny, nie powoduje rozwoju tolerancji. Dostępny w postaci syropu.
Dawkowanie. 1530 mg 14 razy dziennie (15120
mg/24 h).
KLOBUT/A/OL
fSf7omay
Lek o ośrodkowym działaniu przeciwkaszlowym, pod względem siły działania porównywalny z kodeiną. Nie hamuje czynności ośrodka oddechowego, nie wywołuje uzależnienia. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie we krwi osiąga po ok. 2 h. Częściowo metabolizowany, wydalany z moczem.
Dawkowanie. Doustnie 4080 mg 3 razy dziennie. W intensywnej terapii, przed bronchoskopią 20 mg i.y.H.m.
KODEINA
(Ascodan, Codeinum phosphoricum, Thiocodin)
Otrzymywana z opium lub przez metylowanie morfiny. Poza działaniem przeciwkaszlowym działa przeciwbólowe i uspokajająco. Szczególnie korzystna w leczeniu kaszlu związanego z bólem, np. podrażnienie opłucnej. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, w wątrobie jest przekształcana w norkodeinę i morfinę, następnie glukuroniany Wydalana z moczem. Stosowana długotrwale zwiększę lepkość wydzieliny oskrzelowej, powoduje zaparcia, nud ności, czasem wymioty. Tak jak przy innych przeciwbóło wych lekach narkotycznych może rozwinąć się uzależnię nie oraz tolerancja na działanie przeciwkaszlowe i przeciw
bólowe.
l 141
Dawkowanie. 1020 mg co 46 h, maks. 3060 mg na dawkę.
Inne narkotyczne leki przeciwbólowe (hydrokodon, hydromorfon, metadon, morfina) mają sitę działania przeciwkaszlowego porównywalną z kodeiną.
Działanie hamujące kaszel pochodzący z drażnienia dróg oddechowych powyżej krtani (przewlekłe i ostre stany zapalne i drażnienie chemiczne) mają leki tworzące warstwę osłaniającą błonę śluzową, zawarte w złożonych preparatach do ssania (np. lukrecja i inne wyciągi roślinne), a także inhalacje pary wodnej i aerozoli z nebulizatora.
BUTAMIRAT
(Pantus, Sinecod)
Lek przeciwkaszlowy z grupy miejscowo znieczulających, wykazujący wg producenta również inne działania: upłynniające wydzielinę oskrzelową i rozszerzające oskrzela. Dokładny mechanizm działania nie jest znany. Stosowany objawowo, w kaszlu o ustalonej etiologii.
Dostępny w postaci tabletek do ssania i tabletek retard oraz w kroplach i syropie.
Dawkowanie. Dorośli 40100 mg na dobę, dzieci: 1220 mg.
LEK! UŁATWIAJĄCE TRANSPORT
l ZMIENIAJĄCE SKŁAD
WYDZIELINY OSKRZELOWEJ
Ich zadaniem jest normalizacja składu i gęstości wydzieliny oskrzelowej, a tym samym przywrócenie prawidłowych właściwości reologicznych. W stanach chorobowych (przewlekłe zapalenie oskrzeli, astma) wydzielina oskrzelowa zawiera więcej cząstek glikoproteinowych o długich łańcuchach (charakter śluzowy) oraz znaczną domieszkę białek (albuminy), które są skutkiem uszkadzającego działania przekaźników zapalenia na nabłonek oddechowy. Zagę
szczenie wydzieliny oskrzelowej mechanicznie utrudnia ruch rzęsek, który jest podstawą fizjologicznego oczyszczania powierzchni oskrzeli. Dodatkowe znaczenie w upośledzeniu transportu wydzieliny ma morfologiczne uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych (przewlekłe stany zapalne, palenie tytoniu), gdy nabłonek migawkowy zostaje zastąpiony przez nabłonek sześcienny, a jednocześnie zwiększa się liczba gruczołów śluzowych.
Mimo rozpowszechnienia bardzo wielu leków wykrztuśnych nie udaje się obiektywnie potwierdzić skuteczności
ich działania. Wykrztuszanie poprawiają:
odpowiednie nawodnienie chorego,
wspomaganie odruchu kaszlowego (aerozole, inhalacje, gimnastyka oddechowa)
leki o działaniu drażniącym i odruchowym (jodki).
Działanie modyfikujące skład wydzieliny, powodujące jej większe uwodnienie, zmniejszające wielkość cząstek śluzu, nasilające syntezę surfaktantu przypisuje się grupie Nacetylocysteiny i ambroksolowi.
JODEK POTASU
Roztwór o ostrym, nieprzyjemnym smaku, działa przez nasilenie odruchu żołądkowooskrzelowego (zwiększenie wydzielania gruczołowego przekazywane przez nerw błędny), działa bezpośrednio na gruczoły wydzielnicze (gromadzenie jodu powoduje obrzęk gruczołu i nasilenie wydzielania), stymuluje ruch rzęsek nabłonka oddechowego. Działanie na gruczoły wydzielnicze jest niewybiórcze: zwiększa się ilość łez, wydzieliny nosowej, śliny, soku żołądkowego, pobudzone zostają także gruczoły łojowe (trądzik!).
Przeciwwskazany u osób, u których pojawiają się reakcje alergiczne, w chorobach tarczycy, w czasie ciąży i karmienia piersią.
10% roztwór jodku potasu działa silniej niż organiczne związki jodu ze względu na większą zawartość jodu w jednostce objętości. Aby lek był skuteczny, musi być podawany w dawkach z pogranicza reakcji nietolerancji.
ri43i
Dawkowanie. Doustnie 4560 ml/24 h w 23 dawkach podzielonych. Ze względu na nieprzyjemny smak przyjmować z mlekiem lub przetworami mlecznymi.
ACETfLOCYSTEINA
(ACC, Bronchołysin, FluimuciI, Mucisol, Mucomyst)
Nacetylocysteina i związki pochodne (Nacetylocysteamina, Nbenzoilocysteina, Npropionylocysteina) zawierają w swojej cząsteczce wolne grupy sulfhydrylowe, które maja zdolność przyłączania się do mostków dwusiarczkowych długich łańcuchów cząstek glikoprotein, powodując fragmentację śluzu. Grupy SH mają także zdolność odtwarzania zredukowanego glutationu, a tym samym uzupełniania rezerw energetycznych komórki (wspomaganie procesów regeneracyjnych).
Lek dobrze się wchłania po podaniu doustnym, ma jednak zdolność uszkadzania bariery ochronnej błony śluzowej żołądka, co powoduje nudności, bóle w nadbrzuszu, wymioty. Przeciwwskazany u osób z chorobą wrzodową, zwłaszcza w skojarzeniu z metyloksantynami i glikokortykosteroidami.
Preparaty wziewne (10% i 20% roztwór do inhalacji) mają zdolność wywoływania silnego kaszlu i odruchowego skurczu oskrzeli. Ponieważ lek nie ma zdolności upłynniania wydzieliny oskrzelowej w bezpośrednim z nią zetknięciu, wydaje się, że korzystniejsze i celowe jest podawanie doustne.
Dawkowanie. Doustnie 600 mg/24 h w 3 dawkach podzielonych.
MESNA
(Mistabron)
Merkaptoetanolosulfonian sodu, jedyny ze związków mogący upłynniać istniejącą w oskrzelach wydzielinę śluzową. Dostępny w postaci do inhalacji (bardzo silne działanie drażniące odruchowy skurcz oskrzeli, pieczenie, ból za
mostkowy) oraz do wlewów dooskrzelowych w czasie bronchoskopii.
Dawkowanie. Miejscowo 3 ml 20% roztworu po rozcieńczeniu w 3,9 lub 12 ml wody destylowanej (roztwór 10%, 5% lub 4%).
Mistabron aerozol donosowy skutecznie upłynnia wydzielinę w zapaleniu zatok obocznych nosa. Dawkowanie:
24 razy dziennie do każdego otworu nosowego 1 dawka a 5 mg. Mesna stosowana jest również dożylnie jako antidotum akroleiny (metabolitu cyklofosfamidu i ifosfamidu działającego drażniąco na błonę śluzową pęcherza moczowego). Dawkowanie: 60% dawki podanego cyklofosfamidu (ifosfamidu) w 3 dawkach podzielonych: bezpośrednio przed, 4 h i 8 h po podaniu cytostatyku.
BROMOHEKSYNA
(Flegamina)
Dobrze się wchłania po podaniu doustnym, dostępna także w ampułkach do wstrzyknięć domięśniowych. Wydziela się przez gruczoły oskrzelowe razem ze śluzem, ma wpływać na zapewnienie fizjologicznej jego gęstości. Początek działania po kilkunastu godzinach, działanie maksymalne po 23 dobach.
Dawkowanie. Doustnie i pozajelitowe 3264 mg/24 h.
AMBROKSOL
(Mucosolvan)
Pochodna bromoheksyny. Podobnie do niej działa na gruczoły wydzielnicze oskrzeli: nasila wytwarzanie składowej surowiczej wydzieliny. Oddziałuje również na pneumocyty typu II, pobudzając wytwarzanie surfaktantu (wykorzystywany do zapobiegania zespołowi błon szklistych noworodków). Zmniejszając lepkość wydzieliny oskrzeli, ułatwia i przyspiesza poruszanie się rzęsek, poprawiając transport śluzoworzęskowy. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, jego to 5 wynosi do 10 h; wydala się przez nerki.
Działania niepożądane. Ambroksol może powodować u osób wrażliwych nudności i wymioty (wielokrotnie rzadziej niż acetylocysteina). Rzadko obserwuje się skórne reakcje alergiczne wysypka, obrzęki. Nie są znane objawy zatrucia w razie przedawkowania. Podanie pozajelitowe nie ma w typowych sytuacjach istotnej przewagi nad doustnym. Podawanie dożylne tylko w intensywnej opiece lub w położnictwie. Postać w ampułkach ma pH 5, więc przy podawaniu dożylnym nie należy łączyć z roztworami leków o odczynie zasadowym (wytrąca się). Zgodny z wszystkimi płynami do dożylnych wlewów kroplowych. Skuteczność podawania leku wziewnie w nebulizacji jak dotąd nie jest potwierdzona (wątpliwa) ze względu na mechanizm działania leku; poza tym może powodować kaszel, odruchowy skurcz oskrzeli.
Dawkowanie. Doustnie (tabl./syrop) 90120 mg/24 h w dawkach podzielonych. Dożylnie 4560 mg/24 h w dawkach podzielonych. W położnictwie 1000 mg/24 h po rozcieńczeniu koncentratu do wlewów w 250500 ml 0,9% NaCI, 5% glukozy, płynu Ringera. We wlewie kroplowym i.v. przez 35 dni.
8
LEKI FIBRYNOLITYCZNE l PRZECIWZAKRZEPOWE

Heparyna jest mukopolisacharydem otrzymywanym z płuc wołowych lub z błony śluzowej jelit wołu, owcy lub świni.
Działanie. Heparyna jest lekiem hamującym krzepnięcie krwi przez kilka niezależnych mechanizmów, z których największe znaczenie kliniczne ma nasilenie działania antytrombiny III (zahamowanie czynników krzepnięcia Xlla, Xla, IXa, Xa i trombiny). Heparyna hamuje również wytwarzanie czynnika Xa i przekształcanie protrombiny w trombinę, a także wpływa na agregację płytek i może powodować matoptytkowość.
Lek nie wchłania się z przewodu pokarmowego; wchłania się z układu oddechowego, ale nie ma to na razie znaczenia praktycznego, jednak niektórzy autorzy piszą o możliwości podawania heparyny w inhalacjach lub we wlewkach dotchawiczych.
Klirens heparyny jest większy u chorych z zatorowością płucną niż u osób z zakrzepicą żyt głębokich. W związku z tym dawka heparyny w zatorowości płucnej powinna być większa. Wydalanie heparyny z organizmu jest szybsze u mężczyzn niż u kobiet, a także u palących niż u niepalących. Ostatnie badania wykazały istnienie dobowego rytmu aktywności przeciwzakrzepowej heparyny, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest jeszcze wyjaśnione. Heparyna wydala się przez wątrobę (80%) i nerki (20%). Heparyna nie przechodzi do mleka matki ani przez łożysko.
Wskazania. 1. Zapobieganie zakrzepicy żyt głębokich i zatorowości płucnej. 2. Leczenie zakrzepicy żyt głębokich
i zatorowości płucnej. 3. Zapobieganie wykrzepianiu w czasie hemodializ pozaustrojowych, w czasie zabiegów na otwartym sercu. 4. Heparyna jest lekiem z wyboru u kobiet ciężarnych wymagających leczenia przeciwzakrzepowego. 5. Zapobieganie krzepnięciu krwi w naczyniach laboratoryjnych.
Przeciwwskazania. 1. Krwawienia w o.u.n., klatce piersiowej, jamie brzusznej, pourazowe, otwarte rany. 2. Stan po biopsji nerek, wątroby. 3. Matoptytkowość. 4. Przebyte w ostatnim czasie operacje oczu, rdzenia kręgowego (również nakłucie lędźwiowe). 5. Uczulenie na heparynę.
Należy ostrożnie stosować heparynę w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, nadciśnieniu tętniczym, ciężkiej niewydolności nerek i wątroby, w chorobach naczyń siatkówki i naczyniówki.
Sposób podania. Profilaktycznie podaje się 5000 jm. co 812 h podskórnie. Wstrzyknięcie należy wykonywać do podskórnej tkanki tłuszczowej w dolnej połowie powłok brzusznych, górnej części ramienia lub uda.
Leczniczo heparynę można podawać w ciągłym wlewie dożylnym po początkowym podaniu 500010000 jm. w bolusie. Dobowa dawka heparyny podawanej we wlewie powinna wynosić od 30 000 do 40 000 jm. Dawkowanie heparyny powinno być uzależnione od APTT (czas aktywowanej częściowo tromboplastyny), pomiary należy wykonywać co 6 h do czasu uzyskania dwóch kolejnych wyników świadczących o leczniczym zakresie APTT (wydłużenie o 1,52 razy w stosunku do normy) jeśli wartości będą się utrzymywać w zakresie leczniczym, to w czasie dalszego leczenia pomiary należy wykonywać raz na dobę. Działanie heparyny ustaje w czasie ok. 4 h po zakończeniu podawania.
Heparyna może być podawana leczniczo dożylnie w dawkach frakcjonowanych 50007000 jm. co 4 h, jednak ta metoda stwarza większe niebezpieczeństwo krwawień, a także podskórnie w dawkach 10 00012 000 jm. co 8 h lub 14 00020 000 jm. co 12 h. Przy tym ostatnim sposobie podawania należy zmieniać miejsce wstrzyknięć i podawać lek w jak najmniejszych objętościach.
Oporność na heparynę. Oporność na heparynę można stwierdzić w różnych sytuacjach klinicznych, np. ponowne
występowanie zatorów lub zakrzepów w czasie leczenia pełnymi dawkami, nieuzyskanie wydłużenia APTT mimo stosowania dużych dawek. Najczęstszą postacią oporności na heparynę jest niemożliwość uzyskania leczniczego zakresu APTT. Przyczyną oporności może być zbyt małe stężenie heparyny w surowicy, a może ona występować również przy właściwych stężeniach leku, co zwykle jest związane z dużymi stężeniami czynników krzepnięcia (zwykle dotyczy to czynnika VIII). Bardzo rzadko stwierdza się oporność na heparynę w czasie stosowania 40 000 jm. na dobę. Może to być związane z większym klirensem heparyny (np. w zatorowości płucnej), małymi stężeniami antytrombiny III lub z obecnością białka wiążącego heparynę w surowicy. Taka sytuacja wymaga zwiększenia dawek heparyny lub równoczesnego podania antytrombiny III. Mniejsze stężenia antytrombiny III stwierdza się u osób starszych i u noworodków, w przypadkach niewydolności wątroby, a bardzo rzadko jako niedobór wrodzony. Zmniejszone stężenia stwierdza się również na skutek zużycia, a także nadmiernej utraty przez nerki.
Dostępne są preparaty antytrombiny III produkowane przez firmy Hoechst, Pharmacia i Immuno.
Działania niepożądane. Heparyna podawana w dawkach leczniczych może nasilać krwawienia przez hamowanie krzepnięcia krwi, zaburzanie czynności płytek krwi lub powodowanie matopłytkowości. Matoptytkowość możewystąpić między 6. a 14. dniem podawania leku, częściej po preparatach pochodzących z ptuc wołowych. Trombocytopenia ustępuje w ciągu 48 h po zaprzestaniu leczenia heparyną. Nie stwierdzono takich powikłań po podaniu leku w dawkach zapobiegawczych.
Osteoporoza może występować u chorych leczonych heparyną w dobowej dawce 10 000 jm. dłużej niż 10 tygodni. U tak leczonych osób stwierdzano później, w wieku 2733 lat, złamania kompresyjne kręgosłupa.
Martwica skóry może występować po podskórnych wstrzyknięciach heparyny w miejscu podania leku. Zmiany skórne mogą się pojawić po 69 dniach leczenia.
Hipoaldosteronizm występuje bardzo rzadko, opisany jest u kilku chorych jako działanie niepożądane heparyny.
Reakcje alergiczne po podaniu heparyny są dobrze udokumentowane, chociaż również występują rzadko. Opisano wystąpienie pokrzywki, zapalenia spojówek, kataru, napadu astmy, obrzęku naczynioruchowego i wstrząsu anafilaktycznego po podaniu heparyny.
Długotrwale podawanie heparyny może doprowadzić do utraty wtosów.
Szybkie dożylne podanie dużej dawki heparyny może spowodować obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.
Podawanie heparyny wpływa na wyniki wielu badań laboratoryjnych; może spowodować zmianę wyników badania stężeń tyroksyny i trijodotyroniny (zwiększenie wyniku o 3050%). Do reakcji dochodzi prawdopodobnie po pobraniu krwi do strzykawki z powodu gwałtownej lipolizy z wytworzeniem kwasów tłuszczowych i uwolnieniem hormonów z miejsca ich wiązania. Badania stężeń hormonów tarczycy należy wykonywać przed rozpoczęciem stosowania heparyny lub po zakończeniu leczenia.
Dożylne podanie heparyny wpływa na stężenie wolnych frakcji diazepamu, chlordiazepoksydu i oksazepamu. Kliniczne znaczenie tych zmian nie jest znane.
Interakcje. Salicylany i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne zwiększają niebezpieczeństwo krwawień. Działanie heparyny hamują związki zawierające cynk, co wykazano w heparynizowanych probówkach z gumowym korkiem, zawierającym sole cynku.
W przypadku wystąpienia objawów przedawkowania heparyny podaje się siarczan protaminy, który łącząc się z heparyną powoduje jej unieczynnienie. Dawka siarczanu protaminy zależy od dawki heparyny podanej w czasie ostatnich 4 h; 1 mg siarczanu protaminy unieczynnia ok. 80100 j. heparyny. Ogólna dawka siarczanu protaminy nie powinna przekraczać 200 mg/2 h. Siarczan protaminy może być przyczyną wstrząsu anafilaktycznego.
POCHODNE KUMARYNY
Najczęściej stosowanym lekiem z tej grupy jest acenokumarol (Sintrom, Syncumar).
Acenokumarol hamuje syntezę zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia (II, VII, X, IX), które są wytwarzane w wątrobie. Powoduje on wydłużenie czasu protrombinowego. Lek łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego;
98% wiąże się z albuminami osocza, jest metabolizowany w wątrobie; ok. 60% wydala się z moczem w postaci metabolitów lub nie zmienionej, pozostała część z katem. Lek w niewielkim stopniu przechodzi do mleka matki; jeśli musi być podawany kobietom karmiącym piersią,.to u dzieci należy oznaczać czas protrombinowy. Acenokumarol może przenikać przez barierę łożyska, należy unikać stosowania leku u kobiet ciężarnych, szczególnie w l i III trymestrze. U osób w podeszłym wieku należy zmniejszyć dawki leku.
Zastosowanie. Wskazaniem do zastosowania acenokumarolu jest leczenie choroby zakrzepowozatorowej i jej zapobieganie.
1. Zakrzepica żył głębokich. 2. Zatorowość płucna. 3. Wady zastawki dwudzielnej z towarzyszącym migotaniem przedsionków. 4. Stan po wszczepieniu sztucznych zastawek serca. 5. Przygotowanie do kardiowersji u chorych z migotaniem przedsionków i w okresie po kardiowersji.
Przeciwwskazania do podawania acenokumarolu są takie same jak w przypadku heparyny.
Sposób podania i dawkowanie. Acenokumarol jest dostępny w tabletkach. Leczenie najczęściej rozpoczyna się na trzy dni przed planowanym zakończeniem podawania heparyny, ponieważ pełne działanie acenokumarolu występuje po 4872 h po rozpoczęciu leczenia. Lek podaje się raz dziennie: Dawka leku pierwszego dnia wynosi 816 mg, drugiego 412 mg. Do kontroli leczenia stosuje się pomiar czasu protrombinowego, który najczęściej wyraża się jako wskaźnik (wskaźnik Ouicka), którego wartość prawidłowa wynosi 80120%. Celem leczenia jest utrzymanie wskaźnika protrombiny w granicach 3640%, co zwykle wymaga dawek podtrzymujących 24 mg/24 h. W czasie pierwszych dni leczenia acenokumarolem wskaźnik protrombinowy powinien być kontrolowany codziennie, po ustaleniu dawki podtrzymującej raz w tygodniu. Leczenie zwykle trwa 612 mieś. lub dłużej.
Interakcje. Działanie acenokumarolu mogą nasilać leki hamujące jego metabolizm, a hamować leki indukujące enzymy mikrosomalne wątroby. Szczególnie ostrożnie należy dokonywać zmian w stale stosowanym leczeniu w okresie podawania acenokumarolu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą wzmagać skłonność do krwawień z nadżerek lub wrzodów żołądka albo dwunastnicy, a także hamować metabolizm acenokumarolu. Kwas acetylosalicylowy podawany w dużych dawkach może również hamować syntezę protrombiny i nasilać działanie acenokumarolu. Sulfinpirazon, leki blokujące receptor Ha, metronidazol, kotrymoksazol hamują metabolizm acenokumarolu. Nowsze cefalosporyny mogą wydłużać czas protrombinowy i w ten sposób nasilać działanie acenokumarolu. Antybiotyki o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego mogą hamować wytwarzanie witaminy K przez hamowanie wzrostu jelitowej flory bakteryjnej i również wzmagać działanie acenokumarolu. Furosemid przez wypieranie acenokumarolu z połączeń z białkami zwiększa jego biodostępność i nasila działanie.
Fenobarbital i karbamazepina indukują enzymy mikrosomalne wątroby i zwiększają metabolizm acenokumarolu, co zmniejsza jego działanie przeciwzakrzepowe.
Odżywianie pozajelitowe preparatami o dużej zawartości witaminy K również może doprowadzać do hamowania działania acenokumarolu. Leki moczopędne mogą niekiedy zwiększać biodostępność witaminy K i hamować działanie acenokumarolu.
Ponadto działanie acenokumarolu hamują: ryfampicyna, gryzeofulwina, środki przeczyszczające, doustne środki antykoncepcyjne, leki cholinolityczne i allopurinol.
Pochodne kumaryny mogą nasilać działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych i fenytoiny.
Inną pochodną kumaryny jest warfaryna (Coumadin, Warfarin), która może być podawana doustnie i dożylnie. Dawka początkowa zwykle wynosi 1015 mg, a podtrzymująca 57,5 mg; jej działanie, wskazania i przeciwwskazania są podobne, jak w przypadku acenokumarolu.
LEKI FIBRYNOLITYCZNE
Leki fibrynolityczne w przeciwieństwie do leków przeciwzakrzepowych likwidują już powstały skrzep zamykający światło naczyń. Poza tym mają one korzystny wpływ na parametry krążenia i zmniejszają opór płucny.
STREPTOKINAZA
Podanie streptokinazy powoduje zmniejszenie stężenia plazminogenu i zwiększenie stężenia plazminy. Plazmina w dużych stężeniach indukuje fibrynolizę i hamuje koagulację przez wpływ na stężenie fibrynogenu i czynników krzepnięcia (V, VIII).
Dawki streptokinazy są podawane w jednostkach międzynarodowych. Jedna jednostka jest to taka ilość streptokinazy, która w czasie 10 min powoduje liżę skrzepu standardowego.
Streptokinaza jest białkiem otrzymywanym z niektórych szczepów paciorkowców phemolizujących.
Zastosowanie. 1. Zawał serca. 2. Zator tętnicy płucnej. 3. Zakrzepica żyt głębokich. 4. Zatory tętnicze. 5. Zmiany zatorowozakrzepowe w przeszczepionych naczyniach lub protezach naczyniowych i in. 6. Miejscowo oczyszczanie
ran (?).
Przeciwwskazania. 1. Zaburzenia krzepnięcia. 2. Urazy przebyte w ostatnim okresie (leczenie operacyjne, reanimacja, uraz głowy, biopsja, radiologiczne badania naczyń).
3. Czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy.
4. Inne stany związane ze zwiększonym zagrożeniem krwawienia (np. ciężkie, niewyrównane nadciśnienie tętnicze).
5. Leczenie streptokinazą w czasie ostatnich 12 miesięcy.
6. Uczulenie na streptokinazę. 7. Ciąża stanowi względne przeciwwskazanie do stosowania streptokinazy.
Sposób podawania i dawkowanie. Lek jest stosowany wyłącznie w warunkach szpitalnych. Przed rozpoczęciem leczenia należy skontrolować morfologię krwi i układ krzepnięcia oraz prowadzić kontrolę przez cały okres leczenia.
Bezpośrednio przed podaniem streptokinazy należy podać dożylnie 100 mg hydrokortyzonu.
Streptokinaza może być podawana układowe w jednej dawce i.v. 1,5 min jm. w ciągu jednej godziny lub 250 000 jm. w ciągu pół godziny i następnie przez kilka dni w dawce podtrzymującej 100 OOOjm./h. Można również podawać streptokinazę bezpośrednio do naczynia, w którym stwierdzono zmianę.
Celem leczenia zatorowości płucnej jest likwidacja zatoru w krążeniu płucnym i poprawa wskaźników hemodynamicznych krążenia płucnego, a także leczenie pierwotnych zmian zakrzepowych w krążeniu żylnym.
Większość autorów zaleca podawanie streptokinazy w zatorowości płucnej w początkowej dawce 250 000 jm. w ciągu pół godziny i następnie dawki podtrzymującej 100 000 jm./h. Lek podaje się do żyły obwodowej lub przez cewnik założony bezpośrednio do tętnicy płucnej. Obie metody są tak samo skuteczne. Jeśli leczenie jest skuteczne, to następnie podaje się heparynę lub acenokumarol, jeśli nie to należy rozważyć wskazania do embolektomii.
Działania niepożądane. Działania te są związane z krwawieniem, które występuje u ok. 10% osób leczonych, lub uczuleniem u 220%. Poważne powikłania wymagają odstawienia leku i leczenia objawowego.
UROKINAZA
Urokinaza jest enzymem wytwarzanym w nerkach. Otrzymuje się ją z hodowli tkankowych lub moczu ludzkiego. Urokinaza jest tak samo skuteczna jak Streptokinaza, ale jest droższa i z tego powodu rzadziej stosowana. Jej działania, wskazania i przeciwwskazania są takie same jak dla streptokinazy.
W zatorowości płucnej zalecana dawka wynosi 4400 jm./kg mc. w ciągu 10 min, a następnie 4400 jm./kg mc. w ciągu godziny. Lek podaje się do żyły obwodowej lub do tętnicy płucnej.
IMMUNOTERAPIA
Leczenie odczulające stosuje się w chorobach alergicznych od wielu lat. Próby odczulania rozpoczęto na początku naszego wieku. Leczenie takie stosuje się w astmie, katarze alergicznym i alergicznym zapaleniu spojówek. U części chorych przynosi ono poprawę.
Wskazania. 1. Udowodnione uczulenie na dany alergen. 2. Brak możliwości uniknięcia kontaktu z alergenem lub usunięcia go ze środowiska. 3. Skuteczność odczulania na dany alergen.
Udowodnienie uczulenia na dany alergen. Dowodem na uczulenie są wywiady (powtarzające się objawy, które występują po raz kolejny w czasie kontaktu lub po kontakcie z alergenem), dodatnie testy skórne, wykonane w prawidłowy sposób (z próbą kontrolną i z histaminą), swoiste IgE. Właściwym dowodem na uczulenie jest prowokacja naturalna lub próba prowokacyjna, polegająca na podaniu w inhalacji roztworu zawierającego alergen i ocenie zmniejszenia przepływu powietrza w oskrzelach po inhalacji. Jednak takie badania wykonuje się rzadko, ponieważ wymagają specjalnych warunków (sprzęt, roztwór alergenu, doświadczenie wykonującego badanie, możliwość szybkiego leczenia powikłań takiego badania).
Brak możliwości uniknięcia kontaktu z alergenem lub usunięcia go ze środowiska. Nie ma powodu narażać chorego na wydatek i możliwość powikłań odczulania, jeśli można alergen usunąć z otoczenia lub mieć z nim kontakt jak najrzadziej. Osoba uczulona na sierść zwierząt nie powinna wybierać zawodu weterynarza, powinna zrezygnować z uprawiania jeździectwa, hodowania zwierząt futerko
l 155 l
wych w domu, noszenia futer i ozdabiania mieszkania naturalnymi skórami. Planując krótkotrwały kontakt z alergenami, należy przyjąć leki zapobiegające skurczowi oskrzeli i innym objawowm alergii (a z doświadczenia chorego powinno wynikać, czy wystarczającym lekiem jest np. kromoglikan disodowy, czy należy również przyjąć np. steroidy).
Skuteczność odczulania na dany alergen. Największą skuteczność w odczulaniu u chorych na astmę uzyskuje się wtedy, gdy stwierdzono uczulenie na jeden alergen lub grupę podobnych alergenów, np. uczulenie na pytki traw. Leczenie stosowane przez 35 kolejnych lat zmniejsza objawy pytkowicy w wybranej grupie chorych, skuteczność odczulania jest znacznie mniejsza w uczuleniu na roztocza kurzu domowego. Uczulenie na jad pszczół, os i szerszeni jest rzadkie, ale może być niebezpieczne dla życia i u osób uczulonych należy przeprowadzać próbę odczulania.
Mechanizmy działania leków odczulających nie są ostatecznie poznane. Uważa się, że powodują one wytwarzanie przeciwciał klasy IgG, które blokują wiązanie alergenu ze swoistym przeciwciałem, hamują wytwarzanie IgE, a także wiążąc się z receptorami IgE blokują wiązanie przeciwciał. Prawdopodobnie leki odczulające mają również wpływ na czynność limfocytów T i B oraz komórek tucznych i innych.
Żaden z mechanizmów immunoterapii nie jest swoisty i wobec tego nie można przeprowadzić wystarczającej kontroli jej przebiegu i ocenić skuteczności; nie można również na podstawie badań laboratoryjnych przewidzieć, u których chorych immunoterapia będzie skuteczna.
Przeciwwskazania. 1. Nie należy rozpoczynać immunoterapii u kobiet w ciąży, ale można ją kontynuować. 2. Nie należy przeprowadzać immunoterapii u dzieci poniżej 5. rż.; zwykle nie stosuje się odczulania u osób starszych. 3. Aktualnie występujący stan zapalny, choroba zakaźna, wrodzone lub nabyte zaburzenia odporności. 4. Ciężkie niewyrównane choroby układu krążenia, nerek. 5. Nasilenie objawów alergii.
Sposób odczulania. Odczulanie polega na podskórnym lub doustnym podawaniu roztworów alergenów o wzrastającym stężeniu. Po wstrzyknięciu alergenu chory powinien przez 1 h przebywać w ambulatorium pod kontrolą lekarza.
l 156 |
Jeśli po podanej dawce leku wystąpi odczyn miejscowy o znacznym nasileniu, to w kolejnym terminie szczepienia należy wrócić do poprzedniej dawki lub po raz drugi powtórzyć tę samą. Wobec możliwości wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego, odczulanie wykonuje się w warunkach ambulatoryjnych tylko wtedy, gdy możliwe jest uzyskanie szybkiej pomocy. Koniecznym wyposażeniem gabinetu, w którym przeprowadza się odczulanie, są leki: epinefryna, steroidy lek przeciwhistaminowy, aminofilina, sympatykomimetyk wszystkie w postaci pozajelitowej; wskazane jest wyposażenie lub możliwość szybkiego dostępu do:
rurki intubacyjnej, worka Ambu, tlenu, płynów do wlewów.
Działania niepożądane. 1. Wstrząs anafilaktyczny. 2. Nasilenie objawów alergii (napad astmy, pokrzywka, odczyn
miejscowy). ,, _ Preparaty do odczulania. Pollinex, Catalet pytki traw,
chwastów, drzew, Alavac SHDM kurz domowy, Pharmalgen jad owadów.
10
PREPARATY STOSOWANE W ODZWYCZAJANIU OD PALENIA TYTONIU
Palenie papierosów jest najpoważniejszym czynnikiem ryzyka w występowaniu przewlekłych chorób układu oddechowego. Zaprzestanie palenia jest pierwszym warunkiem skutecznego leczenia.
Pierwszym i najistotniejszym elementem w odzwyczajaniu od palenia jest motywacja chorego, która pozwoli na podjęcie decyzji o zerwaniu z nałogiem. Lekarz powinien przekonać chorego, że można i należy zaprzestać palenia;
powinien wykorzystać kontakty z palącymi, nie tylko chorymi (badania okresowe, kontrolne), na wyjaśnienie szkodliwości nałogu i korzyści płynących z zaprzestania palenia. Wielu lekarzy już przestało palić i można w tym działaniu opierać się na własnym doświadczeniu (autorki tak właśnie postępują).
Standardowe metody są skuteczne u ok. 2030% palących. Skuteczność metod farmakologicznych nie jest ostatecznie wyjaśniona, ale wydaje się, że są one pomocne i powinny być stosowane. Obecnie dostępne są guma do żucia i plastry zawierające nikotynę. Lekiem pomocniczym, zmniejszającym psychiczne objawy abstynencji (rozdrażnienie, niepokój, nadpobudliwość nerwową) jest zarejestrowany w USA preparat przeciwdepresyjny Zyban (wellbutrin).
Nikotyna jest agonistą receptorów nikotynowych w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym, działa na zwoje wspótczulne, chemoreceptory aorty, receptory w rdzeniu przedtużonym, co wraz z innymi jej działaniami zwiększa wydzielanie amin katecholowych. W większych dawkach nikotyna pobudza ośrodek "przyjemności" w o.u.n. i wzma
ga wydzielanie pendorfin. Powoduje to uzależnienie zarówno fizyczne, jak i psychiczne. Nikotyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, a w mniejszym stopniu w nerkach i płucach.
Dostarczenie nikotyny nie w dymie tytoniowym, a w gumie do żucia lub w plastrach ma na celu ułatwienie stopniowego zmniejszania jej dawek i łagodzenie objawów abstynencji, a także równoczesne wykluczenie działania innych szkodliwych składników dymu tytoniowego. Stosowanie nikotyny w gumie do żucia lub w plastrach jest szczególnie zalecane u osób, które dużo palą, kilkakrotnie podejmowały nieskuteczne próby zaprzestania palenia i mają silną motywację do zerwania z nałogiem. Należy przestrzec przed stosowaniem preparatów z nikotyną u osób, które nie są pewne, czy chcą przestać palić, a także przed traktowaniem tych preparatów jako "cudownie" działających i likwidujących nałóg. Również należy przestrzec przed zbyt długim stosowaniem plastrów lub gumy do żucia i uzależnieniem się od nikotyny podawanej w tej postaci. Preparaty zawierające nikotynę są przeciwwskazane u osób niepalących.
GUMA DO ŻUCIA
(Nicorette)
Należy przestać palić z chwilą rozpoczęcia stosowania gumy. Gumę należy żuć wolno do czasu wystąpienia gorzkiego smaku w ustach, następnie umieszcza się ją między dziąsłami a policzkiem do czasu ustąpienia gorzkiego smaku. Taki sposób używania jednej gumy należy powtarzać 37 razy, do czasu zużycia nikotyny. Intensywne żucie powoduje uwolnienie całej nikotyny w ciągu 2030 min. W ciągu 23 miesięcy należy stopniowo zmniejszać liczbę żutych dziennie gum i czas żucia. Zalecana dawka na początku leczenia wynosi 1012 kawałków na dobę, nie więcej niż 30/24 h. Guma do żucia zawiera 2 mg lub 4 mg nikotyny w jednym kawałku. Guma z nikotyną jest przeciwwskazana u osób z aktywną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, zapaleniem błony śluzowej żołądka, a po
winna być stosowana ostrożnie jeśli te choroby stwierdzano w przeszłości.
plastry
(Nicotinell, Nicorette, Nicotrol)
Zasada działania plastrów jest taka sama jak innych plastrów z lekami wchłaniającymi się przez skórę. Stosowanie plastrów umożliwia utrzymywanie stałego stężenia nikotyny (lub leków) w surowicy. Plastry należy zmieniać raz dziennie, w zależności od zaleceń producenta, z utrzymaniem nocnej przerwy lub bez niej. Plastry zawierają do 52,5 mg nikotyny; umożliwia to uwalnianie do skóry 21 mg czynnej substancji. Dzięki różnym dawkom nikotyny zawartej w plastrach można dostosować wielkość dawki do liczby wypalanych papierosów. Leczenie nie powinno trwać dłużej niż trzy miesiące. W tym czasie należy zmniejszać dawkę nikotyny w plastrach.
Objawy niepożądane. Miejscowe zaczerwienienie, świąd skóry (w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niepożądanych objawów miejscowych należy codziennie zmieniać miejsce przyklejania plastrów). Inne objawy: nudności, wymioty, bóle głowy, bóle mięśniowe i bezsenność.
II. ZASADY LECZENIA
ZASADY LECZENIA ZAKAŻEŃ UKŁADU ODDECHOWEGO
Zakażenia układu oddechowego tradycyjnie dzieli się na:
ostre zapalenia oskrzeli,
bakteryjne zaostrzenia przewlekłej choroby obturacyjnej,
zapalenia płuc: pozaszpitalne/szpitalne bakteryjne/atypowe,
ropnie płuc, ropniaki opłucnej,
zakażenia układu oddechowego u osób z zaburzeniami odporności.
Ten podział opiera się na pewnych wspólnych objawach klinicznych i czynnikach etiologicznych oraz podobnej strategii rozumowania i postępowania lekarskiego.
W doborze antybiotyku należy kierować się znajomością etiologii poszczególnych zakażeń, objawami klinicznymi i stanem ogólnym chorego. W pierwszym etapie leczenia wybór leku jest poprzedzony tylko analizą ogólnej sytuacji chorego (antybiotykoterapia "kalkulowana"). Przyczyny zakażenia (badanie bakteriologiczne) ustala się w drugim etapie; potwierdzają tylko słuszność wyboru leku lub są pomocne w jego skorygowaniu, w razie nieskuteczności. Jedynym badaniem bezpośrednio przydatnym w decyzji o leczeniu jest ocena bezpośredniego preparatu zabarwionego metodą Grama (plwocina, aspirat tchawiczy, wydzielina oskrzelowa, osad płynu optucnowego, płyn tkankowy z nakłucia płuca). Oczekiwanie na wynik pełnego badania bakteriologicznego jest bezzasadne. Opóźnienie w rozpoczęciu antybiotykoterapii jest jednym z głównych czynników pogarszających rokowanie w zapaleniach płuc.
161
Leczenie empiryczne nie jest możliwe u chorych z zaburzeniami odporności. Mimo i tutaj obserwowanych pewnych prawidłowości leczenie zakażeń płuc w tej grupie chorych powinno za wszelką cenę opierać się na izolacji czynnika etiologicznego.
Po ustaleniu prawdopodobnego zakresu zakażenia (obraz kliniczny, stan ogólny chorego, choroby współistniejące, ostatnio stosowane leczenie antybiotykowe), przed podjęciem decyzji o wyborze leku należy rozważyć jego właściwości farmakokinetyczne. Stan zapalny ułatwia przenikanie do tkanki płucnej takim antybiotykom, jak: penicyliny, cefalosporyny, erytromycyna, klindamycyna, monobaktamy, karbapenemy, antybiotyki aminoglikozydowe. Pozostałe antybiotyki mają podobne stężenie w zdrowej tkance płucnej i w obszarze zapalenia.
Klindamycyna, chloramfenikol, erytromycyna i nowsze makrolidy, jako rozpuszczalne w lipidach, podlegają aktyw
Schemat 2. Postępowanie w zakażeniach układu oddechowego

Lek pierwszego rzutu
Zakres działania, Interakcje,
toksyczność, reakcje alergiczne,
właściwości farmakokinetyczne koszt leczenia
Dynamika przebiegu choroby:
badanie przedmiotowe, badania laboratoryjne, rtg
Badania bakteriologiczne:
mikroskopowe, posiewy, antybiogram, serologia
Ewentualna korekta leczenia
nemu transportowi i osiągają w makrofagach pęcherzykowych znacznie większe stężenie niż w tkance płucnej i surowicy. Aktywność antybiotyków aminoglikozydowych, mimo ich dobrego przenikania, w znacznym stopniu osłabia małe pH (produkty martwicy, enzymy lizosomalne) w obszarze zapalenia. Skuteczniejszymi lekami o podobnym zakresie działania są w związku z tym cefalosporyny III generacji lub aztreonam. Z praktycznego punktu widzenia, aby antybiotyk był skuteczny, powinien w tkance lub płynie surowiczym osiągać stężenie 24krotnie przekraczające MICgo (minimalne stężenie hamujące wzrost 90% drobnoustrojów).
OSTRE ZAPALENIE OSKRZELI
Jest łagodną, ograniczoną formą zakażenia układu oddechowego występującą najczęściej u ludzi dotychczas zdrowych, ale mogącą w pewnych okolicznościach przekształcić się w zapalenie płuc. Etiologii nie udaje się ustalić w ok. 50% przypadków. W sytuacjach, w których zweryfikowano czynnik inicjujący, są to:
wirusy 29% (głównie adenowirusy i wirusy grypy),
Mycoplasma pneumoniae 9%,
chlamydie 9%,
zakażenia bakteryjne 910% często jako wtórne nadkażenia po zakażeniu wirusowym, głównie Streptococcus pneumoniae oraz H. influenzae, M. catarrhalis i gronkowce.
W większości przypadków ostre zapalenie oskrzeli u zdrowych dotychczas osób dorosłych jest pochodzenia wirusowego bądź wywołane przez drobnoustroje atypowe i nie wymaga antybiotykoterapii. Jeśli jednak wydaje się ona konieczna (kliniczne cechy bakteryjnego zapalenia oskrzeli), powinien być to lek z grupy aminopenicylin (z inhibitorem (3laktamazy), cefalosporyn II generacji lub nowych makrolidów (roksytromycyna, azytromycyna, klarytromycyna).
l 163 |
ZAPALENIE OSKRZELI U OSÓB Z PRZEWLEKŁĄ OBTURACYJNĄ CHOROBĄ PŁUC
Zakażenie, nawet pierwotnie wirusowe, szybko przechodzi w bakteryjne, ponieważ u tych chorych bakterie zwykle kolonizują powierzchnię błony śluzowej oskrzeli. Najczęściej są to:
Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis (dawniej Branhamella),
Streptococcus pneumoniae,
a u chorych z rozstrzeniami oskrzeli lub mukowiscydozą:
Staphylococcus aureus i
Pseudomonas aeruginosa.
Wobec narastającego odsetka szczepów S. pneumoniae opornych na penicylinę (w krajach Europy Zachodniej ok. 78%, w Polsce ok. 6,5%) oraz wytwarzania przez H. influenzae i M. catarrhalis plaktamazy (w Polsce odpowiednio 3,8 i 80%) jako antybiotyki pierwszego wyboru zaleca się: aminopenicyliny z inhibitorami plaktamazy, cefalosporyny II generacji, nowe makrolidy. Fluorowane chinolony (Ciprobay, Tarivid, Pefloksacyna), mimo odpowiedniego zakresu działania przeciwbakteryjnego i osiąganych dużych stężeń w wydzielinie oskrzelowej, są zalecane jako lek kolejnego wyboru w razie niepowodzenia wcześniejszej antybiotykoterapii: chinolony dość słabo działają na S. pneumoniae, a ich powszechne stosowanie jest obarczone ryzykiem powstania opornych szczepów Pseudomonas aeruginosa. W niektórych przypadkach można spróbować zastosować jako pierwszy lek kotrymoksazol lub doksycyklinę; ich skuteczność jest tym bardziej prawdopodobna, im mniej antybiotyków chory stosował w przeszłości.
POZASZPITALNE ZAPALENIA PŁUC
Potocznie są określane jako "domowe" zapalenia płuc, w ok. 80% przypadków nie wymagają hospitalizacji, w związ
ri64i
ku z czym brak jest pełnych danych dotyczących ich etiologii. Uważa się, że ok. 50% przyczyn pozaszpitalnych zapaleń płuc pozostaje nie znanych. Pozostałe to:
30% Streptococcus pneumoniae,
7% Mycoplasma pneumoniae (odsetek może zmieniać się od 1 do 40% w okresie epidemii co 14 lata),
4% Legionella pneumophila (częściej w miesiącach letnich),
2% Chlamydia pneumoniae,
8% wirusy (głównie grypy typu A i B, RSV, adenowirusy),
inne bakterie {H. influenzae, M. catarrhalis, paciorkowce hemolizujące, gronkowce).
Udoskonalenie technik diagnostycznych pozwoliło stwierdzić, że częste są zakażenia skojarzone, bakteryjno
atypowe (najczęściej pneumokoki z M. pneumoniae lub z C. pneumoniae). W celu ułatwienia różnicowania klinicznego pozaszpitalnych zapaleń płuc o etiologii bakteryjnej (najczęściej S. pneumoniae) i niebakteryjnej (rodzaje Mycoplasma, Legionella, Chlamydia) wprowadzono podział na tzw. typowe (bakteryjne) i atypowe (inne) zapalenia płuc. Ma on raczej charakter akademicki.
Tabela 16. Różnicowanie bakteryjnego i atypowego zapalenia ptuc
Zapalenie
Bakteryjne
Atypowe
Początek
Ostry
Podostry
Dreszcze
Często
Rzadko
Gorączka
Wysoka
Średnia
Tachykardia/ Itachypnoe
Często
Rzadko
Plwocina
Obfita, ropna
Śluzowa, skąpa
Objawy ostuchowe
Wyraźne
Skąpe
Rtg
Zagęszczenia miąższowe płatowe, segmentalne, płaci kowe
Zmiany rozsiane, siateczkowoguzkowe, odwnękowe, płaszczyznowe zmętnienie ("mleczna szyba")
Wysięk w opłucnej
Często
Rzadko
Leukocytoza
Znacznie podwyższona
Średnia

Tabela 17. Wybór antybiotyku w pozaszpitalnym zapaleniu ptuc (na podst. Rekomendacji 1997)
Obraz kliniczny
Lek pierwszego wyboru
Leczenie alternatywne
Osoba poniżej 65. rż., bez chorób towarzyszących Płatowe zapalenie ptuc (podejrzenie etiologii S. pneumoniae)
pozajelitowe: penicylina krystaliczna; cefalosporyna II generacji; aminopenicylina z inhibitorem plaktamaz;
makrolid
Osoba poniżej 65. rż., bez chorób towarzyszących Odoskrzelowe zapalenie ptuc (etiologia: Staphylococcus, S. pneumoniae, pałeczki Gramujemne, np. H. influenzae)
cefalosporyna II generacji; aminopenicylina z inhibitorem Plaktamaz
makrolid chinolon
Przebieg lekki lub średniociężki, jednoznaczne objawy bakteryjnego zapalenia ptuc
aksetyl cefuroksymu
aminopenicylina z inhibitorem plaktamaz, pozajelitowe cefuroksym lub ceftriakson
Przebieg lekki lub średniociężki, jednoznaczne objawy atypowego zapalenia ptuc
makrolid
doksycyklina (powyżej 12. rż.), chinolony (powyżej 16. rż.)
Przebieg lekki lub średnio ciężki, trudności w różnicowaniu typowego i atypowego zapalenia ptuc
aksetyl cefuroksymu + makrolid
amoksycylina z inhibitorem plaktamaz + makrolid
Przebieg ciężki, chory w wieku podeszłym lub schorzenia współistniejące
pozajelitowe: cefalosporyna III generacji + aminoglikozyd + makrolid
pozajelitowe: aminopenicylina z inhibitorem plaktamaz + aminoglikozyd + makrolid

Poza postaciami o ciężkim przebiegu klinicznym preferowane jest doustne podanie antybiotyku. Korzystną alternatywą jest również tzw. leczenie sekwencyjne/kontynuowane: początkowo antybiotyk stosowany jest pozajelitowe, a po 23 dobach leczenia i uzyskaniu poprawy klinicznej drogę podania zmienia się na doustną.
Część pozaszpitalnych zapaleń płuc, niezależnie od czynników ryzyka, to tzw. zapalenia ptuc o ciężkim przebiegu, wymagające zawsze hospitalizacji i mimo to obarczone dużą śmiertelnością.
Uważa się, że ich przyczynami u osób zdrowych są: Legionella pneumophila (50%), pałeczki Gramujemne, ziarenkowce Gramdodatnie, wirusy grypy, Mycoplasma pneumoniae. U osób otrzymujących wcześniej antybiotyki: S. pneumoniae (45%), pałeczki Gramujemne (15%), H. influenzae (15%), L. pneumophila zmiennie, zależnie od pory roku. U chorych w dobrym stanie ogólnym, u których nie stwierdza się czynników pogarszających rokowanie (wiek > 65. rż., choroby współistniejące, cechy niewydolności narządowej itp.), leczenie zapaleń ptuc prowadzi się ambulatoryjnie, wykorzystując doustne postacie antybiotyków o szerokim zakresie działania. Jeśli obraz kliniczny jest jednoznaczny i pozwala na wykluczenie zakażenia atypowego stosuje się aminopenicyliny z inhibitorami, cefalosporyny II generacji. Jeśli nie dużą skuteczność wykazują nowe makrolidy. W razie nieskuteczności pierwszego antybiotyku należy podać lek z grupy fluorochinolonów.
Stale trwają dyskusje, czy u chorego wymagającego hospitalizacji w pierwszym etapie leczenia pozaszpitalnego zapalenia ptuc powinno się stosować antybiotykoterapię skojarzoną. Jak wynika z powyższej tabeli, jeśli chory jest w stanie ciężkim i nie ma pewności, czy czynnikiem przyczynowym nie jest drobnoustrój atypowy, należy do leczenia dołączyć antybiotyk makrolidowy (erytromycynę jedyny lek do podawania pozajelitowego). Często praktykowane dołączanie antybiotyku aminoglikozydowego do antybiotyku (3laktamowego opornego na plaktamazę wydaje się niecelowe, ponieważ nie wnosi istotnych korzyści.
SZPITALNE ZAPALENIA PŁUC
Są to zakażenia rozwijające się po przynajmniej 72 h pobytu na oddziale szpitalnym. W 5070% wywoływane są przez pałeczki Gramujemne, w tym przez pojedyncze patogeny tylko w 1020%. Zależnie od specyfiki oddziału rodzaj drob
n67i
noustrojów chorobotwórczych i ich wrażliwość na leki mogą być różne. Najczęstszymi czynnikami etiologicznymi są:
17% Pseudomonas aeruginosa,
'\4,6�/o Staphylococcus aureus,
7,4%Klebsiellasp.,
10,4% Enterobacter sp.,
6,4% E. co//',
4,5% Serratia s p.,
6,4% Haemophilus influenzae
Należy podkreślić, że zakażenia pałeczką ropy błękitnej są nie tylko najczęstsze, ale i obarczone największą śmiertelnością (prawie 70%). Zakażenia gronkowcowe, mimo że niejednokrotnie długotrwałe i powikłane, charakteryzuje mniejsza śmiertelność (524%).
Bakterie Gramujemne u chorych po urazach lub wentylowanych mechanicznie mogą stanowić prawie 72% przyczyn zakażeń szpitalnych. W sezonie letnim ok. 30% zakażeń szpitalnych może być wywołanych przez Legionella sp. Możliwość zastosowania diagnostyki inwazyjnej zakażeń wpływa na znaczny odsetek ustalonych rozpoznań bakteriologicznych (7080%). Ze względu na obecność bakterii Gramujemnych, w tym także często bardzo opornych szczepów szpitalnych (rodzaje Enterobacter, Serratia, Acinetobacter), postępowaniem z wyboru wydaje się antybiotykoterapia skojarzona. Najczęściej kojarzy się cefalosporyny II lub III generacji z antybiotykiem aminoglikozydowym lub penicyliny działające na Pseudomonas aeruginosa z antybiotykiem aminoglikozydowym (niektórzy, ze względu na niekorzystne rokowanie w przypadku zakażenia rodzajem Pseudomonas, zalecają rozpocząć postępowanie empiryczne od tego właśnie skojarzenia). Według piśmiennictwa monoterapia nowszymi antybiotykami [3laktamowymi (cefoperazon, ceftazydym, imipenem, aztreonam) może być wystarczająca w zakażeniach E. coli i Klebsiella sp. Jeśli jednak istnieje kliniczne podejrzenie zakażenia Pseudomonas sp., Serratia sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp. i szczepami gronkowców, antybiotyki plaktamowe należy zawsze podawać łącznie z aminoglikozydem.
Tabela18. Wybór antybiotyku w szpitalnym zapaleniu pluć
Chory
Czynnik etiologiczny
Lek l wyboru
Lek II wyboru
Bez podejrzenia zakażenia Pseudomonas sp.
Tlenowe bakterie Gramujemne
Cefalosporyny II lub III generacji, lub chinolony, lub antybiotyki niewrażliwe na plaktamazy
Aztreonam lub aminoglikozyd
Długotrwała hospitalizacja, wcześniej leczenie antybiotykami o szerokim zakresie działania, nowotwór układu krwiotwórczego
Pseudomonas aeruginosa
Ceftazydym lub timentin, lub penicylina działająca na Pseudomonas + antybiotyk aminoglikozydowy lub chinolon
Imipenem/cilastatyna
Cewniki i.v., przeszczepy naczyniowe, dializy, długotrwała hospitalizacja
Staphylococcus aureus
Wankomycyna, dopóki nie wykluczy się MRSA
Teikoplanina
Drgawki, alkoholizm, karmienie przez zgłębnik, zaburzenia świadomości, choroby przełyku
Aspiracja, beztlenowce
Antybiotyki plaktamowe niewrażliwe na plaktamazy lub cefalosporyna II czy III generacji, lub klindamycyna
Imipenem ewentualnie metronidazol

Legionella sp.
Erytromycyna, czasem z ryfampicyną działanie synergiczne
Imipenem lub chinolony, lub doksycyklina
Wcześniejsze antybiotyki, cewniki, utrzymujące się objawy posocznicy mimo leczenia
Posocznica Candida rtg klatki piersiowej mogą być nacieki o typie zmian zapalnych
Amfoterycyna B
Flukonazol duże dawki

ROPIEŃ PŁUCA, ROPNIAK OPŁUCNEJ, ZACHŁYSTOWE ZAPALENIE PŁUC
W większości przypadków mają podobną etiologię: praktycznie zawsze są to zakażenia mieszane, z udziałem beztlenowców (nawet kilku rodzajów jednocześnie). W zachłystowym zapaleniu ptuc dużą rolę odgrywa flora jamy ustno
gardtowej: im dłuższy jest pobyt chorego na oddziale, tym większy udział bakterii Gramujemnych, które kolonizują błony śluzowe już po 4872 h hospitalizacji. W ropniach ptuc przyczynowo większy jest udział gronkowców, zwłaszcza jeśli zakażenie rozszerzało się przez krew. Leczenie antybiotykami powinno być zawsze skojarzone, uwzględniające możliwie dużo gatunków bakterii tlenowych oraz beztlenowce. Obserwuje się dosyć dobrą skuteczność penicyliny G w leczeniu ropni ptuc, być może z powodu dużego udziału bakterii beztlenowych, spośród których wrażliwe na penicylinę są peptostreptokoki, B. melaninogenicus, Fusobacterium nucleatum. U ok. 15% chorych stwierdza się wprawdzie Bacteroides fragilis, ale reagują one też dobrze na penicylinę, być może wskutek istnienia tzw. łańcucha beztlenowców rozwijających się kilku gatunków bakterii jednocześnie, przerwanie tego "łańcucha" przez usunięcie jednego szczepu uniemożliwia wzrost innym bakteriom.
Jeśli chodzi o wybór pierwszego antybiotyku działającego na bakterie beztlenowe, w piśmiennictwie spotyka się sprzeczne dane: wg doniesień amerykańskich częste jest występowanie oporności na metronidazol, wg polskich na klindamycynę. Wydaje się jednak, że są to uwarunkowania indywidualne, różne w różnych szpitalach i oddziałach. Najczęstsze stosowane skojarzenia to:
metronidazol + penicylina G (ok. 20 min jm./24 h) + antybiotyk aminoglikozydowy (w pierwszej kolejności garamycyna, lub netylmycyna) dożylnie, lub
klindamycyna + antybiotyk aminoglikozydowy (amikacyna jako lek II rzutu.
W powyższych skojarzeniach stosuje się również wymiennie amoksycylinę z kwasem klawulanowym, cefalosporyny II i III generacji, chloramfenikol, imipenem. Lecze
riTot
nie udowodnionych zakażeń pałeczką ropy błękitnej i gronkowcem nie odbiega od zasad przytoczonych w tab. 18. Należy pamiętać, że w przypadku ropniaka opłucnej zasadniczym postępowaniem jest drenaż ssący, a w ropniach płuca i rozstrzeniach oskrzeli drenaż utożeniowy.
ZAKAŻENIA UKŁADU ODDECHOWEGO U CHORYCH O UPOŚLEDZONEJ ODPORNOŚCI
Poza zapaleniem ptuc wywoływanym przez Pneumocystis carinii w petnoobjawowym AIDS lub ARC (ARC AIDS Related Complex), czynnik etiologiczny zapalenia ptuc u osób z niedoborami immunologicznymi na podstawie objawów klinicznych jest praktycznie nie do przewidzenia. Ponieważ są to zwykle zakażenia oportunistyczne, stan ogólny chorych jest nie najlepszy, a stosowane leki mają dużą toksyczność nie należy podejmować prób leczenia empirycznego (bez wcześniejszego ustalenia przyczyny zakażenia).
Tabela 19. Niedobory immunologiczne a zakażenia układu oddechowego
Niedobory immunologiczne
Choroby usposabiające
Zakażenia oportunistyczne
Granulocytopenia (czynnościowa lub bezwzględna)
Choroby mieloproliferacyjne, kortykoterapia, leki cytotoksyczne
Bakterie Gramujemne, Aspergillus sp., ziarniaki Gramdodatnie
Zaburzenia odporności humoralnej
Choroby limfoproliferacyjne, kortykoterapia, leki cytotoksyczne
Ziarniaki Gramdodatnie, S. pneumoniae, pałeczki Gramujemne, P. aeruginosa, H. influenzae
Zaburzenia odporności komórkowej
Chtoniaki, niewydolność nerek, kortykoterapia, leki cytotoksyczne, immunosupresja
Pierwotniaki: Pneumocystis, Toxoplasma, Cryptosporidium; rodzaje Mycobacterium, Nocardia, Legionella i Listeria, grzyby, wirusy CMV, herpes

171
Istnieją jednak pewne zespoły zaburzeń odporności, dla których pojawianie się określonych zakażeń jest dość charakterystyczne. W każdym rodzaju zmniejszenia odporności komórkowej spotyka się zakażenia Legionella sp., zwłaszcza u chorych po przeszczepieniu nerki. Zakażenia CMV występują praktycznie tylko w ciągu 4 miesięcy po przeszczepieniu narządu, lecz mogą powodować znaczną neutropenię i ułatwiać wystąpienie zakażeń Pseudomonas aeruginosa i AspergUlus s p.
Podobnie jak w AIDS, niedobory limfocytów T również na innym tle wiążą się z ryzykiem zachorowań na mykobakteriozy. Ważnym wskaźnikiem jest liczba limfocytów pomocniczych (CD4, Th): zakażenia mykobakteriami i Pneumocystis carinii są rzadkie, jeśli CD4+ > 100/mm3.
LECZENIE RAKA PŁUCA
Rak płuca należy do najczęściej występujących chorób nowotworowych w krajach o wysokim stopniu rozwoju. Zapadalność stale wzrasta i wynosi np. na terenie dawnych Niemiec Zachodnich 24 tys./rok, w Austrii i Szwajcarii łącznie 2,5 tys./rok. Mimo że w przeważającej większości chorują mężczyźni, obserwuje się stały wzrost liczby zachorowań u kobiet. Ze względu na długi przebieg bezobjawowy wczesne wykrywanie choroby jest praktycznie niemożliwe. Poza tym pod względem objawów klinicznych rak płuca może naśladować każdą jednostkę chorobową układu oddechowego^). Rozpoznanie zwykle jest opóźnione o 68 mieś. w stosunku do pierwszych, niecharakterystycznych objawów. Są nimi m.in. suchy kaszel i zwiększenie częstości zapadania na zapalenia oskrzeli. Inne objawy (krwioplucie, gorączka, duszność, zapalenie płuc spowodowane miejscowym zwężeniem oskrzela, ból w klatce piersiowej, osłabienie, utrata masy ciała) są objawami zaawansowanej choroby.
Badania pomocne w ustaleniu rozpoznania to: rtg klatki piersiowej w dwóch projekcjach, tomografia wnęk płucnych i śródpiersia, badanie cytologiczne plwociny, bronchofiberoskopia z histologiczną oceną pobranych wycinków, czasem biopsja przez ścianę klatki piersiowej. W celu oceny stopnia zaawansowania choroby należy wykonać:
tomografię komputerową klatki piersiowej, mediastinoskopię, ewentualnie torakoskopię, czasem badanie angiograficzne płuca. Obecność odległych przerzutów potwierdza się przez: ultrasonografie (tomografię) jamy brzusznej wątroba, węzły chłonne zaotrzewnowe, scyntygrafię i celo
ri73i
wane zdjęcia kośćca, trepanobiopsję szpiku (z dwóch talerzy biodrowych, szczególnie ważne w raku drobnokomórkowym), tomografię komputerową czaszki.
Ryzyko planowanego zabiegu operacyjnego można ustalić na podstawie EKG, EKG wysiłkowego, spirometrii, gazometrii krwi tętniczej, scyntygrafii perfuzyjnej płuc, czasem angiografii płucnej. Leczenie raka płuca zależy od stopnia zaawansowania nowotworu i jego typu histologicznego. Poza tym istotną rolę odgrywają wiek chorego i jego stopień sprawności (np. indeks Karnofsky'ego; tabela 21). Czynniki niekorzystne rokowniczo to indeks Karnofsky'ego < 50%, utrata masy ciała > 10%, wiek > 70 lat.
Chemioterapia odgrywa podstawową rolę w leczeniu raka drobnokomórkowego, w innych typach nowotworów płuca ma drugorzędne znaczenie. Niezależnie od faktu, że leki są zwykle stosowane w skojarzeniach (zob. dalej), określono dla każdego z nich skuteczność wobec poszczególnych typów komórek raka płuca (w % reakcji na leczenie).
Przed ustaleniem dawek i schematu leczenia, jaki będzie zastosowany w chemioterapii, bierze się pod uwagę ogól
Tabela 20. Skuteczność leków w chemioterapii raka płuca
Lek
Rak drobnokomórkowy (SCLC) (%)
Rak ptaskonabtonkowy (%)
Rak gruczołowy (%)
Rak wielokomórkowy (%)
Karboplatyna
65






Ifosfamid
60
27
23
36
Cisplatyna
3555
20
12
13
Etopozyd
45
25
12
0
Nitrogranulogen
40






Cyklofosfamid
40
20
20
23
Metotreksat
35
25
30
12
Winkrystyna
3042
10
23
0
Winblastyna
30






Doksorubicyna
30
20
15
25
BCNU
25






CCNU
15







ny stan chorego (zły stan modyfikacja leczenia), choroby współistniejące i objawy uszkodzenia narządów (zmiana dawek, unikanie niektórych leków o określonej toksyczności narządowej). Podczas leczenia należy ściśle obserwować chorego pod kątem wystąpienia objawów niepożądanych (nudności, wymioty, niedrożność, neuropatie) i toksycznych (nadżerki i owrzodzenia błon śluzowych, zapalenie pęcherza moczowego, kardio, nefro i ototoksyczność). Około 10. dnia po rozpoczęciu leczenia obowiązuje kontrola leukocytozy krwi obwodowej i płytek krwi. W celu bezpiecznego prowadzenia leczenia jest pożądane, aby liczba granulocytów obojętnochłonnych wielojądrowych nie zmniejszyta się poniżej 1000/mm3, a płytek krwi poniżej 100 tys./mm3. Wystąpienie tych objawów nakazuje modyfikację dawek w następnym cyklu leczenia, rozpoczęcie kolejnego cyklu po normalizacji wskaźników, a jeśli to konieczne leczenie prednizonem, przetaczanie masy płytkowej lub rozpoczęcie podawania antybiotyków o szerokim zakresie działania. Bezpośrednio przed następnym cyklem leczenia należy kontrolować morfologię krwi obwodowej i podstawowe wskaźniki biochemiczne.
LECZENIE DROBNOKOMÓRKOWEGO RAKA PŁUCA (SCLC)
Dla raka drobnokomórkowego typowe są:
szybkie dzielenie się komórek guza oraz krótki tzw. czas podwojenia masy guza,
skłonność do wczesnego rozsiewu drogą krwionośną,
duża wrażliwość na chemioterapię i radioterapię, ale tez szybkie narastanie oporności na to leczenie.
W obu stadiach zaawansowania SCLC, postaci ograni czonej (LD)* i rozsianej (ED)* podstawową metodą leczenie
* LD Umited Disease guz ograniczony do jednej polowy klatk piersiowej, z zajęciem lub nie węzłów chłonnych wnęk i śródpiersia ora nadobojczykowych po stronie guza lub po stronie przeciwnej z wysiękien optucnowym po stronie guza lub bez wysięku, niezależnie od wyniku ba dania cytologicznego osadu płynu; ED Extensive Disease każde za awansowanie przekraczające LD.
jest chemioterapia. Chemioterapię uzupełnia się rutynowo radioterapią pierwotnego ogniska nowotworu. Radioterapia zmniejsza częstość miejscowej wznowy nowotworu, lecz jej wpływ na wydłużenie przeżycia jest wątpliwy. Uważa się, że najkorzystniejszą metodą leczenia SCLC jest skojarzona radioterapia i chemioterapia: w leczeniu skojarzonym uzyskuje się najmniejszy odsetek miejscowej wznowy choroby. Po leczeniu skojarzonym w postaci ograniczonej SCLC oczekuje się 2letniego przeżycia u 17% chorych. Profilaktyczne napromienianie czaszki po uzyskaniu pełnej remisji choroby w czasie chemioterapii i radioterapii zmniejsza częstość występowania przerzutów do o.u.n.
Leczenie operacyjne w SCLC stosuje się rzadko. Czasem ustalenie rozpoznania histologicznego jest możliwe dopiero ex posr, po operacyjnym usunięciu pojedynczego ogniska nowotworu o zaawansowaniu Ti_2, Noi. Jeśli jest to rak drobnokomórkowy zawsze jest konieczna pooperacyjna chemioterapia. Znacznie rzadziej wykonuje się "radykalny" zabieg operacyjny, po uzyskaniu całkowitej remisji podczas chemioterapii guza w stadium LD (wskazania indywidualne).
W stadium ED zasadniczą metodą leczenia jest chemioterapia. Radioterapię stosuje się uzupełniająco, miejscowo, w celach paliatywnych (przeciwbólowe, w celu zmniejszenia objawów uciskowych itp.).
Chemioterapia tym samym zestawem leków, niezależnie od stosowanego schematu, trwa zwykle 46 mieś. (68 cykli leczenia) lub do chwili pojawienia się objawów postępu choroby podczas leczenia (zmiana leków!). Dłuższe prowadzenie leczenia nawet po uzyskaniu pełnej remisji, nie wydłuża przeżycia. Jeśli po uzyskaniu całkowitej czy częściowej remisji i zakończeniu chemioterapii stwierdza się wznowę (zwykle po 1012 mieś.), to w II rzucie stosuje się inny zestaw leków. Skojarzenie II rzutu jest zwykle mniej skuteczne, a postępowanie ma raczej charakter paliatywny.
Od lat 70. jako konwencjonalny schemat leczenia SCLC stosuje się CAV (cyklofosfamid + doksorubicyna + winkrystyna). To skojarzenie odznacza się dużym odsetkiem reakcji na leczenie, istotnym wydłużeniem czasu przeżycia,
rr76i
a niekiedy długotrwałym przeżyciem. W nowszych schematach do tego zestawu dołącza się etopozyd (CAVE) lub zastępuje VCR przez ETO (CAE). Dodanie etopozydu i wydłużenie czasu jego podawania (15 dni) zwiększa skuteczność leczenia i poprawia jego tolerancję.
Od lat 80. stosuje się także schemat 2 leków: cisplatyna + etopozyd (PE PlatinumEtoposide). Jest on w ostatnim czasie stosowany najczęściej, także u tych chorych, którzy nie reagowali wcześniej na schemat zawierający cyklofosfamid. Obecnie PE uważa się za standardowe leczenie indukcyjne. Zamiast cisplatyny stosuje się także karboplatynę (słabsze działanie nefrotoksyczne). W związku z wprowadzeniem ifosfamidu, kojarzy się go nieraz z etopozydem zamiast cisplatyny.
Istnieje metoda leczenia naprzemiennego CAY/PE. W badaniach prospektywnych nie wykazano istotnej przewagi nad leczeniem PE i CAV osobno, ale niektórzy obserwowali większą skuteczność CAV/PE w ograniczonej postaci raka drobnokomórkowego (LD).
CAV konwencjonalny. Cyklofosfamid 1000 mg/m2 pc., doksorubicyna 45 mg/m2 pc., winkrystyna 12 mg/m2 pc. co 3 tyg. Porównywano jego skuteczność z tzw. high dose CAV (CTX 1200 mg/m2 pc. na 24 h, Doxo 70 mg/m2 pc. na 24 h, VCR 1 mg/m2 pc.). Nie wykazano przewagi tego dawkowania nad konwencjonalnym, natomiast częściej występowały działania niepożądane.
PE konwencjonalny. Etopozyd 120 mg/m2 pc. przez 3 kolejne dni, cisplatyna 80 mg/m2 pc. w 1. dniu. Również modyfikacja, tzw. high dose PE, nie powodowała wydłużenia przeżycia ani nie zwiększała odsetka reakcji na leczenie, jedynie nasilała supresję szpiku.
Nie sprawdziły się także metody "weekły chemotherapy" (cykle co tydzień, o zmienianym skojarzeniu leków, mające zapobiec rozwojowi oporności komórek nowotworowych na chemioterapię) oraz "łatę intensification" (próby podawania po leczeniu konwencjonalnym bardzo dużych dawek leków, w celu utrwalenia remisji). Rezultaty stosowania obu metod okazały się rozczarowujące.
Interesującym sposobem leczenia jest etopozyd podawany w monoterapii SCLC u ludzi po 70. rż. Typowo poda
je się 160 mg/m2 pc. na 24 h i.v. przez 5 dni lub zamiennie 50 mg 2 razy dziennie p.o. przez 14 dni lub 50 mg 1 raz dziennie przez 21 dni. Postępowanie to jest zalecane szczególnie u ludzi w podeszłym wieku, o małym stopniu sprawności, odznacza się ono bowiem dobrą tolerancją. Obserwowano przeżycia sięgające w postaci ograniczonej 16 mieś,, a w postaci rozległej 9 mieś.
LECZENIE NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO RAKA PŁUCA (NSCLC)
Postępowaniem z wyboru jest leczenie chirurgiczne; u ok. 25% chorych w chwili rozpoznania nowotworu możliwy jest radykalny zabieg operacyjny (zob. tab. 21). Jeśli chory nie wyraża zgody na leczenie operacyjne lub zabieg jest technicznie niemożliwy z powodu miejscowego zaawansowania metodą z wyboru jest radykalna radioterapia. Radioterapię ze wskazań paliatywnych prowadzi się w razie dolegliwości bólowych, zwężeń dużych oskrzeli, krwotoków płucnych.
Niezależnie od stopnia zaawansowania nieoperacyjnego raka niedrobnokomórkowego (miejscowo zaawansowany
Tabela 21. Zasady postępowania w raku niedrobnokomórkowym płuca (NSCLC)
Zaawansowanie
Wszystkie przypadki
Stopień*
Leczenie
Przeżycie 5letnie (w %)
Nadający się do leczenia operacyjnego
25 (łącznie stadium liii)
l
Chirurgiczne
60
Jak wyżej


II
Chirurgiczne
40
Miejscowo zaawansowany
40
III
Radio i chemioterapia, jeśli IIIA chirurgiczne
< 10
Przerzutowy
35
IV
Chemio i radioterapia
< 10

" Klasyfikacja TNM i stopnie klinicznego zaawansowania raka niedrobnokomórkowego podane są na końcu rozdziału.
czy choroba uogólniona) konwencjonalną chemioterapią jako leczeniem zasadniczym lub w skojarzeniach z innymi metodami można spowodować reakcję w 1540% przypadków. Ta reakcja jest jednak zwykle częściowa, krótkotrwała, nie wydłuża przeżycia. Wielu chorych na NSCLC o dużym stopniu zaawansowania źle toleruje intensywne leczenie. Planując postępowanie, należy rozważyć statystyczne prawdopodobieństwo powodzenia leczenia, a z drugiej strony możliwość nasilenia działań niepożądanych. W raku płuca, podobnie jak w każdej innej zaawansowanej fazie choroby nowotworowej, decydujące znaczenie dla polepszenia jakości życia ma leczenie objawowe: przeciwbólowe, poprawiające łaknienie, a także np. leczenie współistniejącej choroby obturacyjnej płuc czy zakażeń układu oddechowego. Chemioterapia ma znaczenie wspomagające.
W leczeniu przedoperacyjnym są stosowane:
a) mitomycyna, ifosfamid, cisplatyna,
b) winblastyna, cisplatyna,
c) mitomycyna, winblastyna, cisplatyna (MVP),
d) 5fluorouracyl, winblastyna, cisplatyna + radioterapia.
W leczeniu pooperacyjnym podaje się:
CAP (cyklofosfamid, doksorubicyna, cisplatyna),
VDS/P (windezyna, cisplatyna),
VFT (tegatur/uracyl).
Najczęstsze schematy to:
El (ifosfamid 2 g/m2 pc. + etopozyd 45 mg/m2 pc. p.o.,
dni 15) El (ifosfamid 2 g/m2 pc., dni 15, etopozyd 120 mg/m2
pc. i.v., dni 13)
IV (ifosfamid 2 g/m2 pc. i.v., dni 13, windezyna 3 mg/m2 pc., dzień 1)
EP (etopozyd 45 mg/m2 pc. p.o., dni 15, cisplatyna 50 mg/m2 pc./. k, dzień 1)
CAMP (cyklofosfamid 300 mg/m2 pc. i.v., dni 1 + 8, doksorubicyna 20 mg/m2 pc., dni 1 + 8 maks. 450 mg/m2 pc.
MTX 15 mg/m2 pc., dni 1 + 8, prokarbazyna 100 mg/m2 pc.,dni 110)
[J79]
Tabela 22. Zaawansowanie raka niedrobnokomórkowego płuca fikacja TNM
Tx rak stwierdzony na podstawie badania cytologicznego plwociny,
lecz umiejscowienia nie udaje się ustalić za pomocą badań dodatkowych.
To nie ma oznak pierwotnego raka ptuca. T,s rak in situ.
T, guz o średnicy ź 3 cm, otoczony miąższem ptuc lub opłucną trzew
ną, w obrazie bronchoskopowym nie wykracza poza oskrzele płatowe
T; guz w największym wymiarze > 3 cm lub jakiejkolwiek wielkości naciekający opłucną trzewną, albo powodujący niedodmę, lub zapalenie ptuc z powodu zwężenia oskrzela, sięgające okolic wnęki (nie może obejmować całego ptuca). Bronchoskopowo guz nie wykracza poza ujście górnoptatowe lub jest oddalony powyżej 2 cm od rozdwojenia tchawicy.
T3 guz jakiejkolwiek wielkości, bezpośrednio szerzący się na klatkę piersiową (w tym rowek górny), przeponę, opłucną śródpiersia lub osierdzie. Nie zajmujący serca, wielkich naczyń, przełyku, trzonu kręgu. Guz w głównym oskrzelu położony bliżej niż 2 cm od rozdwojenia tchawicy, bez jej naciekania.
T4 guz jakiejkolwiek wielkości z naciekaniem śródpiersia lub serca, wielkich naczyń, przełyku, tchawicy, ostrogi głównej, trzonu kręgu lub obecność komórek raka w wysięku optucnowym. Chorzy z zespołem żyły głównej górnej są klasyfikowani jako T4.
Zajęcie węzłów chłonnych:
No nie stwierdza się przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych. N, przerzuty do węzłów okotooskrzelowych i (lub) wnęki po stronie guza, włączając w to bezpośrednie szerzenie.
Ng przerzuty do węzłów chłonnych śródpiersia po stronie guza i węzłów rozdwojenia tchawicy.
Na przerzuty do węzłów chłonnych śródpiersia po stronie przeciwległej, przeciwległej wnęki, węzłów znad mięśni pochyłych lub nad
obojczykowych po stronie guza lub przeciwnej. Przerzuty odległe:
Mx nie oceniano.
Mo nie stwierdza się przerzutów odległych.
Mi występują odległe przerzuty.
Stopnie zaawansowania klinicznego:
stopień O rak utajony, carcinoma in situ
stopień l Ti_2, No, Mo
stopień II Ti_2, N,, Mo
stopień IIIA Ti_a, Ni_a, Mo; T3, Noz, Mg
stopień IIIB każde T, N3, Mo; T4, każde N, Mo
stopień IV każde T, każde N, Mi_____
Tabela 23. Skala sprawności chorego (tzw. indeks Karnofsk/ego)
Sprawność
Skala (%)
Zachowana normalna aktywność życiowa Objawy choroby, ale chory samoobslugujący się i chodzący Chodzący ponad 50% czasu w ciągu dnia, wymagający pomocy tylko przy niektórych czynnościach
Chodzący 50% lub mniej w ciągu dnia, poza tym leżący, wymagający pielęgnacji
Nie opuszczający tóżka; może wymagać hospitalizacji
90100 7080
5060 3040 1020

Częstość reakcji na leczenie wynosi od 17% (CAMP) do 31% (MVP), w tym całkowite remisje obserwowano tylko u mniej niż 3% chorych. Ze względu na znaczną toksyczność leczenia i możliwość wystąpienia powikłań stosowanie chemioterapii adiuwantowej jest według niektórych autorów uzasadnione przede wszystkim u chorych o zachowanym dużym stopniu sprawności (ambulatoryjnych). W innych przypadkach znaczne działania niepożądane chemioterapii i toksyczne objawy narządowe pogarszają komfort przeżycia, nie wpływając korzystnie na rokowanie.
13
ASTMA OSKRZELOWA
Określenie. Jest to przewlekła choroba zapalna dróg oddechowych, w której biorą udział liczne komórki (komórki tuczne, kwasochtonne i in.). W przebiegu astmy występuje obturacja odwracalna samoistnie lub farmakologicznie i nadreaktywność oskrzeli potwierdzona (lub nie) testami ich nadreaktywności.
Patofizjologia. Zmniejszenie przepływu powietrza w oskrzelach osób chorych na astmę wynika ze skurczu mięśni gładkich oskrzeli, obrzęku błony śluzowej i obecności wydzieliny w świetle oskrzeli. Uważa się, że zmniejszenie przepływu powietrza związane ze skurczem mięśni gładkich ulega poprawie po inhalacji leku rozszerzającego oskrzela, a likwidacja pozostałych elementów powodujących obturację wymaga dłuższego leczenia. W badaniach histologicznych płuc osób zmarłych z powodu astmy potwierdza się obecność uogólnionego stanu zapalnego błony śluzowej, oskrzeli, gęstej śluzowej wydzieliny w świetle oskrzeli oraz przerost mięśni gładkich oskrzeli i uszkodzenie nabłonka.
Przyczyny. Przyczyna występowania astmy nie jest znana. Istnieje wiele uzupełniających się czynników mających udział w chorobie.
1. Dziedziczna skłonność do chorób alergicznych, charakter dziedziczenia nie jest znany, ale jest potwierdzony rodzinnym występowaniem chorób alergicznych. Uważa się, że do wystąpienia choroby jest konieczna obecność innych czynników (np. środowiskowych).
2. Nadreaktywność oskrzeli, to znaczy skłonność do skurczu i zmniejszenia przepływu powietrza w oskrzelach
pod wpływem różnorodnych bodźców, które u osób zdrowych nie wywołują takiej reakcji.
3. Alergeny w astmie największe znaczenie mają alergeny wziewne, z których najczęstsze w astmie całorocznej są alergeny kurzu domowego (roztocza D. pteronyssinus), a w sezonowej pytki roślin (traw, chwastów, drzew), znaczenie mają również alergeny naskórka zwierząt, pleśnie i in.
4. Czynniki środowiskowe (zanieczyszczenia powietrza, substancje toksyczne, pyty).
5. Czynniki zapalne (zakażenia bakteryjne, wirusowe).
6. Czynniki psychologiczne (np. częstym objawem jest nasilenie duszności, jeśli chory uświadomi sobie, że nie ma przy sobie inhalatorka z lekiem rozszerzającym oskrzela, lub nasilenie duszności u osoby uczulonej na pyłki traw na widok kwitnącej łąki oglądanej na filmie).
7. Inne (np. leki, zaburzenia potykania z zarzucaniem treści żołądkowej do przełyku).
Obraz kliniczny. Cechami charakterystycznymi są: nawracający kaszel, świszczący oddech, duszność, uczucie zaciskania klatki piersiowej. Chorobę rozpoznaje się na podstawie wywiadów objawy występują po raz kolejny w takich samych okolicznościach (narażenie na alergeny, np. kontakt z sierścią kota lub kwitnącymi trawami); badania przedmiotowego.
Badanie to może być całkiem prawidłowe w okresie remisji, a w okresach zaostrzenia dolegliwości nad polami płuc stwierdza się objawy skurczu oskrzeli o różnym stopniu nasilenia (świsty stwierdzane tylko w czasie hiperwentylacji, w czasie spokojnego oddychania lub rozlane, bardzo ciche świsty słyszalne nad całą powierzchnią klatki piersiowej, świadczące o znacznym ograniczeniu przepływu powietrza w oskrzelach). O zwiększeniu wysiłku oddechowego świadczy praca dodatkowych mięśni oddechowych i pionowa pozycja ciała z unieruchomieniem obręczy barkowej {ortopnoe). W czasie zaostrzenia choroby dochodzi do przyspieszenia tętna, podwyższenia ciśnienia krwi tętniczej, pojawienia się tętna paradoksalnego, zmniejszenia szczytowego przepływu wydechowego (PEF), zmian
l 183 |
prężności tlenu i dwutlenku węgla we krwi tętniczej; te parametry służą do oceny stanu chorego przyjmowanego do szpitala, a także do oceny poprawy podczas stosowanego leczenia.
Badanie dodatkowe pomocne w rozpoznawaniu choroby:
1. Badanie krwi obwodowej ze wzorem odsetkowym krwinek białych (obecność więcej niż 400 granulocytów kwasochłonnych w 1 mm3 krwi może świadczyć o alergii) i stężeniem IgE w surowicy (u chorych na astmę i alergie skórne stężenie IgE jest zwiększone).
2. Testy skórne z najczęściej występującymi alergenami (typowy zestaw to: kontrola, histamina, kurz domowy, D. pteronyssinus, pierze, sierść psa i kota, pytki traw, drzew, krzewów, pleśnie).
3. Badania czynnościowe układu oddechowego, na podstawie których ocenia się przepływ powietrza w oskrzelach z próbą rozkurczową w przypadku stwierdzenia obturacji (najprostszy pomiar PEF, spirometria z oceną
krzywej przeptywobjętość i ew. pletyzmograficzny pomiar oporu oskrzelowego).
Czynnościową odwrotnością próby rozkurczowej jest spowodowanie zmniejszenia przepływu powietrza w drogach oddechowych. Warunkiem badania jest prawidłowy wynik wyjściowy. Celem jest ocena nadreaktywności oskrzeli, czyli skłonności do skurczu, która jest znacznie większa u osób chorych na astmę niż u zdrowych. Badanie wykonuje się, stosując w odpowiednich stężeniach substancje chemiczne (histamina, metacholina, karba
chol), bodźce fizyczne (zimne powietrze) lub roztwory alergenów.
4. Badanie radiologiczne klatki piersiowej.
5. Czasami konieczne jest wykonanie również innych badań (np. dodatkowe testy skórne, jeśli taka konieczność wynika z wywiadów, testy nadreaktywności oskrzeli, konsultacja laryngologiczna).
Prawidłowe badania przedmiotowe i prawidłowe wyniki wszystkich badań dodatkowych nie wykluczają rozpoznania astmy, wyniki nieprawidłowe potwierdzają rozpoznanie.
184

Ryć. 8. Obserwacja przebiegu astmy oskrzelowej wahania PEF. PEF% porównanie aktualnej wartości szczytowego przepływu wydechowego (Peak Expiratory Flow) z najlepszą wartością uzyskiwaną przez chorego.
Jak we wszystkich chorobach przewlekłych, istotne znaczenie ma zdolność chorego do oceny przebiegu choroby, zagrożeń wynikających z nasilenia dolegliwości, regulacji dawek leków, a także oceny, kiedy kontrola lekarska jest konieczna. Ułatwieniem w tym postępowaniu jest możliwość pomiaru PEF. Chorzy powinni mieć w domu aparat do pomiaru PEF i regularnie rejestrować dwa razy dziennie uzyskaną wartość pomiaru. Powinni również znać swój najlepszy wynik i mieć podany przez lekarza schemat postępowania przy pogorszeniu wyników.
Zapobieganie objawom choroby polega przede wszystkim na unikaniu sytuacji nasilających dolegliwości (unikanie narażenia na alergeny, substancji toksycznych i zanieczyszczeń środowiska, w tym dymu tytoniowego, właściwe leczenie zakażeń dróg oddechowych). Choroba może mieć bardzo różny przebieg nawet u tego samego chorego od okresów bezobjawowych po stany zagrożenia życia. Różne okresy choroby wymagają dostosowania leczenia. Podanie precyzyjnych schematów leczenia jest niemożliwe. Decyzja o sposobie leczenia jest oparta na wielu czynnikach (indywidualna reakcja chorego, niepożądane działania leków, nie bez znaczenia są również możliwości fi
nansowe chorego). Możliwe jest więc przedstawienie ogólnych zasad farmakoterapii. W okresie remisji chory może nie wymagać żadnych leków lub tylko leków zapobiegających.
Każdy chory wymagający hospitalizacji z powodu zaostrzenia astmy powinien otrzymać kortykosteroidy o działaniu ogólnym (i.v., p.o.). Stosuje się krótkotrwałe leczenie doustne prednizolonem w dawce 4080 mg/24 h. Pełną dawkę należy utrzymywać do czasu normalizacji badań czynnościowych lub uzyskania wyników najbliższych maksymalnym możliwościom chorego.
ZASADY LECZENIA ASTMY OSKRZELOWEJ
1. Leczenie astmy u każdego chorego powinno być ustalane indywidualnie, okresowo kontrolowane i modyfikowane tak, aby chory otrzymywał jak najmniejszą skuteczną dawkę leków.
2. Podstawą leczenia astmy oskrzelowej są leki przeciwzapalne, które muszą być stosowane stale, podtrzymujące, nawet w czasie remisji choroby.
3. Główną grupą leków przeciwzapalnych są kortykosteroidy wziewne. Inne grupy leków (kromony, teofilina, leki antyleukotrienowe, długo działające pgmimetyki) wykazują również działanie przeciwzapalne i powinny być stosowane jako leki uzupełniające, pozwalające na stosowanie najmniejszej dawki kortykosteroidów.
4. Główną grupą leków objawowych (likwidujących napad duszności) są krótko działające Pamimetyki. Nie stosuje się ich regularnie, tylko "w razie potrzeby".
5. Zbyt duże zapotrzebowanie na krótko działający pgmimetyk (więcej niż 34 razy dziennie lub w ciągu nocy) świadczy o złej kontroli astmy oskrzelowej i wymaga modyfikacji leczenia przeciwzapalnego.
6. W leczeniu astmy preferowane są leki podawane drogą wziewną (mniejsza liczba ogólnych działań niepożądanych).
7. Jeśli leki wziewne stosowane są z inhalatora pod ciśnieniem (MDI), to należy chorego nauczyć prawidłowej
techniki inhalacji, a steroidy wziewne powinny być podawane przez tzw. spejser.
8. Nietolerancję leków w aerozolu pod ciśnieniem stwierdza się u ok. 23% chorych na astmę. Lekami z wyboru są wówczas preparaty wziewne w inhalatorach proszkowych.
Leczenie w różnych okresach nasilenia choroby przedstawiono na ryć. 9.
STAN ASTMATYCZNY
Jest to rozlane zwężenie oskrzeli, które przejściowo nie ustępuje pod wpływem leku pobudzającego receptory p (adrenalina, salbutamol), aminofiliny w dawce ok. 5 mg/kg mc. i kortykosteroidów podanych we wstrzyknięciu dożylnym. Stan astmatyczny jest najcięższą postacią kliniczną astmy lub przewlekłego zapalenia oskrzeli, jest stanem zagrożenia życia, w którym jest konieczne leczenie szpitalne, najlepiej w warunkach intensywnej opieki z możliwością stosowania tlenoterapii i ewentualnej sztucznej wentylacji oraz monitorowania przebiegu choroby badaniem gazometrycznym krwi tętniczej.
W stanie astmatycznym stosuje się następujące leki i metody postępowania:
1Leki pobudzające receptory pzadrenergiczne (zob. str.
90):
wziewne (salbutamol 5 mg co 4 h lub mniejsza dawka częściej),
dożylnie (salbutamol 250 ug dawka wysycająca, 12,5 (ig/min dawka podtrzymująca),
podskórnie lub domięśniowo (salbutamol 0,5 mg). Salbutamol jest najczęściej stosowanym lekiem z tej grupy. Jego zaletami są: długi czas działania i możliwość podania różnymi drogami. W Polsce dostępny jest preparat Salbupart (ampułki zawierają 5 mg salbutamolu w 5 ml). W stanie astmatycznym jest stosowana epinefryna, która ma krótszy czas działania i wymaga częstszych wstrzyknięć, a także fenoterol (z inhalatorka pod ciśnieniem lub w nebulizacji) i terbutalina.
ri87~i
2. Teofilina (zob. str 80).
3. Leki cholinolityczne (bromek ipratropium 500 ug w nebulizacji co 46 h, lek powinien być podawany, jeśli skuteczność leku pobudzającego receptor paadrenergicznyjest niewystarczająca) (zob. str. 104).
4. Glikokortykosteroidy (zob. str. 210) w pierwszym okresie dożylnie (metyloprednizolon 125 mg co 6 h lub hydrokortyzon 200 mg co 4 h), następnie doustnie, czasem równocześnie z i.v. (prednizon, prednizolon, metyloprednizolon 3060 mg/24 h w dawkach stopniowo malejących w ciągu 34 tyg.).
5. Tlenoterapia (zob. str. 219).
6. Leki wykrztuśne i mukolityczne (zob. str. 210).
7. Antybiotyk jeśli przyczyną stanu astmatycznego jest zakażenie (zob. str. 208).
8. Nawodnienie.
9. Wentylacja mechaniczna.
Mimo prawidłowego leczenia u części chorych może narastać hiperkapnia i hipoksemia, co jest przyczyną zaburzeń świadomości. Taki stan wymaga zaintubowania chorego i zastosowania wentylacji mechanicznej.
ASTMA ZAWODOWA
Astma zawodowa charakteryzuje się występowaniem tylko u pojedynczych osób wśród wielu narażonych na działanie alergenów. Najczęściej objawy choroby pojawiają się po bezoobjawowym okresie narażenia, czasami są to tygodnie lub miesiące, rzadziej lata kontaktu z alergenem. U chorych alergen wywołuje skurcz oskrzeli w stężeniu, w którym poprzednio byt tolerowany. Na rozwój astmy zawodowej mają wpływ okres i intensywność kontaktu z alergenem, skłonność do alergii (atopia) i palenie tytoniu. Astmę zawodową rozpoznaje się na podstawie typowych dolegliwości i objawów, występujących w związku z wykonywanym zawodem i przebywaniem w miejscu pracy. Pierwszym etapem leczenia jest unikanie narażenia na działanie alergenów powodujących dolegliwości. Jest to związane ze zmianą pracy lub, niestety, jej utratą. Do czasu zmiany pracy na
I 188 |
Tabela 24. Niektóre przyczyny astmy zawodowej
Białko zwierzęce (zawarte w naskórku, moczu, włosach)
przetwórnie, hodowle, zakłady weterynaryjne
Enzymy (trypsyna, papaina)


Rośliny
Pytki roślin Pyt drzewny Ziarno
hodowle, uprawy, przetwórnie stolarnie magazyny, piekarnie
Chrom, nikiel, wanad
zakłady produkcji metalowej
Formaldehyd
zakłady chemiczne
Izocyjaniany*
przemysł tworzyw sztucznych

' Izocyjaniany są najbardziej szkodliwą grupą związków powodujących astmę zawodową. Zwykle zapoczątkowują chorobę o ciężkim przebiegu, utrzymującą się nawet po zaprzestaniu kontaktu zawodowego z toksycznym związkiem.
leży minimalizować możliwości kontaktu z alergenem. Leki zapobiegające (kromoglikan disodowy, sól sodowa nedokromilu) są skuteczne tylko przez pewien czas.
ASTMA ASPIRYNOWA
W różnych pracach autorzy oceniają, że kwas acetylosalicylowy jest przyczyną napadów duszności u 1,919% chorych na astmę. Chorobę rozpoznaje się na podstawie stwierdzenia duszności po zastosowaniu leków będących inhibitorami cyklooksygenazy (niesteroidowe leki przeciwzapalne). Zwykle pojawia się u osób dorosłych, prawdopodobnie w wyniku zakażenia wirusowego, będącego powodem zaburzenia równowagi w powstawaniu PGEg/LTE^ /TXB2. Trudność w rozpoznawaniu choroby stanowi to, że chorzy przyjmują kwas acetylosalicylowy z powodu przeziębienia, które niezależnie od stosowanych leków może być przyczyną nasilenia duszności. W razie wątpliwości można w warunkach szpitalnych wykonać próbę prowokacyjną, podając matą dawkę kwasu acetylosalicylowego. Zmniejszenie przepływu powietrza w drogach oddechowych, mierżono zmniejszeniem PEF lub FEVi o 20% w porównaniu z wartością przed podaniem leku, potwierdza roz
poznanie. Jak we wszystkich próbach wywołujących skurcz oskrzeli, wyjściowe badanie musi być prawidłowe.
Charakterystycznymi cechami astmy aspirynowej jest triada objawów: nadwrażliwość na salicylany, astma i polipy nosa. Astma aspirynowa ma ciężki przebieg i wymaga stałego stosowania kilku leków, w tym gks. podawanych ogólnie.
Leczenie. Unikanie stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Pozostałe leki stosuje się według tych samych zasad, co w astmie nieaspirynowej. W razie potrzeby (przeciwbólowe) można stosować paracetamol lub salicylan sodu, które na ogół nie nasilają duszności, mimo to przed podaniem tych leków bezpieczniej jest wykonać próbę z niewielką dawką. Jeśli konieczne jest równoczesne leczenie chorób reumatoidalnych, to należy stosować inne leki lub przeprowadzić odczulanie w warunkach szpitalnych.
Tabela 25. Leki tolerowane przez chorych na astmę aspirynowa
Salicylan sodu Salicylan choliny Salicylan cholinowomagnezowy Salicylamid Dekstropropoksyfen
Benzamidyna Chlorochina Paracetamol (nietolerancja u ok. 5% chorych na astmę aspirynowa)

Tabela 26. Leki nasilające duszność w astmie aspirynowej
l. Salicylany:
IV. Kwasy enolowe:
kwas acetylosalicylowy
piroksykam
difiunisal kwas salicylosalicylowy
11. Kwasy policykliczne:
V. Fenamaty kwas mefenamowy kwas flufenamowy
indometacyna
kwas cyklofenamowy
sulindak


tolmetin
VI. Pyrazolony
III. Kwasy aryloalifatyczne:
naproksen diklofenak fenoprofen
aminopiryna noramidopiryna sulfinpirazolon fenylbutazon
ibuprofen
VII. Kortykosteroidy:
ketoprofen
hemibursztynian
kwas triaprofenowy
hydrokortyzonu

U niewielkiego odsetka osób chorych na astmę aspirynowa dochodzi do skurczu oskrzeli po podaniu hydrokortyzonu (półbursztynian). U tych chorych bezpieczniejsze są np. metyloprednizolon i betametazon, które nie powodują takich reakcji (zob. rozdz. "Glikokortykosteroidy"). Leki przeciwbólowe tolerowane w astmie aspirynowej podano w tab. 25, a nie tolerowane w tab. 26 (wg A. Szczeklik,
1994).
INNE LEKI l SUBSTANCJE POWODUJĄCE U CHORYCH NAPADY ASTMY
PAdrenolityki. Dawka leku blokującego receptor padrenergiczny może być niewielka, a wywołany tym lekiem skurcz oskrzeli bardzo nasilony. Tymolol jest niewybiórczym padrenolitykiem stosowanym w jaskrze; podawany w kroplach do oczu, może powodować bardzo nasilony skurcz oskrzeli. Wybiórcze piadrenolityki (atenolol, acebutolol i metoprolol) są bezpieczniejsze, mogą wywoływać objawy mniej nasilone albo nie powodować ich w ogóle. Atenolol w dawce 25 mg 12 razy dziennie powoduje zwolnienie czynności serca, nie obniża ciśnienia krwi tętniczej i u większości chorych na astmę lub przewlekłe zapalenie oskrzeli nie powoduje skurczu oskrzeli. Wybiórczość jest zależna od dawki: przypadkowe zażycie 100 mg atenololu może spowodować bardzo silny skurcz oskrzeli. Prawdopodobnie dzieje się tak dlatego, że wybiórczy lek blokujący podany w nadmiarze, po zablokowaniu receptorów ?i, wiąże się nieswoiście z receptorami paadrenergicznymi w oskrzelach. Każdy skurcz oskrzeli wywołany podaniem wybiórczego piadrenolityku likwiduje podanie agonisty receptora pgadrenergicznego. Niewybiórcze padrenolityki o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (np. pindolol) rzadziej niż inne leki niewybiórcze powodują skurcz oskrzeli. Wobec dostępności innych leków obniżających ciśnienie krwi, bezpieczniej jest unikać stosowania wszystkich Padrenolityków u chorych na astmę.
rioTt
Propafenon, lek przeciwarytmiczny, o budowie chemicznej zbliżonej do propranololu, może również nasilać duszność u chorych na astmę.
Środki miejscowo znieczulające. Bupiwakaina i lidokaina stosowane do znieczulenia miejscowego częściej niż u osób zdrowych mogą powodować skurcz oskrzeli u chorych na astmę. Lidokaina jest najczęściej stosowanym środkiem do znieczulenia przed bronchoskopią i podczas zabiegu. Należy o tym pamiętać kierując chorych na bronchoskopię. Każdemu choremu na astmę przed planowaną bronchoskopią należy podać leki rozszerzające oskrzela.
Inhibitory konwertazy angiotensynowej (inhibitory ACE). Inhibitorami ACE są np. kaptoprii i enalaprii stosowane w kardiologii. Mogą one nasilać skurcz oskrzeli, ponieważ karboksypeptydaza dipeptydylowa (enzym przekształcający angiotensynę ACE) jest enzymem rozkładającym bradykininę, która powoduje skurcz oskrzeli. Około 20% osób leczonych tymi lekami może skarżyć się na kaszel; nie jest to objaw związany z uczuleniem, lecz z podrażnieniem receptorów podśluzówkowych oskrzeli.
Leki, które mogą nasilać duszność w wyniku skurczu oskrzeli wymieniono w tab. 27.
Tabela 27. Leki, które mogą powodować skurcz oskrzeli u chorych na astmę
Kwas acetylosalicylowy Penicylina PAdrenolityki Propafenon Opiaty Nitrofurantoina ACTH Etylenodiamina (np. w aminofilinie)
Insulina aMetyldopa Bleomycyna Karbamazepina Tetracykliny Dodatkowe substancje w lekach do inhalacji: freon, kwas olejowy i in.

INNE SUBSTANCJE MOGĄCE NASILAĆ DUSZNOŚĆ U CHORYCH NA ASTMĘ
Najczęściej są to barwniki lub syntetyczne związki zapachowe dodawane do pokarmów lub leków.
192

Tartrazyna (E 102). Tartrazyna jest żółtym barwnikiem dodawanym do pokarmów (np. landrynki), napojów (oranżady) i otoczek leków w drażetkach (witamina C). Po spożyciu tartrazyny nasilenie duszności stwierdza się u ok. 4% osób chorych na astmę, częściej dotyczy to dzieci niż osób dorosłych. Nie stwierdza się korelacji między uczuleniem na tartrazynę a nadwrażliwością na salicylany.
Chlorek benzalkonium i EDTA. Są to substancje bakteriobójcze dodawane do roztworów leków wziewnych. Inhalacja leków je zawierających może niekiedy paradoksalnie nasilać duszność (np. bromek ipratropium, roztwory salbutamolu).
Wodorosiarczyny (E 220, 221, 222, 226, 227). Wodorosiarczyny są przeciwutleniaczami dodawanymi do pokarmów, wina, piwa, soków owocowych, sałatek i leków. Mają one na celu przedłużenie trwałości tych produktów. Skurcz oskrzeli występuje po upływie 30 min od ich spożycia.
Monoglutaminian sodu (MSG, E 621). Ten związek jest zwykle składnikiem sosu sojowego, przypraw, niekiedy hamburgerów, zazwyczaj jest stosowany w kuchni chińskiej. Skurcz oskrzeli u osób chorych na astmę może wystąpić kilka godzin po zjedzeniu pokarmu zawierającego monoglutaminian sodu.
ASTMA U KOBIET W CIĄŻY
Przebieg astmy u kobiet w ciąży może być taki sam, jak przed zajściem w ciążę, może poprawić się lub pogorszyć. Nie ma żadnych reguł dotyczących nasilenia choroby. Nie można również wnioskować o zmianach w nasileniu dolegliwości na podstawie wcześniej przebytej ciąży. Jeśli przed zajściem w ciążę chora wymagała stałego przyjmowania leków, to należy te leki utrzymać w dalszym ciągu; jeśli stosowano steroidy, to również należy je stosować w czasie ciąży. Bezwzględnie przeciwwskazane jest stosowanie leków przeciwhistaminowych. Uważa się, że zarówno dla chorej, jak i dla dziecka bardziej niebezpieczne jest zaostrzenie dolegliwości i zmniejszenia prężności tlenu we
krwi tętniczej od stosowanego leczenia. Oczywiście zawsze należy rozważyć korzyści i ryzyko stosowanego leczenia, ale błędem jest zaniechanie leczenia kobiet ciężarnych, jeśli jest ono konieczne. Zaostrzenia choroby związane z zakażeniami (np. częstsze zapalenia zatok obocznych nosa) wymagają stosowania antybiotyków, bezwzględnie nie należy w tym okresie stosować tetracyklin.
Tabela 28. Leki, które można stosować u kobiet karmiących piersią
Salbutamol, fenoterol, terbutalina Beklometazon, budezonid, Flutykazon Prednizolon
Ambroksol Amoksycylina, cefobid, cefuroksym, ceftriakson, cefradyna

W przebiegu prawidłowej ciąży u kobiet stwierdza się skompensowaną alkalozę oddechową, prężność tlenu jest nieco większa, a dwutlenku węgla nieco mniejsza; wobec tego nawet niewielkie zmniejszenie PaOa lub zwiększenie PaCOg może świadczyć o poważniejszych zaburzeniach niż takie same wartości u kobiet nieciężarnych. Zaostrzenie duszności w czasie porodu jest wskazaniem do zastosowania agonisty (3receptorów w nebulizacji (można stosować teof i lin ę); kobiety długotrwale leczone kortykosteroidami powinny podczas porodu otrzymywać i.v./i.m.'\00 mg hydrokortyzonu co 48 h.
METODY ELIMINACJI ALERGENÓW
Leczenie przyczynowe, jeśli można je zastosować, jest najskuteczniejsze. W przypadku alergenów jest to też leczenie zapobiegające występowaniu objawów choroby. Usunięcie alergenów albo ograniczenie kontaktu z nimi jest w astmie i innych chorobach alergicznych bardzo korzystne.
ALERGENY KURZU DOMOWEGO
Około 80% osób chorych na astmę ma dodatnie testy skórne na alergeny kurzu domowego, nie wszyscy z nich mają
objawy alergii związanej z kurzem, ale jest to alergen dość powszechny. Pierwszym zaleceniem jest dokładne dbanie o czystość mieszkania, usunięcie dywanów i mebli tapicerskich, stosowanie specjalnych pokrowców na materace itd. Obecnie są dostępne związki niszczące roztocza kurzu domowego: benzenian benzylu Acarosan (również niszczący świerzbowce); Primphos stosowany do zapobiegania wzrostowi wołka zbożowego w ziarnie; natamycyna (Tymasil) substancja grzybobójcza dodawana do żywności.
ALERGENY KOCIE
Najlepszą metodą jest pozbycie się kota z domu, alergeny 4eszcze pozostają w mieszkaniu przez ok. 16 tygodni. Jeśli przywiązanie do kota uniemożliwia pozbycie się go, należy usunąć dywany, wykładziny, miękkie meble, starannie odkurzać mieszkanie i stosować urządzenia filtrujące powietrze. Należy również raz w tygodniu kąpać kota.
CHOROBY OBTURACYJNE
Zwykle drogi oddechowe dzieli się na górne gardło, krtań i dolne tchawica i oskrzela. Oddzielają je struny głosowe.
Obturacja oznacza zmniejszenie przepływu powietrza w drogach oddechowych spowodowane zwężeniem ich światła; może dotyczyć górnego lub dolnego ich odcinka.
Obturacja może występować jako stan nagły (zachłyśnięcie, obrzęk naczynioruchowy) lub przewlekły (przewlekłe zapalenie oskrzeli); może powodować stan zagrożenia życia (obrzęk nagłośni) i wymagać szybkiego leczenia, może być niewielka, powodować minimalne dolegliwości i wymagać łagodnie działających leków.
PRZYCZYNY OBTURACJI GÓRNYCH DRÓG ODDECHOWYCH
Gardło: powiększenie migdatków, ropień, uraz, ciało obce, zapadanie się części miękkich gardła u osób z zaburzeniami oddychania w czasie snu.
Krtań: ciało obce, obrzęk naczynioruchowy, uraz po intubacji, uraz zewnętrzny, zapalenie błonicze (krup), guz, porażenie strun głosowych, zapalenie nagłośni.
Objawy obturacji górnych dróg oddechowych są nieswoiste: kaszel, duszność, stridor. Rozpoznanie jest możliwe na podstawie wywiadów, bezpośredniego oglądania, badania radiologicznego, badań czynnościowych układu oddechowego z oceną krzywej przeptywobjętość w czasie wdechu i wydechu.
l 196 ]

Ryć. 10. Schematyczny podział na górne i dolne drogi oddechowe.
Najczęstszą przyczyną nagle występującej obturacji górnych dróg oddechowych są zakażenia. Obejmują one gardło, krtań oraz nagłośnię i mogą prowadzić do całkowitego zamknięcia światła dróg oddechowych.
Zakażenia najczęściej powodują: bakterie paciorkowiec phemolizujący, Haemophilus influenzae, wirusy adenowirus, wirus grypy rzekomej, Coxsackie, respiratory syncytiał virus, rzadziej: prątki gruźlicy, grzybica częściej powoduje obturację tchawicy lub oskrzeli przez ucisk z zewnątrz z powodu powiększenia węzłów chłonnych.
Obrzęk górnego odcinka układu oddechowego może wystąpić po urazie zewnętrznym, intubacji lub tracheostomii. Inhalacja substancji drażniących czy np. gorącego powietrza w czasie pożaru również może powodować obrzęk. Naczynioruchowy obrzęk krtani i obrzęk po użądleniu owadów, szczególnie u osób uczulonych na jad, może powodować obturację stanowiącą zagrożenie życia.
Leczenie. Przyczynowe antybiotyki, usunięcie ciała obcego, leczenie nacieku nowotworowego (paliatywne: laseroterapia, operacyjne), zmniejszenie obrzęku kortykosteroidy o działaniu ogólnym, a w razie konieczności tracheostomia lub zapewnienie dostępu powietrza przez nakłucie tchawicy grubą igłą poniżej chrząstki tarczowatej (w czasie obrzęku krtani, okolicy głośni czy tchawicy należy unikać intubacji, która może nasilać obrzęk).
PRZYCZYNY OBTURACJI DOLNYCH DRÓG ODDECHOWYCH
Tchawica: nowotwory łagodne i złośliwe, tętniak aorty, wole tarczycy, uraz, powiększenie węzłów chłonnych, tracheomalacja, ciało obce.
Oskrzela: astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedma płuc (POChP), rozstrzenie oskrzeli, ciało obce, uraz, nowotwory, mukowiscydoza.
PRZEWLEKŁA OBTURACYJNA CHOROBA PŁUC (POChP)
Przewlekła obturacyjna choroba płuc to utrwalone ograniczenie drożności oskrzeli, powodowane przez przewlekłe zapalenie oskrzeli lub rozedmę ptuc. Ograniczenie to ma charakter postępujący, może być częściowo odwracalne i może towarzyszyć mu nadreaktywność oskrzeli. Jest to określenie podane przez American Thoracic Society w 1995 r.
Przewlekłe zapalenie oskrzeli rozpoznaje się na podstawie wywiadów: kaszel i wykrztuszanie plwociny przez większość dni tygodnia w okresie co najmniej trzech miesięcy w roku przez co najmniej ostatnie dwa lata (po wykluczeniu innych przyczyn przewlekłego kaszlu z wykrztuszaniem).
Rozedmę określa się jako anatomiczne uszkodzenie ptuc charakteryzujące się znacznym powiększeniem przestrzeni powietrznych położonych dystalnie od końcowych oskrzelików oddechowych z towarzyszącym zniszczeniem ścian pęcherzyków.
Rokowanie w POChP zależy od wieku chorego, palenia papierosów lub zaprzestania, wartości FEVi (FEVi < 50% wartości należnej świadczy o gorszym rokowaniu), dynamiki zmian FEVi (szybkie zmniejszenie się wartości również pogarsza rokowanie). O gorszym rokowaniu świadczą również ujemna próba rozkurczowa, hipoksemia, objawy serca płucnego i mata wydolność wysiłkowa.
Badania czynnościowe. Podstawowym badaniem czynnościowym jest powszechnie dostępna obecnie spirometria. Pozwala ona na pomiar pojemności życiowej (VC Vital Capacity) i objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEVi Forced Expiratory Volume) oraz obliczenia ich stosunku (FEVi%VC).
Większość nowoczesnych spirometrów pozwala na równoczesną rejestrację natężonej pojemności życiowej (FVC Forced Vital Capacity) i odpowiadającego jej przepływu ^w czasie wdechu i w czasie wydechu; jest to tzw. krzywa przeptywobjętość. Jej rejestracja pozwala na ocenę przepływu w drobnych oskrzelach, a także jest pomocna w różnicowaniu zaburzeń przepływu w górnych i dolnych drogach oddechowych (MEF5o Maximal Expiratory Flow i MIF5o Maximal Inspiratory Flow).

Ryc.11. Podstawowe wskaźniki spirometryczne: TLC (Total Lung Capacity) całkowita pojemność pluć, VC (Vital Capacity) pojemność życiowa, TV (Tidal Yolume) objętość oddechowa, TGV (Thoracic Gaś Volume) torakalna objętość gazu, RV (Residuał Volume) objętość zalegająca, FEV, (Forced Expiratory Yolume) natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa.
l 199 |
Obturacja jest to zmniejszenie przepływu powietrza w drogach oddechowych. W badaniach czynnościowych charakteryzuje się zmniejszeniem wartości FEVi, FEVi%VC oraz zmniejszeniem MEF5o, a w obturacji górnych dróg oddechowych zmniejszeniem MIF5o. W praktyce najwygodniejszym sposobem oceny obturacji (poza badaniem przedmiotowym) jest pomiar szczytowego przepływu wydechowego (PEF Peak Expiratory Flow). Jest to codzienne badanie u chorych leżących w szpitalu z powodu chorób przebiegających z obturacją, a także zalecane do samodzielnego wykonywania w domu przez chorych na astmę lub POChR
Zmiany typu mieszanego obturację i restrykcję stwierdza się czasami u chorych ze znaczną obturacją (skurcz oskrzeli) obecnością wydzieliny w oskrzelach i obrzękiem błony śluzowej (co powoduje całkowite ustanie przepływu powietrza w pewnym obszarze), a także np. przy współistnieniu POChP z zapaleniem płuc. W zmianach typu obturacyjnego i mieszanego konieczne jest wykonanie próby rozkurczowej (badanie spirometryczne przed i po podaniu leku rozszerzającego oskrzela).
Specjalistyczne pracownie fizjopatologii oddychania mają zwykle możliwość pletyzmograficznego pomiaru całkowitego oporu oskrzelowego (Ri) i torakalnej objętości gazu (TGV). Są to badania przydatne w ocenie obturacji i rozdęcia lub rozedmy płuc; podatności tkanki płucnej, co pozwala na ocenę jej sprężystości, która zależy od ilości włókien sprężystych, a także pojemności dyfuzyjnej płuc (DLco), co pozwala na pomiar objętości gazu dyfundującego z pęcherzyków płucnych do krwi płucnych naczyń włosowatych.
W POChP stwierdza się różnego stopnia ograniczenie przepływu powietrza od obturacji drobnych oskrzeli do zmniejszenia przepływu powietrza w dużych oskrzelach ze zwiększeniem całkowitego oporu oskrzelowego, zwiększenie torakalnej objętości gazu, zmniejszenie pojemności dyfuzyjnej związane z ubytkiem powierzchni wymiany gazowej i zwiększenie podatności tkanki płucnej. W próbie rozkurczowej można stwierdzić różny stopień poprawy przepływu powietrza w oskrzelach, co zależy od stopnia utrwa

Ryc. 12. Krzywa przeptywobjętość. PEF (Peak Expiratory Flow) szczytowy przepływ wydechowy, MEF5g (Maximal Expiratory Flow) maksymalny przepływ wydechowy dla potowy FVC, FVC (Forced Vital Capacity) natężona pojemność życiowa, MIF5o (Maximal Inspiratory Flow) maksymalny przepływ wdechowy dla polowy FVC. 1 krzywa prawidłowa, 2 obturacją, 3 restrykcja.
Tabela 29. Różnicowanie zaburzeń wentylacji na podstawie badania spirometrycznego


Obturacja
Restrykcja
Zmiany mieszane
VC
bez zmian
n.
fl
FEV,
0
0
0
FEVi%VC
0
bez zmian
ft

lenia zmian w oskrzelach i nasilenia zniszczenia tkanki płucnej. Prawidłowy wynik badania spirometrycznego nie wyklucza POChR
Na podstawie wartości prawidłowych FEVi (podaje się je w porównaniu do norm należnych dla wieku, płci, wzrostu
201i masy ciała) proponuje się podział POChP na różne stadia zaawansowania:
FEV, > 70% postać lekka,
FEVi 5070% średnie zaawansowanie choroby,
FEVi < 50% choroba zaawansowana.
Najlepszym wskaźnikiem w badaniach czynnościowych oceniających rokowanie w POChP jest roczne zmniejszanie się wartości fe\a). U osób zdrowych wynosi ono 2040 ml/rok, u chorych może przekraczać 80 ml/rok.
Z praktycznego punktu widzenia u chorego na POChP należy co 23 lata wykonywać spirometrię w okresie jak największej stabilizacji objawów i oceniać szybkość zmniejszania się FEVi.
Przyczyny. Najczęstsza palenie papierosów. Ponadto znaczenie mają wpływy środowiskowe (zanieczyszczenia powietrza, spaliny samochodowe), częste zapalenia oskrzeli i czynniki genetyczne. U osób z homozygotycznym niedoborem aiantytrypsyny dochodzi do rozwoju rozedmy w młodszym wieku. Uważa się, że u osób mających heterozygotycznie uwarunkowany niedobór Oiantytrypsyny, palących papierosy, również dochodzi do zaburzeń równowagi proteazyantyproteazy, łatwiejszego niszczenia tkanki płucnej i rozwoju rozedmy.
PATOGENEZA ZMNIEJSZENIA PRZEPŁYWU W OSKRZELACH:
1. Zmniejszenie światła oskrzeli (skurcz mięśni, obrzęk, wydzielina).
2. Wiotkość ściany oskrzeli.
3. Zmniejszenie sprężystości tkanki płucnej.
Obraz kliniczny. Chory może nie mieć żadnych dolegliwości i objawów klinicznych choroby. Obecność zmian typowych dla przewlekłej obturacji (zwiększone napięcie i przerost dodatkowych mięśni oddechowych, obecność świstów i furczeń), cechy zakażenia układu oddechowego
potwierdzają rozpoznanie.
Kliniczny obraz rozedmy płuc z typowymi zmianami kształtu klatki piersiowej (klatka piersiowa beczkowata ze
l 202 |
zwiększoną odległością mostkowokręgostupową, poziomym ustawieniem żeber), cechami hipoksemii i hiperkapni pojawiają się w późnym okresie choroby. W badaniu przedmiotowym należy zwracać uwagę na nasilenie się objawów w czasie kolejnych badań, ponieważ wczesne zapobieganie zaostrzeniom łagodzi przebieg choroby. Należy pamiętać, że chorobie, zwłaszcza w okresie zaostrzeń i w zaawansowanej postaci, często towarzyszy bezsenność, depresja, brak łaknienia i niedożywienie.
tabela 30. Zmiany morfologiczne i objawy kliniczne w przewlekłym zapaleniu oskrzeli
Oskrzela
Objawy kliniczne
1. Nadmierne wydzielanie i upośle
Kaszel i wykrztuszanie
dzenie transportu wydzieliny


2. Nadkażenie wydzieliny (kolonizacja bakteryjna powierzchni
Wykrztuszanie plwociny podbarwionej żółtawo lub zielonkawo
oskrzeli)


3. Uszkodzenie ciągłości nabłonka oddechowego, odsłonięcie zakończeń nerwowych, stan zapalny
Zwiększenie reaktywności oskrzeli (reakcja bronchospastyczna po wysiłku, kaszlu, narażeniu na zimne powietrze itp.), skurcz oskrzeli


odwracalny
4. Przerost warstwy mięśni okrężnych oskrzeli, zwłóknienie i po
Utrwalona obturacja (ujemna próba rozkurczowa w spirometrii)
grubienie ściany oskrzeli



Badania dodatkowe. Jak zawsze w chorobach układu oddechowego, konieczne jest badanie radiologiczne klatki piersiowej, które może być prawidłowe, mogą występować zmiany okołooskrzelowe, rozdęcie miąższu płucnego, cechy rozedmy, pęcherze rozedmowe. Obecność zmian w badaniu radiologicznym stwierdza się w zaawansowanej chorobie. W badaniu radiologicznym stwierdza się obecność powikłań odpowiedzialnych za zaostrzenie przebiegu choroby (zapalenie płuc, nasilenie niewydolności krążenia, samoistna odma optucnowa), a także inne choroby, które mogą występować w przebiegu przewlekłego zapalenia oskrzeli i rozedmy płuc (gruźlica, nowotwory). Czasami
203
w celu dokładniejszej oceny zmian w miąższu płucnym (np.^" trudności w różnicowaniu odmy optucnowej i pęcherzy rozedmowych) konieczne jest wykonanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT).
Gazometria krwi tętniczej. Prężność gazów krwi tętniczej może być prawidłowa, w chorobie zaawansowanej lub w czasie zaostrzenia można stwierdzić cechy całkowitej niewydolności oddychania. Prężność gazów oddechowych może być prawidłowa nawet u osób z zaawansowaną rozedmą, zaburzenia wymiany gazowej mogą występować w niektórych przypadkach niewielkich zmian morfologicznych. Utrzymująca się nieprawidłowa prężność tlenu i dwutlenku węgla stanowi objaw zły rokowniczo, związany z niewydolnością prawokomorową serca i rozwojem serca płucnego.
Inne badania. Konieczne jest badanie składu morfotycznego krwi obwodowej w celu wykluczenia policytemii;
u osób podejrzanych o niedobór ociantytrypsyny pomiar jej stężenia we krwi; badanie plwociny i bronchoskopia w podejrzeniach gruźlicy lub nowotworów.
Leczenie. Celem leczenia dla wszystkich chorych jest zmniejszenie objawów choroby, zwiększenie tolerancji wysiłku, zmniejszenie częstości pobytów szpitalnych, a dla niektórych również poprawa w badaniach czynnościowych układu oddechowego i przedłużenie życia. Rozpoznanie choroby i zalecenie odpowiednich leków jest łatwe, natomiast bardzo trudne, choć możliwe, jest skłonienie chorego do zmiany trybu życia i zaprzestania palenia, a całkiem niemożliwe cofnięcie utrwalonych zmian w oskrzelach i tkance płucnej. Najistotniejsze jest zapobieganie rozwojowi choroby przez eliminację czynników ryzyka. Takie postępowanie może doprowadzić do stabilizacji choroby. Zaprzestanie palenia tytoniu jest bardzo istotne, kontynuowanie palenia pogarsza rokowanie. Istotne znaczenie ma właściwa antybiotykoterapia zaostrzeń choroby.
Leki stosowane w przewlekłym skurczowym zapaleniu oskrzeli i rozedmie płuc to: rozszerzające oskrzela (teofilina, sympatykomimetyki, cholinolityki), leki wykrztuśne i mukolityczne, kortykosteroidy wziewne, doustne i stosowane pozajelitowe.
204 |
rżenie POChP W OKRESIE STABILNYM
Leki wykrztuśne i mukolityczne: jodek potasu (jest lekiem "robionym"" i zapisuje się go następująco 10% So/. Kalii iodatii 500 ml, DS. 3 razy dziennie 1015 ml), bromoheksyna, ambroksol, pochodne cysteiny. Leki te zwiększają objętość wydzieliny i zmniejszają jej lepkość. Korzystne jest kojarzenie jodku potasu z lekami z innych grup.
Leki cholinolityczne i paadrenomimetyki działają synergicznie. Dodanie leku cholinolitycznego może zmniejszać występowanie objawów niepożądanych związanych z działaniem leku pgadrenomimetycznego na układ krążenia lub mięśnie. Niektórzy chorzy, mimo ujemnej próby rozkurczowej po zastosowaniu długo działającego leku pgadrenomimetycznego, wykazują lepszą tolerancję wysiłku (Serevent). Leki te stosuje się wziewnie, z inhalatorka pod ciśnieniem, z inhalatorka zawierającego lek w postaci proszku lub w postaci nebulizacji. Należy wielokrotnie kontrolować technikę przyjmowania leków przez chorych.
Teofilina dość słabo rozszerza oskrzela, ale w POChP podkreśla się inne korzystne działania: ułatwia czynność przepony, pobudza ośrodek oddechowy. Te działania teofiliny poprawiają tolerancję wysiłku i zmniejszają uczucie
duszności.
Glikortykosteroidy wziewne. Dotychczas uważano, że należy je stosować tylko w młodszej grupie chorych, z jawną klinicznie nadreaktywnością oskrzeli. Najnowsze badania w zaawansowanej POChP (średnia FEVi = 1,31) wskazują, że: flutykazon (stosowany 2 razy 500 ug dziennie przez 3 lata) zwiększa wartość FEVi, zmniejsza o 32% szybkość rocznego spadku FE\/i, zmniejsza o 25% liczbę zaostrzeń choroby, korzystnie wpływa na jakość życia, Wszystkie działania były wyrażniejsze w grupie najciężej chorych. Podobnego działania innych steroidów wziew
nych nie wykazano.
Antybiotyki w stabilnym okresie POChP nie są wskazane. Nie stosuje się antybiotyków bez cech zakażenia układu oddechowego i błędem jest rozpoczynanie antybiotyko
"205~
terapii tylko z powodu wykrztuszania zielonkawej lub żóttej plwociny, co jest wyrazem kolonizacji przez bakterie wydzieliny na powierzchni oskrzeli, a nie objawem zakażenia.
U chorych z objawami niewydolności prawokomorowej rozpoczyna się długotrwałe leczenie diuretyczne (spironolakton 50100 mg/24 h), dołącza się leki blokujące konwertazę (np. kaptopryl 2 razy 6,25 mg/24 h, enalapryl 12 razy dziennie 2,5 mg). W razie występowania tachykardii stosuje się atenolol (2550 mg/24 h).
Tlenoterapia domowa jest wskazana u chorych z utrzymującą się we krwi tętniczej hipoksemią poniżej 55 mm Hg, mimo maksymalnej poprawy stanu klinicznego.
Szczepienia. U chorych na POChP wskazane jest szczepienie przeciwko grypie raz do roku na jesieni i raz na 57 lat szczepienie przeciwko pneumokokom.
LECZENIE ZAOSTRZENIA POCHP
W odróżnieniu od stabilnego okresu choroby, w którym można pozwolić sobie na dłuższą obserwację chorego przed zmianą leczenia, zaostrzenie POChP jest wskazaniem do szybkiego rozpoczęcia leczenia. W podjęciu decyzji o rodzaju leczenia podstawowe znaczenie ma różnicowanie przyczyn zaostrzenia choroby. Przyczyny zaostrzeń POChP:
1. Zakażenia dróg oddechowych.
2. Inne:
zapalenie płuc,
niewydolność serca,
zaburzenia rytmu serca,
zatorowość płucna,
odma,
zmniejszenie aktywności ośrodka oddechowego (spowodowane stosowaniem leków uspokajających lub niewłaściwą tlenoterapią),
zaburzenia metaboliczne (cukrzyca, zaburzenia wodnoelektrolitowe) niedożywienie,
inne choroby.
O kwalifikacji do leczenia ambulatoryjnego lub szpitalnego decyduje stan ogólny chorego.
Ocena ciężkości zaostrzenia:
łachypnoe,
tachykardia,
udział dodatkowych mięśni oddechowych,
sinica,
niewydolność mięśni oddechowych (nieskoordynowane ruchy mięśni klatki piersiowej i paradoksalny ruch przepony). Wskazania do leczenia szpitalnego w zaostrzeniu
POChP:
zagrożenie życia,
inne niż zakażenie przyczyny zaostrzenia choroby,
konieczność tlenoterapii,
inne: brak poprawy po leczeniu w warunkach domowych, duszność uniemożliwiająca poruszanie się i jedzenie, zaburzenia świadomości, współistniejące choroby pogarszające czynność płuc, nasilenie objawów przewlekłego serca płucnego, przygotowanie do zabiegów diagnostycznych lub chirurgicznych, które mogą nasilić POChR
Najczęstszą przyczyną zaostrzeń są zakażenia bakteryjne. Cechy zakażenia:
zmniejszenie tolerancji wysiłku,
zmiana charakteru wykrztuszania (obfite wykrztuszanie bardziej płynnej zakażonej wydzieliny lub kaszel nieproduktywny),
nasilenie objawów ostuchowych.
Gorączka i leukocytoza krwi obwodowej ułatwiają decyzję o podjęciu antybiotykoterapii, ale nie mają decydującego znaczenia.
Skuteczne leczenie zakażeń w POChP jest zawsze leczeniem skojarzonym: antybiotyk, eliminacja wydzieliny, utrzymanie drożności oskrzeli, poprawa siły mięśni oddechowych.
207
ANTYBIOTYKOTERAPIA
^
Podstawą racjonalnej antybiotykoterapii jest ustalenie, że zakażenie jest przyczyną nasilenia choroby, znajomość etiologii zakażeń i informacje dotyczące dotychczas stosowanych antybiotyków. Podobnie jak w innych zakażeniach układu oddechowego, o wyborze antybiotyku decyduje znajomość częstości występowania poszczególnych drobnoustrojów, a nie badanie bakteriologiczne u poszczególnych chorych.
Udział poszczególnych drobnoustrojów w etiologii zakażeń w POChP: H. influenzae 4567 %, M. catarrhalis 15 %, Streptococcus sp. 15%, Staphylococcus sp. 11%, inne Gramujemne i R aeruginosa ok. 5%, drobnoustroje atypowe 1013%. Często zakażenie jest spowodowane przez kitka rodzajów drobnoustrojów równocześnie.
Zakres przeciwbakteryjnego działania antybiotyku powinien odpowiadać drobnoustrojom najczęściej spotykanym w zaostrzeniu POChP. Jeśli stosowany poprzednio antybiotyk okazał się nieskuteczny, to następny powinien mieć szerszy zakres działania przeciwbakteryjnego. Jeśli leczenie jest nieskuteczne, należy ponownie rozpatrzyć przyczyny zaostrzeń.
Tabela 31. Typowe dawkowanie antybio ostrzeń POChP
Nazwa międzynarodowa
yków w leczeniu bakteryjnych zaDawkowanie doustne
Amoksycylina/kwas klawulanowy
3 x 0,75 g
Ampicylina/sułbaktam
2x0,3750,600; 1,0
Aksetyl cefuroksymu
2 x 0,250,5 g
Cefaklor
3x0,250,5 g
Cefiksym
2 x 0,2 g lub 1 x 0,4 g
Roksytromycyna
2 x 0,15 g lub 1 x 0,3 g
Klarytromycyna
2 x 0,250,5 g
Azytromycyna
0,5 g następnie 1 x 0,25 g
Cyprofloksacyna
2x0,51,5 g
Ofloksacyna
2 x 0,2 g
Pefloksacyna
2 x 0,2 g

Antybiotyk skuteczny w leczeniu zaostrzeń POChP powinien mieć następujące cechy:
działanie bakteriobójcze,
uzyskiwanie stężenia bakteriobójczego w przestrzeni zewnątrzkomórkowej ściany oskrzeli,
oporność na działanie plaktamaz (tj. powinien działać na bakterie wytwarzające (3laktamazy),
dostępność w postaci doustnej,
dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego,
dobrą tolerancję,
łatwość dawkowania (raz lub 2 razy na dobę).
Najczęściej stosowane antybiotyki i ich dawkowanie przedstawiono w tab. 31.
PODSUMOWANIE ZASAD ANTYBIOTYKOTERAPII W ZAOSTRZENIACH POChP
1. W doborze antybiotyku dla chorego w okresie zaostrzenia POChP należy kierować się znajomością najczęstszej etiologii zakażeń oraz wrażliwości bakterii na lek. W praktyce ambulatoryjnej i zakażeniach niepowiktanych nie wykonuje się badań bakteriologicznych plwociny.
2. Biorąc pod uwagę najczęstsze patogeny (S. pneumoniae i wytwarzające (3laktamazy H. influenzae i M. catarrhalis} oraz przewidywaną skuteczność leczenia antybiotykoterapię rozpoczyna się zwykle cefalosporyną II generacji (aksetyl cefuroksymu) lub aminopenicyliną z inhibitorem (3laktamazy (amoksycyklina + kwas klawulanowy, rzadziej ampicylina + sułbaktam). Leki te umożliwiają rozpoczęcie leczenia pozajelitowe i kontynuację leczenia doustnie. U chorych z nadwrażliwością na antybiotyki plaktamowe lub przy podejrzeniu zakażenia atypowego, lekami pierwszego rzutu są makrolidy II generacji.
3. Fluorowane chinolony z powodu słabego działania na pneumokoki są stosowane jako lek kolejnego wyboru, w nawracających zakażeniach, u chorych po wielokrotnej antybiotykoterapii, jeśli wcześniejsze podawanie an
209
tybiotyku, który powinien działać na S. pneumoniae, było nieskuteczne. Wydaje się, że podobne wskazania będą również ustalone w stosunku do doustnych cefalosporyn III generacji.
4. Stosowanie tradycyjnych antybiotyków penicylinowych, takich jak penicylina, ampicylina czy amoksycylina w zaostrzeniach POChP wynika z nieznajomości etiologii zaostrzeń choroby i jest błędem; skuteczność takiego postępowania nie przekracza 30%.
Glikokortykosteroidy podaje się zwykle 0,71,0 mg/ /kg mc. w przeliczeniu na prednizon. Całą dawkę leku należy podawać rano, rano i w południe (wtedy stosunek dawki porannej do południowej powinien wynosić 3 :1) lub w jednej dawce po południu. Zmniejszanie dawki steroidów rozpoczyna się po uzyskaniu zdecydowanej poprawy, najczęściej po 34 dniach. W pierwszym etapie dawkę zmniejsza się o połowę, a następnie powoli (np. 5 mg co 3^ł dni). Leczenie zwykle trwa o ok. 10 dni dłużej niż stosowanie antybiotyku. Następnie należy lek odstawić lub utrzymać stosowaną wcześniej dawkę podtrzymującą.
Glikokortykosteroidy systemowe zwyczajowo są stosowane przewlekle w schyłkowym okresie choroby, choć zwykle nie przynoszą obiektywnej poprawy.
Teofilina w zaostrzeniach POChP jest zwykle stosowana tak jak w okresie stabilnym choroby lub we wlewach dożylnych. Podobnie jak u chorych na astmę, diprofilina nie ma
znaczenia klinicznego i nie powinna być stosowana (zob. str. 88).
Leki rozszerzające oskrzela powinny być stosowane w zwiększonych dawkach i częściej (np. salbutamol 2 wdechy co 3 h lub 46 wdechów co 6 h, bromek ipratropium
4 razy po 4 wdechy). Dawkowanie Salmeterolu nie ulega zmianie.
Leki wykrztuśne, mukolityczne i rehabilitacja oddechowa mają decydujące znaczenie w usuwaniu wydzieliny z dróg oddechowych. Zwykle stosuje się leki z dwóch grup, o różnym mechanizmie działania. Nie wykazano skuteczności leków wykrztuśnych stosowanych w inhalacji, mogą
l 210 |
one natomiast nasilać kaszel. Prawidłowe nawodnienie chorego ma istotne znaczenie, ponieważ utrata wody w powietrzu wydychanym u chorego z dusznością może być znaczna, a ujemny bilans płynów utrudnia odkrztuszenie wydzieliny.
U osób z niedoborem aiantytrypsyny i z nieprawidłowymi badaniami czynnościowymi układu oddechowego stosuje się leczenie substytucyjne.
Wstrzyknięcia dożylne aiantytrypsyny (Prolastin firmy Cutter Biological) uzyskanej z surowicy zdrowych dawców stosuje się raz w tygodniu w dawce 60 mg/kg mc. Takie leczenie pozwala uzyskać stężenie aiantytrypsyny na dolnej granicy normy, co nie likwiduje już powstałych zmian, ale zapobiega postępowi choroby; leczenie jest drogie.
Tabela 32. Błędy popełniane w długotrwałej kortykoterapii POChP
1. Stosowanie tylko kortykosteroidów
2. Nagłe odstawienie kortykosteroidów
3. Niepotrzebne zwiększanie dawki (często przez chorego)
4. Stosowanie leku częściej niż raz dziennie w chorobie stabilnej
5. Dieta bez ograniczeń
6. Dłuższe okresy bez kontroli lekarza
POSTĘPOWANIE POPRAWIAJĄCE JAKOŚĆ ŻYCIA CHORYCH NA POChP
� Trening mięśniowy: ogólne ćwiczenia usprawniające, dostosowane do stopnia ciężkości choroby (spacery, schody, trening na bieżni, rower). Ćwiczenia przynoszą największą korzyść osobom najsłabszym lub najmniej wytrenowanym. Konieczne jest stałe kontynuowanie ćwiczeń, ponieważ ich efekty nie utrzymują się po zaprzestaniu leczenia. Decydujące znaczenie ma dopasowanie zakresu aktywności do aktualnej wydolności oddechowej i wytrzymałości mięśni.
� Podtrzymywanie "chęci do życia": chorzy mają często skłonność do depresji (zmęczenie, brak sił, kłopoty ze snem, niemożność wchodzenia po schodach, lęk przed dusznością, krępowanie się kaszlem i wykrztuszaniem,
r^n
obawa przed postępem choroby). Duże znaczenie ma swego rodzaju "psychoterapia" stosowana przez lekarza prowadzącego. Zrozumienie skarg chorego i wyjaśnianie mu przyczyn dolegliwości bardzo pomaga we współpracy lekarzchory i daje choremu świadomość uczestniczenia w procesie leczenia.
Obowiązkiem lekarza jest nakłanianie chorego do zaprzestania palenia. Jest to jedyny sposób postępowania hamujący postęp choroby.
ROZSTRZENIE OSKRZELI
Rozstrzenie oskrzeli są nieprawidłowymi, trwałymi poszerzeniami oskrzeli, związanymi ze zniszczeniem ich ściany.
Przyczyny rozstrzeni oskrzeli:
1. Zakażenia.
2. Obturacja oskrzeli.
3. Mukowiscydoza.
4. Zespół nieruchomych rzęsek.
5. Alergiczna aspergilloza płucna.
6. Wrodzone.
7. Inne rzadkie.
Rozstrzenie oskrzeli powodują niewielkiego lub średniego stopnia obturację, a postęp choroby nasila te zmiany i powoduje dołączenie się zmian typu restrykcyjnego. Rozstrzenie oskrzeli rozpoznaje się na podstawie wywiadów (obfite wykrztuszanie ropne), badania przedmiotowego (utrwalone zmiany ostuchowe o określonej lokalizacji), badań dodatkowych (bronchogratia obecnie rzadko stosowana lub tomografia komputerowa).
Leczenie. Leki wykrztuśne, mukolityczne, rozszerzające oskrzela (skuteczne są leki z grupy cholinolityków), antybiotyki w czasie zaostrzeń spowodowanych przez zakażenie. Istotne znaczenie ma fizykoterapia, oklepywanie klatki piersiowej, drenaż utożeniowy. Podejmuje się leczenie chirurgiczne, jeśli zmiany dotyczą jednego lub dwóch segmentów, lub w zagrażającym życiu krwiopluciu.
ZWŁÓKNIENIE TORBIELOWATE
(Mukowiscydoza, cystic fibrosis)
Jako osobna jednostka chorobowa mukowiscydoza została opisana w 1938 r. Jest chorobą uwarunkowaną genetycznie. Wobec skuteczniejszego leczenia objawowego coraz więcej dzieci dożywa wieku dorosłego.
Określenie. Jest to genetycznie uwarunkowana nieprawidłowa czynność gruczołów wydzielania zewnętrznego, polegająca na zwiększonym wytwarzaniu śluzu o większej lepkości i potu o nieprawidłowym składzie elektrolitowym. Gen zwłóknienia torbielowatego ma charakter autosomalny recesywny, objawy kliniczne występują u osób homozygotycznych, a ich nasilenie zależy od ekspresji genu.
Rozpoznanie. Chorobę rozpoznaje się na podstawie wywiadów (występowanie rodzinne, przebieg choroby). Potwierdzeniem rozpoznania jest zwiększone stężenie chlorków i sodu w pocie; u dzieci stężenie chlorków ponad 60 mmol/l jest znamienne, U osób dorosłych można rozpoznać chorobę po takim jak u dzieci stężeniu chlorków w pocie i charakterystycznych wywiadach.
U osób dorosłych jest wskazana również ocena czynności trzustki, która u chorych jest również nieprawidłowa.
Kryteria rozpoznania zwłóknienia torbielowatego:
1. Kliniczne cechy przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
2. Nieprawidłowe stężenie chlorku sodu w pocie.
3. Upośledzenie zewnątrzwydzielniczej czynności trzustki.
4. Występowanie choroby u członków rodziny.
Obraz kliniczny. Obraz kliniczny jest związany ze stwierdzanym u wszystkich chorych uszkodzeniem czynności układu oddechowego. Chorzy skarżą się na kaszel z wykrztuszaniem ropnej wydzieliny, duszność. Przyczyną zmian w układzie oddechowym jest obecność gęstego, nadmiernie lepkiego śluzu, zamykającego światło oskrzeli oraz upośledzenie klirensu śluzoworzęskowego. Często stwierdza się zakażenia układu oddechowego (w tab. 33 podano częstość występowania w plwocinie różnych szczepów bakteryjnych). U większości chorych występuje upośledzenie zewnątrzwydzielniczej czynności trzustki.
213
Tabela 33. Częstość występowania szczepów bakteryjnych izolowanych z plwociny chorych na zwłóknienie torbielowate
1. Pseudomonas aeruginosa 83%
2. Haemophilus influenzae 68%
3. Staphylococcus aureus 60%
4. Rzadziej: Klebsiella pneumoniae, Mycobactehum sp., Aspergillus fumigatus
W późnym okresie choroby dochodzi do niewydolności prawokomorowej serca i serca płucnego. U chorych stwierdza się zniekształcenie klatki piersiowej z wyraźnie zaznaczoną kifozą, będącą wynikiem zaburzeń wchłaniania rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy 03; u większości chorych stwierdza się palce pateczkowate.
W badaniu radiologicznym klatki piersiowej poza początkowo stwierdzanym zgrubieniem ścian oskrzeli występują ogniska rozedmy i niedodmy.
Inne objawy zwłóknienia torbielowatego przedstawiono w tab. 34 i 35.
Tabela 34. Płucne objawy zwłóknienia torbielowatego
1. Rozstrzenie oskrzeli
2. Nawracające krwioplucia (często masywne i śmiertelne)
3. Odma optucnowa
4. Palce pateczkowate
5. Serce płucne
Tabela 35. Pozapłucne objawy zwłóknienia torbielowatego
1. Niedobór masy ciała
2. Powiększenie wątroby
3. Azoospermia (występuje u wszystkich mężczyzn)
4.Zaparcia
5. Nawracające objawy niedrożności jelit
6. Cukrzyca
7. Inne rzadsze: wypadanie odbytu, stolce tłuszczowate, kamica pęcherzykowa
Leczenie. 1. Fizjoterapia: gimnastyka oddechowa drenaż utożeniowy. 2. Leki wykrztuśne i rozrzedzające wydzielinę 3 Antybiotykoterapia w zakażeniach. 4. Leki rozszerzające oskrzela (teofilina, sympatykomimetyki, cholinolityki) kortykosteroidy. 5. Stała tlenoterapia domowa u osób z niewydolnością oddychania. 6. Leczenie powikłań (odma optucnowa, krwotoki płucne). 7. Leczenie operacyjne: przeszczepienie płuc.
NIEWYDOLNOŚĆ ODDYCHANIA
Określenie. Jest to stan, w którym dochodzi do zmian w prężności gazów oddechowych (niedostatecznego utlenowania krwi lub niewystarczającej eliminacji dwutlenku węgla, lub obu tych zmian równocześnie).
Podział niewydolności oddychania ze względu na szybkość wystąpienia zmian:
1. Ostra.
2. Przewlekła.
Podział ze względu na nasilenie zmian:
1. Częściowa obniżenie PaOg i bez zmian lub z obniżeniem PaCC>2.
2. Całkowita obniżenie PaOa i podwyższenie PaCOg. Jawna zmiany występują w spoczynku; utajona zmiany w czasie wysiłku, a w czasie spoczynku prężność gazów jest prawidłowa.
Podział ze względu na przyczyny:
1. Płucna ~ przewlekłe lub ostre choroby układu oddechowego.
2. Pozapfucna zmiany w: o.u.n. (np. urazy, zatrucia), rdzeniu kręgowym, układzie nerwowomięśniowym, klatce piersiowej, górnych drogach oddechowych, układzie krążenia.
Mechanizmy zaburzeń wymiany gazowej:
1. Hipowentylacja pęcherzykowa. �"'
2. Przeciek płucny żylnotętniczy.
3. Upośledzenie dyfuzji.
4. Zaburzenia stosunku wentylacji do perfuzji.
l 216 |
Tabela 36. Objawy niewydolności oddechowej
Hipoksemia Hiperkapnia
Niepokój, pobudzenie, zaburzenia orientacji, majaczenia, utrata świadomości
Bóle gtowy, senność, zawroty gtowy, śpiączka
Tachykardia, zaburzenia rytmu serca, sinica
Tachykardia, poty, obrzęk tarczy n. wzrokowego, wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego

Leczenie niewydolności oddychania. Leczenie jest złożone, zależy od przyczyn i stopnia nasilenia zmian. Leczenie powinno być przyczynowe, związane z likwidacją przyczyny powodującej wystąpienie niewydolności oddychania. Almitryna jest jedynym lekiem poprawiającym utlenowanie krwi. Poza leczeniem przyczynowym zasadnicze znaczenie ma tlenoterapia. U osób z przewlekłą niewydolnością oddychania pogorszenie stanu i nasilanie się dolegliwości najczęściej związane są z zakażeniem, ale należy również pamiętać o innych powikłaniach (np. zatorowość płucna, niewydolność lewokomorowa, odma optucnowa), a także z zastosowaniem leków nasennych lub uspokajających, które hamują ośrodek oddechowy.
Tlenoterapia. Leczenie tlenem zmniejsza niedotlenienie krwi tętniczej w zaburzeniach wymiany gazowej powstałych na skutek zaburzeń stosunku wentylacji do perfuzji, w hipowentylacji pęcherzykowej i w przecieku płucnym. U osób z prawidłową regulacją oddychania (np. w przebiegu zapalenia płuc, w stanie astmatycznym) tlen można stosować w stężeniach, które pozwalają uzyskać prawidłowe PaOg. U osób z zaburzeniami regulacji oddychania zastosowanie zbyt dużego stężenia tlenu może powodować zmniejszenie wentylacji, zwiększenie PaCOa i śpiączkę hiperkapniczną.
W podręcznikach medycyny podaje się pięć zasad prawidłowego stosowania leków. Tlen jest z całą pewnością lekiem i do jego stosowania można również odnieść te zasady:
1. Właściwy chory.
2. Właściwy lek.
3. Właściwa dawka.
4. Właściwa droga podania.
5. Właściwy czas.
Tlen, jak wszystkie inne leki, ma działania niepożądane, których występowanie zależy od dawki, czyli stężenia, i czasu leczenia. Duże stężenia tlenu stosowane przez dłuższy czas mogą powodować zmiany w układzie oddechowym (tab. 37), a także zmniejszenie erytropoezy, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca i zwężenie naczyń układowych. Zmiany morfologiczne występujące po krótkim i długim czasie stosowania dużych stężeń tlenu wymieniono w tab. 38.
Tabela 37. Zmiany w układzie oddechowym pod wpływem działania 100% tlenu
Czas narażenia (w h)
Objawy
6 14 2428
7296 >96
Zaburzenia transportu śluzu w tchawicy Zapalenie tchawicy i (lub) oskrzeli Zaburzenia czynnościowe Zmniejszenie: VC, DL<;o, Cgi Zaburzenia wymiany gazowej: zmniejszenie PaOg i wzrost przecieku płucnego Zmiany morfologiczne: obrzęk, zapalenie Wtóknienie

Tabela 38. Zmiany w układzie oddechowym w wyniku działania dużych stężeń tlenu
Zmiany występujące szybko
Zmiany występujące później
Zmniejszenie: wentylacji transportu śluzoworzęskowego czynności makrofagów Rozszerzenie naczyń płucnych Niedodma absorpcyjna Zmniejszenie ilości surfaktantu Uszkodzenie komórek śródbtonka monocytów, granulocytów obojętnochtonnych Wysięk i krwawienia pęcherzykowe Obrzęk limfatyczny
Zwiększenie liczby pneumocytów typu II Zwiększenie wytwarzania surfaktantu Zespół błon szklistych Rozplem fibroblastów

TLENOTERAPIA W PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI ODDYCHANIA
Wskazania do stałej tlenoterapii:
1. Przewlekła choroba przebiegająca z niewydolnością oddychania (np. POChR kifoskolioza).
2. Stosowanie leczenia farmakologicznego.
3. Stabilny przebieg choroby z utrzymującą się hipokse
mią.
4. Hipoksemia w czasie spoczynku:
PaOg < 55 mm Hg lub
PaOg ^ 60 mm Hg + cechy serca płucnego w EKG (P pulmonale, zatamek P = 3 mm lub więcej w odprowadzeniach II i III), lub + kliniczne cechy niewydolności prawokomorowej, lub + policytemia.
Warunkiem długotrwałego leczenia tlenem jest zdolność i życzenie chorego do właściwego prowadzenia takiego leczenia.
Prawidłowo leczeni chorzy na przewlekłą niewydolność oddychania, rozpoznaną na podstawie badania gazometrycznego krwi tętniczej, powinni być stale leczeni tlenem w małych stężeniach w warunkach domowych. Wskazaniem do zastosowania tlenoterapii domowej jest PaOg poniżej 55 mm Hg lub PaOg poniżej 60 mm Hg i objawy serca płucnego lub policytemia. Tlenoterapia domowa u osób z takimi wskazaniami powinna być stosowana stale lub możliwie jak najdłużej w ciągu doby. Zwykle odpowiednie wysycenie można uzyskać, stosując małe przepływy tlenu od 1 do 4 l/min. Jeśli konieczne są większe przepływy, to takie leczenie jest bardzo trudne i kosztowne.
Czas przeżycia chorych stale leczonych tlenem (mających wskazania do takiego leczenia) jest dłuższy niż chorych nie leczonych. Stopień poprawy koreluje z czasem stosowania tlenu każdego dnia.
W niewydolności oddychania występującej podczas wysiłku lub w nocy nie ma jasno określonych kryteriów stosowania tlenu.
W krajach bogatych, w których tlenoterapia domowa jest dostępna dla każdego chorego, który tego wymaga, cza
l 219 |
sami wskazania do stosowania tlenu są zbyt szerokie. Tle | nu nie należy stosować z dłuższymi przerwami albo w stanach, w których występuje duszność bez zmian ciśnień parcjalnych gazów krwi tętniczej.
Tabela 39. Powikłania stałej tlenoterapii
Utrzymująca się hipoksemia (PaOa < 55 mm Hg)
Zbyt małe stężenie Oz
Retencja COa
Toksyczne działanie na tkankę płucną
Wybuch
Odmrożenia Podrażnienie nosa
Zaburzenia stosunku wentylacji do perfuzji
Wtóknienie płuc, nowotworzenie naczyń płucnych, ARDS
Palenie w czasie leczenia tlenem, brak uwagi, niedostateczne wykształcenie chorego
Przy stosowaniu systemów z płynnym Og
Mechaniczny wpływ kaniuli i stałego przepływu Og

Wentylacja mechaniczna wyłącznie w szpitalu. W przewlekłej niewydolności oddychania dochodzi do znacznego przystosowania organizmu do nieprawidłowych wartości gazometrycznych. Wskazania do wentylacji mechanicznej istnieją u chorych, u których stwierdza się:
1. Znaczne nasilenie hipoksemii i zaburzenia psychiczne uniemożliwiające współpracę.
2. Brak skuteczności leczenia zachowawczego.
3. Postępujące wyczerpanie chorego.
Wentylacja mechaniczna pozwala na uzyskanie czasu na zastosowanie leczenia przyczynowego lub zmniejszenie przyczyn powodujących zaostrzenie choroby.
ZESPÓŁ OSTRYCH ZABURZEŃ ODDYCHANIA U DOROSŁYCH
ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) ostra niewydolność oddychania typu dorosłych, płuco wstrząsowe, zespół błon hialinowych i wiele innych określeń.
Jest to nagle występujący zespół objawów związanych z niewydolnością oddychania w wyniku uszkodzenia płuc, w przebiegu którego dochodzi do uszkodzenia wielu narządów.
Kryteria rozpoznania ARDS:
1. Obecność czynników ryzyka wystąpienia ARDS.
2. Objawy śródmiąższowego obrzęku płuc w badaniu radiologicznym klatki piersiowej.
3. Konieczność stosowania wentylacji mechanicznej ze stężeniem tlenu w powietrzu wdychanym powyżej 40%.
4. Niewystępowanie klinicznych i radiologicznych objawów niewydolności lewokomorowej.
Najczęstsze czynniki ryzyka wystąpienia ARDS:
1. Posocznica.
2. Uraz płuca.
3. Zachłyśnięcie.
4. Inhalacja toksycznych gazów, a także tlenu w dużym stężeniu.
5. Złamania kości długich.
6. Inne: urazy, oparzenia, bakteryjne i wirusowe zapalenia płuc, ostre zapalenie trzustki, zatrucie lekami, masywne przetaczanie krwi, krążenie pozaustrojowe.
Patogeneza ARDS
Czynnik lub czynniki wyzwalające:
(np. endotoksyna)

zmiana mechaniki oddychania,
nadreaktywność oskrzeli,
zmiana czynności surfaktantu.
Obraz kliniczny ARDS:
Mechanizmy patogenetyczne ARDS nie są ostatecznie wyjaśnione.
Obraz kliniczny. W obrazie klinicznym mogą dominować cechy choroby podstawowej. Podejrzenie ARDS powinno budzić przyspieszenie oddechu, narastająca duszność i narastające zmiany w gazometrii krwi tętniczej początkowo hipoksemia i hipokapnia, a następnie hipoksemia i hiperkapnia. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdza się cechy śródmiąższowego obrzęku płuc, a w późniejszym okresie ogniska zapalne, niedodmowe o niejednorodnym charakterze. Cechą ARDS jest również narastanie naczyniowego oporu płucnego, ciśnienie w tętnicy płucnej może przekraczać 40 mm Hg, z cechami niewydolności prawokomorowej. Powikłaniem ARDS jest często zapalenie płuc, które w wielu przypadkach nie jest rozpoznawane.
Śmiertelność w przebiegu ARDS wynosi ok. 50% i mimo stosowania nowszych metod leczenia, nie zmieniła się w czasie ostatnich kilkunastu lat.
Leczenie. Przede wszystkim należy leczyć chorobę podstawową. Głównym elementem leczenia ARDS jest wentylacja mechaniczna z dodatnim ciśnieniem w fazie wydechu. Leczenie farmakologiczne jest kontrowersyjne; nie ustalono skuteczności kortykosteroidów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, tlenku azotu i innych.
Preparaty i metody mogące mieć znaczenie w leczeniu ARDS
1. Immunoterapia przeciwko endotoksynie: (endotoksyna jest toksycznym lipopolisacharydem występującym w ścianie komórkowej bakterii Gramujemnych).
2. Klasyczne leki przeciwzapalne: kortykosteroidy, inhibitory cyklooksygenazy.
3. Nowe leki przeciwzapalne: przeciwciała przeciwko cytokinom i antagoniści ich receptorów, antagonista receptora czynnika uczynniającego płytki krwi, pentoksyfilina.
4. Egzogenne przekaźniki lipidowe: prostaglandyna e) i Eg.
5. Przeciwutleniacze: np. tokoferol, acetylocysteina.
6. Antyproteazy.
J.Surfaktant (stosowany u noworodków). 8. Leki zmniejszające opór płucny: tlenek azotu, ketanseryna.
16
ZATOROWOŚĆ PŁUCNA
Określenie. W 1857 r. Yirchow podał 3 aktualne do dzisiaj elementy wpływające na powstanie zmian zakrzepowozatorowych: zmniejszony przepływ żylny, uszkodzenie ściany żyły, zwiększona krzepliwość krwi.
tabela 40. Czynniki usposabiające do wystąpienia zatorowości płuc
Uraz chirurgiczny lub wypadek Choroby układu krążenia
Choroby nowotworowe najczęściej rak trzustki, rzadziej oskrzeli, uktadu moczowoptciowego, jelita grubego i sutka
Ciąża i potóg
Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny i estrogeny stosowane z innych wskazań
Inne otyłość, p.z.o. i rozedma, cukrzyca, zespól Cushinga, zespół Behceta, czerwienica prawdziwa, zakażenie (posocznica Gramujemna)
Zwiększone zagrożenie występuje również u osób z grupą krwi A. Ponad 75% zatorów płucnych pochodzi z żyt kończyn dolnych.
Przyczyny innych zatorów:
tłuszczowe po złamaniach kości,
tkanka nowotworowa,
powietrzne (kaniulacja żyt szyjnych, zabiegi ginekologiczne),
płyny owodniowe w czasie porodu.
Objawy zatorowości płucnej. Nagła duszność występuje u ok. 80% chorych, ból o charakterze opłucnowym, niepokój, kaszel, krwioplucie występują nieco rzadziej. W ba
| 224 |
daniu przedmiotowym stwierdza się tachypnoe, gorączkę, przyspieszenie czynności serca, a także objawy wstrząsu.
Elektrokardiografia. Zapis EKG może być nieprawidłowy, ale prawidłowy nie wyklucza zatorowości. Zmiany w EKG, jeśli występują, są niecharakterystyczne: tachykardia, migotanie przedsionków, blok prawej odnogi pęczka
Hisa.
Badanie radiologiczne klatki piersiowej. Obraz może być prawidłowy, zmiany stwierdza się, jeśli dojdzie do zawału płuca.
Badania EKG i rtg mają raczej na celu wykluczenie innych przyczyn zmian stwierdzanych klinicznie.
Pomocne w ocenie stanu chorego są gazometria krwi tętniczej i kapnografia, a także echokardiografia. Prawidłowe badanie scyntygrafii wentylacyjnoperfuzynej pozwala na wykluczenie zatorowości płucnej, nieprawidłowe może świadczyć o zatorowości. Jeżeli w badaniu EKG stwierdza się cechy zawału serca, a istnieje również podejrzenie zatorowości, to należy pamiętać o możliwości występowania obu chorób równocześnie.
Na pewne rozpoznanie zatorowości płucnej pozwala angiografia tętnicy płucnej. Jest to badanie obciążone możliwością groźnych powikłań i wykonuje się je wtedy, gdy inne badania nie są miarodajne. Angiografia płucna jest badaniem najbardziej inwazyjnym, ale umożliwia najpewniejsze rozpoznanie zatorowości płucnej.
Tabela 41. Powikłania angiografii płucnej
1. Zatrzymanie krążenia
2. Przebicie serca i tętnicy płucnej
3. Zaburzenia rytmu serca
4. Uczulenie na środek cieniujący ______
Leczenie. Podstawą leczenia jest heparyna. Jeśli dane kliniczne sugerują zatorowość, to zwykle pierwszą dawkę leku (750010 000 j.) podaje się dożylnie przed wykonaniem badań potwierdzających rozpoznanie. Dawka podtrzymująca wynosi 1000 j. w ciągłym wlewie lub 2 razy na dobę 15 000 j. podskórnie. Leczenie takie powinno trwać około 10 dni. Doustne leki przeciwkrzepliwe podaje się ra
l 225 |

żem z heparyną przez 23 dni, ponieważ dopiero po takim czasie wykazują one petne działanie.
Leczenie preparatem Sintrom zwykle rozpoczyna się od dawki 816 mg pierwszego dnia, w następnym dniu podaje się 412 mg, a dawka podtrzymująca wynosi 14 mg w zależności od pomiaru czasu i wskaźnika protrombinowego. Leczenie doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi utrzymuje się przez 36 mieś. W czasie leczenia należy kontrolować wskaźnik Ouicka, który powinien wynosić 4050%. Leczenie przeciwkrzepliwe zapobiega powstawaniu następnego zakrzepu, natomiast nie likwiduje już istniejącego. Powikłaniem leczenia mogą być krwawienia i krwotoki. W czasie leczenia nie należy podawać leków we wstrzyknięciach domięśniowych.
Leczenie trombolityczne. Takie leczenie pozwala na likwidację zakrzepu, powikłaniem mogą być, podobnie jak
w leczeniu przeciwkrzepliwym krwawienia. Najczęściej stosuje się streptokinazę, rzadziej urokinazę i ateleptazę. Istnieją również metody chirurgicznego leczenia zatorowości płucnej.
Zatorowość płucna u ciężarnych. Nie powinno się wykonywać scyntygrafii ani badań radiologicznych, zatorowość rozpoznaje się na podstawie obrazu klinicznego i echokardiografii z oceną ciśnień. W leczeniu można bezpiecznie stosować heparynę, ponieważ nie przechodzi ona przez łożysko (jest to również lek z wyboru u ciężarnych z zakrzepicą żyt głębokich).
Zapobieganie zatorowości płucnej. Zapobieganie polega na wczesnym wykrywaniu zmian zakrzepowych, stosowaniu leczenia u chorych z grup największego ryzyka. Stosuje się małe dawki heparyny podskórnie (2 razy dziennie 50007500 j.). Leczenie chirurgiczne w zapobieganiu zatorowości polega na wprowadzeniu filtrów do żyły głównej dolnej.
nego we wtóknieniu płuc, gdy zmiany są nieodwracalne.
W tych przypadkach skuteczne może być przeszczepienie płuca.
SARKOIDOZA
Określenie. Jest to przewlekła, wielonarządowa choroba, w której nieprawidłowa ziarnina powoduje niszczenie prawidłowych struktur tkankowych. Choroba może dotyczyć skóry, narządu wzroku, wątroby, serca i innych narządów lub układów ale najczęściej występuje w układzie oddechowym. Najczęściej chorują młode osoby dorosłe. Etiologia nie jest znana; rozpoznanie jest możliwe na podstawie obrazu klinicznego i badania histopatologicznego (ziarniniaki złożone z komórek nabłonkowych i olbrzymich Langnansa, bez cech serowacenia) oraz wykluczenia zakażenia bakteryjnego i grzybiczego (które mogą być przyczyną powstawania ziarniniaków o podobnym charakterze, jak w sarkoidozie).
Obraz kliniczny. Choroba może przebiegać bezobjawowo, około 20% chorych trafia do lekarza bez dolegliwości z powodu zmian w badaniu radiologicznym klatki piersiowej. U części chorych dominują nieswoiste objawy ogólne:
gorączka, brak łaknienia, zmniejszenie masy ciała, osłabienie, czasami dreszcze i pocenie się w nocy. Mimo że zmiany płucne stwierdza się u ok. 90% chorych, objawy związane z układem oddechowym występują u ok. 30% chorych (duszność, kaszel, bóle w klatce piersiowej).
Wszystkie stadia, wymienione w tab. 43, mogą przebiegać z zajęciem innych układów.
Tabela 43. Radiologiczna ocena stadiów sarkoidozy
ograniczone, obustronne powiększenie węzłów chłonnych wnęk płucnych
II obustronne powiększenie węzłów chłonnych wnęk płucnych i zajęcie miąższu płucnego
III zmiany rozsiane w miąższu płucnym, bez zmian w węzłach IV wtóknienie tkanki płucnej z cechami rozedmy płuc lub bez nich
230
Rokowanie. W badaniach 125 chorych na sarkoidozę, którzy nie byli leczeni, stwierdzono po 2 latach całkowitą remisję zmian radiologicznych u ponad 70% w l stadium choroby i u 50% w III okresie. Zmiany w III okresie utrzymujące się przez 2 lata rzadko ulegają remisji. W żadnym przypadku spontanicznej remisji nie stwierdzono nawrotu choroby. U kobiet w ciąży chorujących na sarkoidozę stwierdzono znaczną poprawę przebiegu choroby, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu choroby na dziecko urodzone przez chorą matkę, a nawrót choroby po porodzie obserwowano w pojednyczych przypadkach.
Badania dodatkowe. W morfologii krwi obwodowej można stwierdzić leukopenię, eozynofilię, matoptytkowość, przyspieszony OB. Zmiany te występują z różną częstością i nie mają istotnego znaczenia rokowniczego.
Pomiar stężenia enzymu konwertującego angiotensynę nie ma znaczenia diagnostycznego. Jeśli wartość jest zwiększona, może służyć do monitorowania przebiegu choroby.
Zaburzenia metabolizmu wapnia, stwierdzane na podstawie pomiaru stężenia wapnia w surowicy i wydalania z moczem, występują u około 30% chorych. Zmiany te mogą być przyczyną niewydolności nerek.
W płukaniu oskrzelikowopęcherzykowym (BAL) stwierdza się zwiększenie stosunku limfocytów T pomocniczych do T supresorowych (T4/T8), podobnie jak w gruźlicy, ziarnicy złośliwej, chorobach płuc wywołanych przez leki i przerzutach nowotworowych.
Scyntygrafia płuc galem może być nieprawidłowa w sarkoidozie i innych chorobach.
Odczyn KveimaSilzbacha ma znaczenie historyczne.
W ocenie zaburzeń czynności układu oddechowego i obserwacji postępu choroby ma znaczenie badanie czynnościowe z oceną spirometryczną (restrykcja), pomiarem podatności tkanki płucnej i pojemności dyfuzyjnej płuc. Badania czynnościowe, podobnie jak badanie radiologiczne klatki piersiowej, powtarza się u tych chorych zwykle co 6 miesięcy.
W rozpoznaniu decydujące znaczenie ma badanie histopatologiczne błony śluzowej oskrzeli i tkanki płucnej lub
węzłów chłonnych. Wycinki pobiera się podczas bronchoskopii, mediastinoskopii lub otwartej biopsji płuc.
Różnicowanie. Powiększenie węzłów chłonnych w przebiegu sarkoidozy należy różnicować z ziarnicą złośliwą, gruźlicą, rakiem płuca i zmianami o charakterze przerzutów, i innymi rzadkimi chorobami, np. histoplazmozą, brucelozą. Zmiany w tkance płucnej należy różnicować z wtóknieniem płuc w przebiegu innych chorób (np. alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, toczeń trzewny układowy, twardzina układowa, gruźlica). Zawsze należy brać pod uwagę sarkoidozę w przypadku tzw. gorączki o nieznanej przyczynie.
Leczenie. Od wielu lat w leczeniu sarkoidozy stosuje się kortykosteroidy. Jednak dopiero pod koniec lat osiemdziesiątych rozpoczęto wieloośrodkowe badania porównawcze z zastosowaniem kortykosteroidów i bez nich. Z tych badań wynika, że wtóknienie płuc stwierdza się w obu grupach tak samo często. W wybranych przypadkach zastosowanie kortykosteroidów może być wskazane. Rozpoczęto badania z zastosowaniem kortykosteroidów wziewnych badania te nie są jeszcze ukończone.
Istnieją próby stosowania chlorochiny, azatiopryny, metotreksatu.
POLEKOWE USZKODZENIA PŁUC
Uszkodzenie płuc przez leki może być wynikiem znanych działań niepożądanych i przedawkowania lub interakcji, ale również wynikiem nieprawidłowej reakcji organizmu.
Około 75 leków może powodować zaburzenia czynności płuc. Niewiele wiadomo o mechanizmach powodujących uszkodzenie tkanki płucnej.
Tabela 44. Mechanizmy powodujące uszkodzenie płuc przez leki
1. Rodniki tlenowe wytwarzane przez niektóre leki (np. bleomycyna)
2. Bezpośrednie działanie cytotoksyczne na komórki śródbtonka (leki cytotoksyczne)
3. Mechanizmy immunologiczne (leki wywołujące toczeń układowy)
Tabela 45. Leki, które mogą
powodować uszkodzenie ptuc
Leki chemioterapeutyczne


Sulfonamidy (nitrofurantoina)
Cytotoksyczne


Leki przeciwzapalne (immuno
bleomycyna uszkodzenie
supresyjne)
płuc występuje u ok. 10% osób przyjmujących lek,
kortykosteroidy
onio 7łi^ta
OUft/ Z.IUld
częściej u starszych, częściej, jeśli w większych dawkach; u równocześnie leczonych
penicylamina niesteroidowe leki przeciwza
nalnp
Udll |c
tlenem uszkodzenie ptuc


do 50% osób


Leki przeciwbólowe
busulfan


etadon
cyklofosfamid nitrozomocznik (?) chlorambucyl (Leukeran)


propok3yfenon salicylany
mitomycyna


Inne leki
melfalan (AIkeran) winblastyna prokarbazyna


doustne środki antykoncepcyjne hydrochlorotiazyd terbutalina
Niecytotoksyczne


albuterol
metotreksat


tlen
arabinozyd cytozyny


amiodaron




Heroina

Metabolity niektórych leków istnieją w organizmie przez sekundy, wobec tego nie można zmierzyć ich stężenia, ale Jednocześnie jest to wystarczająco długi czas do zapoczątkowania reakcji, która powoduje uszkodzenie tkanki płucnej.
Objawy związane z działaniem leków mogą dotyczyć tkanki płucnej, oskrzeli, opłucnej i śródpiersia, a także naczyń płucnych. Najczęstszą zmianą polekową jest uogólnione zapalenie pęcherzyków płucnych, które może prowadzić do włóknienia ptuc.
Amiodaron jest lekiem stosowanym w komorowych zaburzeniach rytmu serca. Uważa się, że toksyczne uszkodzenie tkanki płucnej występuje po około 6 mieś. stosowania leku u 217% leczonych. Do zmian w układzie oddechowym dochodzi na skutek działania wolnych rodników tlenowych i (lub) odkładania fosfolipidów, co jest wynikiem zahamowania działania fosfolipazy. Po stwierdzeniu zmian lek należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę. Objawy kli
Tabela 46. Rodzaje zmian polekowych w tkance płucnej
Zapalenie pęcherzyków płucnych i zwłóknienie płuc
Nitrofurantoina Amiodaron Bleomycyna Mitomycyna CCNU Tlen Radioterapia
Nacieki kwasochtonne
Kwas acetylosalicylowy Sulfonamidy Metotreksat Prokarbazyna Karbamazepina
Niekardiogenny obrzęk płuc
Heroina Morfina Metadon Kwas acetylosalicylowy Chlorodiazepoksyd Arabinozyd cytozyny
Zwężające zapalenie oskrzelików
Salazopiryna Penicylamina
Zmiany w naczyniach płucnych: zatorowość
Doustne środki antykoncepcyjne Leki trombolityczne
Krwawienia
Heparyna, warfaryna

niczne ustępują po około 13 tyg., a zmiany radiologiczne cofają się po około 24 mieś. U części chorych konieczne jest stosowanie gks.
KOLAGENOZY
Określenie. Kolagenozy, choroby tkanki łącznej, choroby autoimmunologiczne, choroby reumatoidalne nazwy te są używane wymiennie. Choroby te są różnorodną grupą zaburzeń obejmujących wiele narządów, ich etiologia nie jest znana. Głównym objawem są zmiany zapalne związane z zaburzeniami immunologicznymi. Dowodem udziału czynników immunologicznych jest stwierdzenie obecności różnych przeciwciał, czynnika reumatoidalnego, kompleksów immunologicznych, a także pewne cechy kliniczne
tych chorób. Zmiany histologiczne najczęściej są nietypowe. W obrazie klinicznym często dominują cechy zajęcia jednego układu lub narządu; we wszystkich występują objawy zaburzeń czynności układu oddechowego o różnym stopniu nasilenia; zmiany płucne czasami mogą występować wcześniej niż typowe dla danej choroby inne zmiany narządowe.
Kolagenozy klasyczne:
1. Reumatoidalne zapalenie stawów.
2. Toczeń trzewny uogólniony.
3. Twardzina układowa.
4. Zespół Sjógrena.
5. Zapalenie skórnomięśniowe i wielomięśniowe. Inne kolagenozy:
1. Mieszana choroba tkanki łącznej.
2. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.
3. Choroba Behceta.
4. Nawracające zapalenie wielochrząstkowe.
We wszystkich tych chorobach najczęstszą zmianą płucną jest wtóknienie (np. w twardzinie u ok. 75% chorych) z towarzyszącymi nawracającymi, czasami zachtystowymi zapaleniami płuc, poza tym stwierdza się również nadciśnienie płucne, zmiany w opłucnej i zmiany w górnych drogach oddechowych. W niektórych chorobach przyczyną upośledzenia czynności układu oddechowego są również zaburzenia czynności mięśni oddechowych (toczeń trzewny, zapalenie skórnomięśniowe i wielomięśniowe), upośledzenie ruchomości klatki piersiowej (zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa).
W leczeniu zmian płucnych stosuje się sole złota, kortykosteroidy, penicylaminę, metotreksat, cyklofosfamid. Należy pamiętać, że większość z nich może być przyczyną zmian płucnych i objawy pogorszenia czynności układu oddechowego podczas stosowania tych leków mogą wynikać z choroby podstawowej lub z niepożądanego działania leków.
235
Tabela 47. Częstość zmian narządowych w ziarniniaku Wegenera
Narząd
Częstość zmian (w %)
Objawy kliniczne
Płuca
95
Kaszel, duszność, krwioplucie, nacieki w badaniu rtg
Zatoki oboczne nosa
90
Zapalenie zatok
Nerki
85
Białkomocz, krwiomocz, zapalenie ktębuszków nerkowych
Nos, gardło, krtań
75
Bóle gardła, zniekształcenie nosa
Objawy ogólne
70
Gorączka, utrata masy ciała, osłabienie
Oczy
60


Skóra
40
Owrzodzenia
Uszy
35
Utrata słuchu, zapalenie ucha środkowego
Uktad nerwowy
20
Zapalenie nerwów, moczówka prosta
Serce
15
Zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń wieńcowych

ZAPALENIE NACZYŃ ZIARNINIAK WEGENERA
Określenie. Jest to choroba charakteryzująca się martwiczym zapaleniem małych naczyń tętniczych i żylnych oraz występowaniem ziarniniaków.
Rozpoznanie. Na podstawie objawów klinicznych, badania histopatologicznego i obecności przeciwciał przeciwko cytoplazmie leukocytów obojętnochtonnych (ANCAAntineutrophii Cytoplasm Antibodies). Jeśli choroby się nie leczy, około 20% chorych przeżywa dłużej niż rok, a około 10% 2 lata. Niewydolność nerek jest przyczyną 80% zgonów, w większości pozostałych przyczyną zgonu są zmiany w płucach. Leczeniem z wyboru jest cyklofosfamid u około 90% chorych powoduje długotrwałą, całkowitą remisję. Szybkie rozpoczęcie leczenia jest istotne w zapobieganiu nieodwracalnym zmianom w nerkach.
| 236 |
W łagodnej postaci choroby stosuje się dobową dawkę cyklofosfamidu 12 mg/kg mc. Jeśli po 2 tyg. takiego leczenia nie występuje poprawa, to należy zwiększyć dawkę o 25 mg. Przy dalszym braku poprawy należy co 2 tyg. zwiększać dawkę o 25 mg do uzyskania poprawy lub wystąpienia objawów niepożądanych.
W chorobie gwałtownie postępującej dobowa dawka cyklofosfamidu wynosi 45 mg/kg mc. Leczenie trwa jeden rok od czasu uzyskania całkowitej remisji. Następnie dawki leku należy stopniowo zmniejszać.
POLECANE PIŚMIENNICTWO DODATKOWE
1. Am. Rev. Respir. D., 1990, vol. 141, Nr 3, p. 2. Supplement: Receptors and second messenger.
2. Barnes R J., Rodger J. W., Thomson N. C.: Asthma. Academic Press, London 1992.
3. Bonę R. C., Geogre R. B., Hudson L. B. (red.): Acute respiratory failure. Churchill Livingstone, New York, Melbourne 1987.
4. ChyrekBorowska S., Wiśniewski K. (red.): Farmakoterapia chorób alergicznych. PZWL, Warszawa 1989.
5. Dollery C. i wsp.: Therapeutic drugs. Churchill Livingstone, Edinburgh 1991.
6. Droszcz W.: Astma. Wyd. II. PZWL, Warszawa 1995.
7. Droszcz W. (red.): Wybrane zagadnienia z pneumonologii. CMKR Warszawa 1990.
8. Dzierżanowska D.: Antybiotykoterapia praktyczna. Alfamedica Press, BielskoBiata 1994.
9. Endres P. (red.): Checkliste Pneumonologie. Thieme, Stuttgart 1991.
10. Karetzky M., Cunha B. A., Brandstetter R. D.: The Pneumonias. Springer Verlag, New York 1993.
11. Kaiser H.: Praxis der Cortisontherapie. Urban & Schwarzenberg, Monachium 1992.
12. Krakówka R, RowińskaZakrzewska E.: Choroby układu oddechowego. PZWL, Warszawa 1993.
13. Lambert H. R, 0'Grady F. W.: Antybiotyki i chemioterapia. Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 1994.
14. Medikamentose Therapie von Atenwegserkrankungen. Wyd. G. Braun Verlag, Frankfurt 1986.
15. Page C. R, Metzger W. J.: Drug and the Lung. Raven Press, New York 1994.
16. Pennington J. E. (red.): Respiratory Infections: Diagnosis and Management. Raven Press New York 1989.
17. Pneumonia in the '90s: a positive approach to treatment and cost ERS. Vol. 4, Rev. 22, Sept. 1994.
18. Podlewski J. K., ChwalibogowskaPodlewska A. (red.): Leki współczesnej terapii. Wyd. XI. Split Trading, Warszawa 1994.
19. Roszkowski K., RowińskaZakrzewska E., Wiatr E.: Drobnokomórkowy rak ptuca. Biblioteka Kształcenia Podyplomowego Instytutu Gruźlicy i Chorób Pluć, Warszawa 1993.
20. RowińskaZakrzewska E., Wiatr E., Pirożyński M.: Śródmiąższowe choroby ptuc. CMKF' Warszawa 1991.
21. Rybicki Z.: Intensywna terapia dorosłych. Novus Orbis, Gdańsk 1994.
22. Seaton A., Seaton D., Leitch A. G.: Respiratory diseases. Blackwell Scientific Publications, Oxford 1989.
23. Senn H. J. i wsp. (red.): Checkliste Onkologie. Thieme, Stuttgart 1992.
24. Spagnolo S. V., Nicklas R. A., Witorsch P.: Handbook of pulmonary drug therapy. Littie Brown, Boston 1994.
25. Szczeklik A.: Astma aspirynowa W: Postępy w alergologu (red. T. Plusa). Medpress, Warszawa 1994.
26. Zieliński Z., Gilecka D., Śliwiński P.: Przewlekła obturacyjna choroba ptuc (POChP). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998.
LEKI STOSOWANE W LECZENIU GRUŹLICY
Maria KorzeniewskaKoseta
Leki stosowane w leczeniu gruźlicy dzielą się na leki główne i uzupełniające, czyli na leki pierwszorzędne i drugorzędne. Do leków głównych należą izoniazyd (INH), ryfampicyna (RM P), pirazynamid (PZA), streptomycyna (SM) i etambutol (EMB). Są one, z wyjątkiem EMB, bakteriobójcze i mało toksyczne. Zestawy zawierające leki główne mogą być podawane z dobrym efektem nie tylko w sposób ciągły, codziennie, ale i przerywany, tzn. 2 lub 3 razy na tydzień. Leki uzupełniające cykloseryna (CS), etionamid (ETA), kanamycyna, kapreomycyna (CAP) i kwas pa/aaminosalicylowy (PAS) są gorzej tolerowane przez chorych. Nie ustalono także, oprócz PAS, czy są skuteczne w leczeniu przerywanym. Do leków uzupełniających (nazywanych drugo albo trzeciorzędnymi) należą także leki, których własności przeciwprątkowe poznano niedawno. Są to: amikacyna, fluorochinolony, ryfampicyna, ryfapentyna, klofazymina. Leki uzupełniające podaje się chorym na gruźlicę wywołaną przez prątki oporne na leki główne i w przypadku nietolerancji tych leków.
Izoniazyd jest najpowszechniej stosowanym lekiem przeciwprątkowym. Tę pozycję zawdzięcza korzystnym właściwościom działa silnie bakteriobójczo przeciwko Mycobacterium tuberculosis, jest tani i dosyć mato toksyczny. Bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając po 12 h od podania szczytowe stężenie we krwi. Dobrze przenika do płynów wewnątrzustrojowych, w tym do płynu mózgowordzeniowego, osiągając w nich duże stężenia.
Najważniejszym działaniem niepożądanym INH jest uszkadzanie wątroby. U 1020% leczonych dochodzi do bezobjawowego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U większości ma ono charakter przemijający i normalizacja czynności wątroby następuje mimo kontynuowania leczenia. Jawne zapalenie wątroby występuje w 0,53% przypadków. Jest wskazaniem do natychmiastowego odstawienia leku. Niewydolność wątroby wywołana INH może doprowadzić do śmierci. Ryzyko hepatotoksyczności wzrasta z wiekiem, jest wyższe u osób nadużywających alkoholu i u tzw. wolno acetylujących. Bardziej narażone są kobiety, szczególnie rasy czarnej i pochodzenia latynoskiego, zwłaszcza w okresie poporodowym.
Kolejnym istotnym działaniem niepożądanym INH, spowodowanym jego wpływem na metabolizm pirydoksyny, jest obwodowe zapalenie wielonerwowe, na które szczególnie narażeni są alkoholicy, chorzy na cukrzycę, na niewydolność nerek, osoby niedożywione. Wyżej wymienieni, a także kobiety w ciąży i chorzy na padaczkę, powinni otrzymywać łącznie z INH witaminę B6 w dawce 1050 mg/24 h. INH powoduje wzrost stężenia fenytoiny we krwi. Alkohol przyspiesza metabolizm INH. Rzadko obserwowane powikłania leczenia INH to drgawki i zaburzenia psychiczne.
W leczeniu codziennym dawka dla dorosłych i dzieci wynosi 5 mg/kg rnc. Maksymalnie podaje się dorosłym i dzieciom 300 mg na 24/h. W leczeniu przerywanym 15 mg/kg mc. 2 razy lub 10 mg/kg mc. 3 razy na tydzień. Podawany jest doustnie, w wyjątkowych przypadkach domięśniowo.
Ryfampicyna jest lekiem bakteriobójczym wobec prątków gruźliczych. Działa sterylizujące na prątki wolno metabolizujące. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając szczytowe stężenie we krwi w ciągu 24 h po podaniu. Źle przenika przez barierę krewmózg w stanie zdrowia, ale u chorych na zapalenie opon mózgowordzeniowych osiąga w płynie mózgowordzeniowym stężenia terapeutyczne.
Najczęstszym działaniem niepożądanym RMP są zaburzenia żotądkowojelitowe. Można je zmniejszyć, podając
240
przez krótki czas lek po posiłku. Ryfampicyna może powodować zmiany skórne, uszkodzenie wątroby, rzadko małoptytkowość. Wywołuje przejściową hiperbilirubinemię i wzrost aktywności transaminaz, najczęściej bez znaczenia klinicznego. Poważne uszkodzenie wątroby przez samą tylko RMP występuje rzadko, natomiast lek nasila działanie hepatotoksyczne INH.
Ryfampicyna podawana w sposób przerywany, zwłaszcza w dawce przekraczającej 10 mg/kg mc., lub podana ponownie po przerwie może wywoływać reakcje spowodowane odczynem immunologicznym. Mogą wystąpić objawy grypopodobne, matoptytkowość, niedokrwistość hemolityczna, ostra niewydolność nerek, wstrząs. Reakcje te są rzadkie, jeśli nie przekracza się dawki 10 mg/kg mc (600 mg). Ostrzeżenie: Wystąpienie poważnych powikłań, w tym małopłytkowości, jest przeciwwskazaniem do ponownego podania RMP Objawy grypopodobne ustępują po zmianie leczenia przerywanego na codzienne. Po każdej przerwie w podawaniu bezpiecznie jest wprowadzać RMP stopniowo, od małych dawek.
Lek barwi mocz, pot, łzy i inne płyny wewnątrzustrojowe na pomarańczowo. Może spowodować trwałe przebarwienie szkieł kontaktowych.
Ważnym klinicznie działaniem jest zdolność RMP do indukowania enzymów mikrosomalnych wątroby, co może przyspieszać metabolizm niektórych leków i powodować konieczność zwiększenia ich dawki. To działanie wykazano przy jednoczesnym stosowaniu metadonu, glikokortykosteroidów, pochodnych kumaryny, estrogenów, doustnych leków przeciwcukrzycowych, digoksyny, chinidyny, werapamilu, meksytylu, teofiliny, inhibitorów proteazy używanych w leczeniu zakażenia HIV, leków przeciwpadaczkowych, ketokonazolu i cyklosporyny. Dawka kortykosteroidów stosowanych w innych niż gruźlica chorobach powinna być podwojona po włączeniu ryfampicyny. Ketokonazol i RMP oddziaływają wzajemnie na swój metabolizm. Przy łącznym podawaniu, co często zdarza się u zakażonych HIV, należy zachować 12godzinny odstęp między lekami.
Dobowa dawka RMP u dorosłych i dzieci wynosi 10 mg/ /kg mc. Nie należy przekraczać 600 mg/24 h. Lek powinien
być podawany na czczo, co najmniej 30 min przed posiłkiem, ponieważ pokarmy zmniejszają jego wchłanianie. W leczeniu przerywanym stosuje się dawkę 10 mg/kg mc. 2 lub 3 razy na tydzień.
Pirazynamid jest bakteriobójczy dla prątków gruźlicy w środowisku kwaśnym, wewnątrz makrofagów. Działa sterylizująco na prątki dzielące się wolno lub z przerwami. Wchłania się łatwo z przewodu pokarmowego, osiągając szczytowe stężenie we krwi po 2 h. Dobrze przenika do płynów wewnątrzustrojowych i tkanek, w tym do płynu mózgowordzeniowego.
Głównym działaniem niepożądanym PZA jest uszkadzanie wątroby, jednak dodanie PZA do INH i RMP w dawce nie przekraczającej 30 mg/kg na pierwsze dwa miesiące leczenia nie nasila istotnie hepatotoksycznego działania zestawu. Wczesne doniesienia o znacznej hepatotoksyczności PZA dotyczyły jego dużych i długo podawanych dawek. Ryzyko uszkodzenia miąższu wątroby wzrasta bowiem z dawką i z czasem leczenia. PZA często powoduje wzrost poziomu kwasu moczowego, któremu towarzyszyć mogą bóle stawowe. Ostre napady dny są rzadkością. Bóle można łagodzić podawaniem salicylanów i allopurinolu, ich obecność nie jest wskazaniem do odstawienia PZA. Lek może wywoływać zmiany skórne i zaburzenia żotądkowojelitowe. W leczeniu codziennym jest podawany w dawce 2030 mg/kg mc. u dorosłych i dzieci. Nie przekracza się dawki 2 g/24 h. W leczeniu przerywanym dawka wynosi 50 mg/kg mc. 2 razy i 35 mg/kg mc. 3 razy na tydzień.
Etambutol w zwykle stosowanych dawkach działa bakteriostatycznie na M. tuberculosis. Wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając po 24 h od podania stężenie maksymalne we krwi. U osób z prawidłową czynnością nerek okres póttrwania wynosi 68 h, niewydolność nerek powoduje jego wydłużenie i kumulację leku w ustroju. Większość szczepów M. tuberculosis jest hamowana przez stężenia EMB wynoszące 15 ug/ml. Lek źle przenika do płynu mózgowordzeniowego nawet w stanie zapalnym opon mózgowordzeniowych.
242
Etambutol rzadko wykazuje działania niepożądane, ale mogą być one poważne. Najistotniejszym jest zapalenie pozagatkowe nerwu wzrokowego. Wczesnym objawem zapalenia jest upośledzenie ostrości wzroku, następnie mroczek centralny i nierozpoznawanie barwy zielonej i czerwonej. Chory musi być pouczony o konieczności samokontroli ostrości wzroku i przerwania leczenia, jeśli wystąpi jego osłabienie. Zalecane jest badanie wstępne, ustalające, czy nie ma istotnych zaburzeń widzenia i częste kontrole okulistyczne. Dzieci zbyt małe, które nie mogą ocenić ostrości swego wzroku, nie powinny być leczone EMB.
Toksyczność EMB wzrasta z dawką. Jest większa u chorych na niewydolność nerek. Dawka EMB wynosząca 15 mg/kg mc., która daje stężenia leku we krwi wystarczające dla uzyskania działania bakteriostatycznego, jest bezpieczniejsza niż dawka 25 mg/kg mc. i jest obecnie dawką zalecaną w leczeniu gruźlicy. U osób otyłych dawkę EMB oblicza się według należnej masy ciała. W leczeniu przerywanym dawka wynosi 45 mg/kg mc. 2 razy i 30 mg/kg mc. 3 razy na tydzień. Ostrzeżenie: Jeśli klirens kreatyniny jest niższy niż 50 ml/min, nie zaleca się podawania EMB. Przeciwwskazaniem do EMB jest przebyte zapalenie nerwu wzrokowego, niezależnie od przyczyny.
Streptomycyna wywiera działanie bakteriobójcze na prątki w środowisku zasadowym. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego, musi być podawana domięśniowo. Osiąga stężenie szczytowe po upływie 1 h od podania. Jest wydalana prawie wyłącznie przez nerki. Lek przenika do płynu mózgowordzeniowego tylko w stanie zapalnym opon.
Najczęstszym groźnym działaniem niepożądanym SM jest ototoksyczność. Jej objawem są zwykle zawroty głowy, szumy w uszach, rzadziej upośledzenie słuchu. Streptomycyna może uszkadzać nerki. Groźbę nefrotoksyczności zwiększa istniejąca wcześniej niewydolność nerek lub jednoczesne podawanie innych leków działających uszkadzająco. Ryzyko nefrotoksyczności i ototoksyczności wzrasta z dawką pojedynczą i kumulowaną. Streptomycyna jest częstą przyczyną reakcji skórnych, które mogą mieć ciężki przebieg. Ostrzeżenie: Nie można bez istotnych przyczyn
przekraczać łącznej dawki 120 g. Ludzie starzy powinni, jeśli nie można uniknąć u nich podawania SM, otrzymywać lek w mniejszej dawce. Streptomycyna, podobnie jak inne aminoglikozydy, nasila działanie stosowanych w anestezji środków blokujących przewodnictwo nerwowomięśniowe. Jest przeciwwskazana w miastenii.
Streptomycyna jest mniej nefrotoksyczna od pozostałych aminoglikozydów. Amikacyna, kanamycyna i kapreomycyna nie mają żadnej przewagi nad SM z wyjątkiem przypadków oporności prątków na SM, a zachowanej wrażliwości na inne z wymienionych leków.
W leczeniu codziennym i przerywanym 2 lub 3 razy w tygodniu dawka SM dla dorosłych i dzieci wynosi 15 mg/kg mc. Nie można przekraczać dawki 1 g. Dawka dobowa dla osób powyżej 40. rż. wynosi 0,75 g, a dla osób, które skończyły 60 lat 0,5 g.
Etionamid ma działanie bakteriostatyczne na prątki. Jest często źle znoszony przez chorych, wywołuje nudności, wymioty, bóle brzucha, jadtowstręt, metaliczny smak w ustach. Objawy te można zmniejszyć przez stopniowe podnoszenie dawki etionamidu, podawanie leku przed snem, stosowanie środków przeciwwymiotnych. Etionamid jest hepatotoksyczny, obserwowano uszkodzenie wątroby po kilku miesiącach leczenia. Może powodować bóle stawów, zapalenie wielonerwowe, obniżenie nastroju, drgawki, ginekomastię, zaburzenia miesiączkowania, nadwrażliwość na słońce, trądzik. Podawany jest w dawce 1520 mg/kg mc., nie więcej niż 1g/24 h w dawkach podzielonych.
Cykloseryna jest lekiem bakteriostatycznym, o dużej toksyczności na o.u.n. Jest stosowana w terapii gruźlicy wywołanej przez prątki oporne na leki pierwszorzędne. Wywołuje różnego stopnia zaburzenia psychiczne, w tym psychozy. Osoby z problemami psychologicznymi, alkoholicy, chorzy psychicznie nie powinni być leczeni cykloseryną, ponieważ są szczególnie podatni na jej toksyczne działanie. W gruźlicy z wielolekową opornością prątków stosuje się czasami CS także u osób zagrożonych powikłaniami, ponieważ wybór leków jest maty. Leczenie takie powinno być prowadzone pod uważną kontrolą stanu chorego. Cy
244
kloseryna może powodować drgawki i neuropatię obwodową poprzez działanie na metabolizm pirydoksyny, szczególnie jeśli jest podawana łącznie z izoniazydem. Leczeni CS powinni otrzymywać witaminę Bg w dawce 150 mg/24 h. Lek jest podawany w sposób dzielony. Dawka dobowa wynosi 1520 mg/kg mc., nie więcej niż 1 g. Niewydolność nerek zwiększa stężenia leku we krwi, nasilając groźbę powikłań.
Kwas paraaminosalicylowy (PAS) jest lekiem działającym bakteriostatycznie przeciwko prątkom gruźlicy. Jest źle tolerowany przez większość chorych, u których powoduje zaburzenia żołądkowe, wymioty i biegunki. Przyjęcie pełnej dawki dobowej wymaga potknięcia 24 tabletek. U wielu leczonych występują reakcje z nadwrażliwości. Może uszkadzać wątrobę. PAS jest rzadko stosowany w krajach rozwiniętych. Bywa podawany w przypadkach gruźlicy opornej na inne leki. Dawka dobowa dla dorosłych i dzieci wynosi 150 mg/kg mc., maksymalnie 12 g.
Tioacetazon jest stosowany tylko w krajach rozwijających się. Jest lekiem tanim, ale słabym i źle znoszonym przez chorych. Około 10% leczonych ma zaburzenia źotądkowojelitowe, rzadziej występuje żółtaczka, odwracalne na ogół zaburzenia szpiku i zmiany skórne, w tym złuszczające zapalenie skóry i zespół StevensaJohnsona. Ciężkie powikłania dermatologiczne są szczególnie częste u zakażonych HIV. Stosowany jest w dawce 2,5 mg/kg mc., nie więcej niż 150 mg/24 h.
Amikacyna wykazuje in vitro działanie bakteriobójcze przeciwko prątkom gruźlicy. Jest podawana w pojedynczej dawce 15 mg/kg mc. domięśniowo lub dożylnie w półgodzinnym wlewie kroplowym. Głównym działaniem niepożądanym amikacyny jest nefrotoksyczność. W czasie jej stosowania należy kontrolować raz lub dwa razy na tydzień stężenie kreatyniny we krwi.
Amikacyna wywołuje także zaburzenia równowagi, uszkodzenie słuchu, zaburzenia elektrolitowe. Należy wykonać wstępne badanie słuchu i powtarzać je co miesiąc. Raz na tydzień wymagają kontroli stężenia potasu, wapnia, magnezu. Chorzy w podeszłym wieku łatwiej znoszą ka
preomycynę niż amikacynę, o czym należy pamiętać, jeśli jest możliwość wyboru leku. Optymalnym postępowaniem jest stałe kontrolowanie stężenia amikacyny w surowicy podczas leczenia.
Kanamycyna jest lekiem podawanym domięśniowo w dawce 15 mg/kg mc., dawka maksymalna wynosi 1g. Kanamycyna uszkadza słuch silniej niż SM i CAP. Podobnie często jak CAP uszkadza nerki.
Kapreomycyna jest lekiem podawanym pozajelitowe. Jest bardziej nefrotoksyczna od SM, powoduje wzrost stężenia kreatyniny i zaburzenia elektrolitowe wywołane uszkodzeniem kanalików nerkowych. Często wywołuje upośledzenie słuchu i zaburzenia równowagi. Przed podaniem CAP należy wykonać wstępny audiogram, a następnie kontrolować słuch co 12 miesiące. Chorzy w podeszłym wieku są bardziej wrażliwi na działania niepożądane kapreomycyny i powinni otrzymywać ją w dawce zmniejszonej do 750 mg. Zwykła dawka wynosi 15 mg/kg mc., nie więcej niż 1 g/24 h.
Fluorochinolony wykazują działanie in vitro przeciwko M. tuberculosis. W leczeniu gruźlicy sprawdziły się ofloksacyna i cyprofloksacyna. Wydaje się, że otioksacyna wykazuje silniejsze działanie. Jako lek przeciwprątkowy ofloksacyna jest stosowana w dawce od 300 do 800 mg/24 h. Najbardziej polecana jest dawka 400 mg 2 razy na dobę. Cyprofloksacynę podaje się w dawce 750 mg 2 razy dziennie. Użyteczność fluorochinolonów może być ograniczana przez rozwój oporności prątków na te leki podczas ich podawania. Leki te są na ogół dobrze znoszone przez chorych.
Najczęstszymi objawami niepożądanymi są zaburzenia żotądkowojelitowe, rzadziej reakcje uczuleniowe i mato nasilone objawy ze strony o.u.n. Toksyczność chinolonów bardziej zależy od wysokości pojedynczych dawek niż od długości leczenia.
Nie są zalecane u chorych poniżej 18. rż., niemniej jednak podawano je dzieciom w sytuacjach koniecznych, nie obserwując poważniejszych działań niepożądanych.
246
Klofazymina, znana jako lek przeciwko M. leprae, jest stosowana w leczeniu gruźlicy wywołanej przez prątki oporne na wiele leków. Powoduje brunatnoczerwone zabarwienie skóry i jej nadmierne rogowacenie, świąd, zapalenie mieszków włosowych, zaburzenia żołądkowojelitowe. Długotrwałe stosowanie może powodować silne bóle brzucha i zagrażające życiu powikłania ze strony przewodu pokarmowego oraz uszkodzenie narządów miąższowych, spowodowane odkładaniem kryształów klofazyminy. W rzadkich przypadkach obserwowano uszkodzenie siatkówki.
Jest podawana doustnie, po posiłku, zwykle we wstępnej dawce 200 mg, którą przy dobrej tolerancji można zwiększyć do 400 mg. Dawki większej niż 100 mg nie powinno się podawać dłużej niż 3 miesiące.
Ryfabutyna jest pochodną ryfamycyny i działa in vitro przeciwko części szczepów M. tuberculosis opornych na ryfampicynę. Wykazuje większą aktywność niż ryfampicyna przeciwko Mycobacterium aviumintracellulare. Ryfabutyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając po 4 h od podania dawki 300 mg szczytowe stężenie we krwi. Ma długi okres półtrwania, wynoszący 16 h, osiąga duże stężenia w tkankach. Wydalana jest w jednakowym stopniu przez wątrobę i nerki. Do działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne: niedokrwistość, trombocytopenia i leukopenia. Jest hepatotoksyczna. Może powodować zaburzenia żołądkowojelitowe i reakcje uczuleniowe. Wywołuje, najczęściej gdy łączona jest z klarytromycyną, zapalenie błony naczyniowej oka. Słabiej niż rifampicyna indukuje enzymy mikrosomalne wątroby. Zwykle stosowana jest w pojedynczej dawce 300450 mg/24 h. Zastosowanie ryfabutyny w terapii gruźlicy z wielolekową opornością prątków ogranicza genetycznie uwarunkowana krzyżowa oporność prątków na ten lek i na RM P.
Ryfapentyna ma najdłuższy okres półtrwania z ryfamycyn. Wykazuje działanie równe rrfampicynie przeciwko M. tuberculosis i wyższe przeciwko M. aviumintracellulare. Jej użyteczność w leczeniu gruźlicy wymaga dalszych badań, dotychczasowe wskazują, że może być podawana raz w tygodniu.
Tabela 48. Leki stosowane w leczeniu gruźlicy
Lek
Dawka mg/kg mc.
Główne działania niepożądane
Zalecane badania kontrolne
Izoniazyd (INH)
Dorośli i dzieci 5 (dorośli zwykle 300 mg/24 h)
Uszkodzenie wątroby, neuropatia obwodowa
Transaminazy
Ryfampicyna (RMP)
Dorośli i dzieci10 (maks. 600 mg/24 h)
Zaburzenia żotądkowojelitowe, reakcje skórne, uszkodzenie wątroby
Transaminazy, płytki krwi, bilirubina
Pirazynamid (PZA)
Dorośli i dzieci25 (2030) (maks. 2000 mg/24 h)
Uszkodzenie wątroby, wzrost stężenia kwasu moczowego, bóle stawowe, zaburzenia żotądkowojelitowe
Transaminazy, kwas moczowy
Etambutol (EMB)
Dorośli 15 (1520), dzieci najwyżej 15
Pozagatkowe zapalenie nerwu wzrokowego
Ostrość widzenia, rozpoznawanie barw
Streptomycyna (SM)
Dorośli i dzieci15
Uszkodzenie VIII nerwu czaszkowego, uszkodzenie nerek
Badanie słuchu, kreatynina
Etionamid (ETA)
1520 dawka podzielona (maks. 1000 mg/24 h)
Zaburzenia żotądkowojelitowe, uszkodzenie wątroby
Transaminazy
Cykloseryna (CS)
1520 dawka podzielona (maks. 1000 mg/24 h)
Zaburzenia psychiczne, drgawki


Kapreomycyna (CAP)
15 (maks. 1000 mg/24 h)
Uszkodzenie nerek, uszkodzenie VIII nerwu czaszkowego
Badanie słuchu, kreatynina, elektrolity
Kanamycyna
15 (maks. 1000 mg/24 h)
Uszkodzenie VIII nerwu czaszkowego, uszkodzenie nerek
Badanie słuchu, kreatynina
PAS
150 dawka podzielona (maks. 24 g/ /24h)
Zaburzenia żołądkowojelitowe, reakcje z nadwrażliwości, uszkodzenie wątroby
Transaminazy

cd. tabeli 48
Lek
Dawka mg/kg mc.
Główne działania niepożądane
Zalecane badania kontrolne
Amikacyna
15 (maks. 1000 mg/24 h)
Uszkodzenie nerek, uszkodzenie VIII nerwu czaszkowego
Kreatynina, elektrolity, badanie słuchu
Ofloxacyna
300800 mg/24 h
Zaburzenia żotądkowojelitowe, reakcje skórne, bóle głowy, niepkój


Ryfabutyna
150600 mg/24 h
Zaburzenia żotądkowojelitowe, uszkodzenie wątroby, uszkodzenie szpiku
Transaminazy, morfologia krwi
Klofazymina
100400 mg/24 h
Zaburzenia żotądkowojelitowe, przebarwienia skóry, bóle brzucha



Amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym działa in wtro przeciwko prątkom gruźlicy, ale nie ma badań potwierdzających skuteczność tego połączenia in vivo.
Nowe makrolidy wykazują słabe działanie przeciwko M. tuberculosis. Mają natomiast udowodnioną skuteczność w leczeniu mykobakterioz.
U dorosłych chorych na gruźlicę przed podaniem leków przeciwprątkowych powinno się oznaczać aktywność enzymów wątrobowych, stężenie bilirubiny i kreatyniny we krwi oraz, jeśli będą leczeni PZA, stężenie kwasu moczowego. Należy zbadać morfologię krwi z rozmazem i oznaczyć liczbę płytek. Chorzy, którzy będą przyjmować EMB, powinni mieć zbadaną ostrość wzroku i zdolność rozpoznawania barwy zielonej i czerwonej. Na podstawie stwierdzanych zaburzeń można dokonać odpowiedniego doboru leków. Dzieci, jeśli nie mają innych chorób, nie muszą mieć wykonywanych badań wstępnych, oprócz badań okulistycznych. Natomiast wszyscy chorzy dorośli i dzieci powinni być kontrolowani podczas terapii i pouczeni o możliwych działaniach niepożądanych leków (tab. 48).
l 249 |
GRUŹLICA l JEJ LECZENIE
Gruźlica jest ważnym problemem klinicznym na świecie, szczególnie w krajach rozwijających się. W początku lat 90. chorowafo na gruźlicę 16 milionów osób, każdego roku rejestrowanych jest 8 milionów nowych przypadków, z tego potowa jest zakaźna. Trzy miliony chorych każdego roku umiera. Większość (74%) chorych na gruźlicę mieszka w Azji, 12% w Afryce. Światową sytuację epidemiologiczną gruźlicy w dramatyczny sposób pogorszyło szerzenie się zakażenia H IV.
Gruźlica jest chorobą zakaźną wywoływaną przez prątek gruźlicy Mycobacterium tuberculosis. Czynny proces gruźliczy następuje wskutek świeżego zakażenia M. tuberculosis albo jest wynikiem aktywacji zakażenia dawnego, nabytego nawet przed kilkudziesięciu laty. Ryzyko rozwoju gruźlicy jest największe wkrótce po zakażeniu M. tuberculosis i zmniejsza się z czasem, wynosząc przez całe życie, jeśli nie zajdą okoliczności zmniejszające odporność komórkową ustroju, do których należy zakażenie HIV, ok. 10%. Źródłem zakażenia są osoby chore na gruźlicę. Jedynym istotnym epidemiologicznie sposobem zakażenia jest droga kropelkowa. Prawdopodobieństwo zakażenia zależy od długości trwania i intensywności kontaktu. Wymaga na ogół kontaktu dłuższego i bliskiego. Najbardziej narażeni są domownicy, a prawdopodobieństwo przypadkowego zakażenia jest niewielkie.
Prątki gruźlicy po dostaniu się do pęcherzyków płucnych dzielą się i namnażają. Jednocześnie organizm rozwija mechanizmy obronne, wykorzystując odpowiedź immunologiczną typu komórkowego. U osób bez istotnych zaburzeń odporności część prątków zostaje zniszczona, niektóre ogniska zapalne ulegają otorbieniu, nieliczne przetrwałe prątki pozostają w uśpieniu i mogą się uaktywnić, jeśli wystąpią niekorzystne zmiany w odpowiedzi immunologicznej.
250
POSTACIE GRUŹLICY
Pierwszym zjawiskiem występującym po zakażeniu jest konwersja odczynu tuberkulinowego, który świadczy o rozwinięciu mechanizmów obronnych organizmu. W wielu przypadkach konwersji towarzyszą objawy grypopodobne, wzrost temperatury ciała. Dodatni odczyn tuberkulinowy utrzymuje się przez wiele lat od zakażenia, czasami zanika w wieku podeszłym. Jedynie u części zakażonych dochodzi do gruźlicy pierwotnej zmian w płucach i węzłach chłonnych klatki piersiowej. Zmiany te ustępują w większości przypadków bez leczenia. Ich pozostałością bywają jedynie małe zwapnienia, U niewielkiego odsetka chorych gruźlica pierwotna postępuje, przeradzając się w gruźlicę popierwotną naciek powiększa się, ulega rozpadowi, zmiany szerzą się drogą odoskrzelową.
Zakażenie pierwotne może być powikłane rozsiewem krwiopochodnym prątków do różnych narządów, w tym do opon mózgowordzeniowych. Zdarzają się także miejscowe powikłania zmian pierwotnych. Najczęstszym jest ucisk prawego oskrzela środkowego przez powiększone węzły chłonne, powodujący zmiany zapalne za zwężeniem wywołanym przez ucisk i powstanie rozstrzeni oskrzeli. Zakażeniu pierwotnemu mogą towarzyszyć reakcje z nadwrażliwości, takie jak pryszczykowate zapalenie spojówek i rumień guzowaty.
Gruźlicze zapalenie opłucnej występuje zwykle nie wcześniej niż po 6 miesiącach od zakażenia pierwotnego. Wysięk opłucnowy może ustąpić bez leczenia, ale osoby nieleczone w 30% przypadków chorują potem na popierwotną gruźlicę płuc.
Gruźlica pierwotna spotykana była dawniej najczęściej u dzieci. Zmniejszenie zapadalności na gruźlicę sprawia, że w krajach rozwiniętych zjawiska typowe dla gruźlicy pierwotnej spotykane są coraz częściej u osób dorosłych, także w podeszłym wieku.
Gruźlica popierwotną płuc może powstać, jak wspomniano, bezpośrednio z nacieku pierwotnego, przez jego powiększanie się i rozpad, najczęściej jednak jest wynikiem późniejszej reaktywacji zakażenia pierwotnego. W gruźlicy
popierwotnej charakterystyczna jest skłonność nacieków płucnych do rozpadu. Jest to przyczyną obfitego prątkowania i wysokiej zakaźności chorych. Ulegające rozpadom nacieki mogą się goić przez włóknienie, prowadząc do trwałego uszkodzenia płuc.
Najczęstszą postacią gruźlicy jest gruźlica płuc, ale wskutek rozsiewu krwiopochodnego prątków choroba dotyczyć może każdego narządu. Małe dzieci do 2. rż. i osoby niedawno zakażone są bardziej niż pozostałe narażone na rozwój ostrych postaci pozaptucnych, takich jak gruźlicze zapalenie opon mózgowordzeniowych i mózgu lub prosówka gruźlicza. Częstość pozapłucnych postaci gruźlicy wzrasta u osób ze znacznym zmniejszeniem odporności, np. u zakażonych HIV, u których choroba może zajmować jednocześnie wiele narządów i ma gwałtowny przebieg.
ROZPOZNAWANIE GRUŹLICY
Wczesne rozpoznanie gruźlicy umożliwia wyleczenie bez pozostawienia trwałych zmian. Tymczasem lekarze często nie biorą pod uwagę gruźlicy w rozważaniach diagnostycznych, ponieważ objawy choroby są nieswoiste. Chorzy skarżą się na zmęczenie, nocne poty, chudnięcie, mają stany podgorączkowe, kaszel, czasami duszność.
Przy podejrzeniu gruźlicy płuc należy wykonać badanie radiologiczne klatki piersiowej, odczyn tuberkulinowy i badanie mikrobiologiczne plwociny.
W gruźlicy pierwotnej obserwuje się zwykle na radiogramach maty naciek miąższowy, tzw. ognisko pierwotne, które może wystąpić w każdym z pól płucnych, częściej w górnych, i powiększenie węzłów chłonnych śródpiersia po tej samej stronie. Ognisko pierwotne jest najczęściej pojedyncze, rzadziej mnogie. W 20% przypadków jest widoczny płyn w opłucnej, najczęściej jednostronny. Płyn w jamie opłucnej powstaje w wyniku bezpośredniego przejścia procesu chorobowego z miąższu płuc, albo w przypadku płynu obustronnego lub po stronie przeciwnej do nacieku płucnego jest wynikiem rozsiewu prątków drogą krwi.
252
W gruźlicy popierwotnej zmiany radiologiczne występują najczęściej w szczytowych i tylnych segmentach górnych płatów, rzadziej w segmentach szczytowych płatów dolnych. Są to plamiste nacieki różnej wielkości, mogą być obecne rozpady. Wyrazem postępującego włóknienia miąższu płucnego jest zmniejszanie objętości płata, w obrębie którego występują zmiany, przemieszczenie tchawicy i wnęk. Rozsiew krwiopochodny objawia się licznymi drobnymi guzkami jednakowej wielkości.
Nowe techniki obrazowania tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny są przydatne dla pokazania jam w płucach, zwapnień, powiększenia węzłów chłonnych śródpiersia, zmian w gruźlicy kręgosłupa i mózgu.
Odczyn tuberkulinowy ma w diagnostyce różnicowej znaczenie jedynie pomocnicze. Dodatni odczyn jest potwierdzeniem zakażenia prątkami gruźliczymi. Nie oznacza jednak, że badana osoba ma aktywną postać gruźlicy. Ponadto dodatni odczyn tuberkulinowy może być wynikiem szczepienia BCG lub zakażenia prątkami niegruźliczymi. Ujemny odczyn tuberkulinowy nie wyklucza wprawdzie aktywnego procesu gruźliczego, ale u osób bez istotnych zaburzeń odporności czyni to rozpoznanie mato prawdopodobnym.
O ostatecznym rozpoznaniu gruźlicy decydują dodatnie wyniki posiewów z pobranych materiałów diagnostycznych. Posiewy są całkowicie swoiste. Umożliwiają także, oprócz wykrycia, określenie wrażliwości prątków na leki. Wadą posiewów jest długie, trwające 46 tygodni oczekiwanie na wzrost Mycobactehum tuberculosis. Mają one zatem w większości przypadków znaczenie potwierdzające rozpoznanie, nie służą natomiast wczesnej diagnostyce. Bakterioskopia, czyli oglądanie pod mikroskopem barwionego preparatu, jest metodą diagnostyczną szybką, ale mniej czułą niż posiewy i nie w pełni swoistą. Pozwala na szybkie wykrycie chorych obficie prątkujących i ułatwia kontrolę skuteczności leczenia.
Metoda radiometryczna BACTEC, polegająca na zastosowaniu substratu wzrostowego znakowanego radioizotopem węgla i pomiarze radioaktywnego dwutlenku węgla, wytwarzanego podczas wzrostu prątków, umożliwia skró
cenie oczekiwania na wzrost prątków do 23 tygodni. Służy także do wykonywania testów wrażliwości prątków na leki.
Szybką identyfikację prątków umożliwiają techniki genetyczne: amplifikacji i hybrydyzacji oraz techniki chromatograficzne.
U części chorych nie uzyskuje się potwierdzenia mikrobiologicznego gruźlicy płuc w badaniach plwociny. Wykonanie bronchoskopii z płukaniem oskrzelowopęcherzykowym lub biopsją przezoskrzelową zmienionego miąższu płucnego i wykonanie posiewów uzyskanych materiałów zwiększa możliwość rozpoznania gruźlicy.
Typowy obraz radiologiczny, dodatni odczyn tuberkulinowy, cofanie zmian podczas leczenia przeciwprątkowego i wykluczenie innej przyczyny choroby upoważniają do rozpoznania gruźlicy, także w przypadku nieuzyskania dodatnich posiewów.
LECZENIE GRUŹLICY W PRZESZŁOŚCI
Początki leczenia gruźlicy polegały na upustach krwi i przeczyszczeniach oraz na stale zmieniających się zaleceniach dietetycznych. W połowie ubiegłego wieku zaczęta się era leczenia sanatoryjnego. George Bodington z Anglii zalecał w 1840 r., aby chorzy na gruźlicę przebywali w przestrzennych domach na wsi, w suchej, wysoko położonej okolicy, z dala od mgieł i pyłów. Ideę tę podjęli Niemcy, zakładając pierwsze sanatorium dla chorych na gruźlicę w 1859 r. Stawne sanatorium w Davos, gdzie przebywali bohaterowie "Czarodziejskiej Góry" T. Manna, założono w 1866 r. Odkrycie przez Roberta Kocha w 1882 r. prątków kwasoopornych sprzyjało dalszemu rozwojowi sanatoriów, które służyć miały także izolacji chorych.
Niektórzy chorzy leczeni w sanatoriach odczuwali poprawę zdrowia. Nie ma jednak dowodów, że pobyty w sanatoriach, które przez sto lat były głównym sposobem walki z gruźlicą, przyczyniły się do poprawy sytuacji epidemiologicznej tej choroby. Według danych z różnych krajów potowa chorych, u których w plwocinie stwierdzono prątki, nie przeżywała następnych pięciu lat.
r^n
W latach 80. zeszłego stulecia zaczęto na szerszą skalę stosować leczenie zapadowe, zapoczątkowane przez Włocha Farlaniniego wytworzeniem sztucznej odmy optucnowej, które miało hamować proces chorobowy przez wyłączenie części płuca z oddychania. Wprowadzenie pomiaru ciśnienia w jamie opłucnej podczas zabiegu zwiększyło jego bezpieczeństwo.
W 1922 r. Jacaboaeus zastosował torakoskop, co umożliwiało kontrolowane przecinanie zrostów optucnowych, które utrudniały wytwarzanie odmy. Z czasem wprowadzono chirurgiczne metody leczenia zapadowego, tj. torakoplastykę (metodę polegającą na wycinaniu części żeber), która, chociaż czasami pomocna, bardzo okaleczała chorego. Stosowano również uszkadzanie nerwu przeponowego, co powodowało porażenie przepony, jej uniesienie i zmniejszenie objętości płuca. Zabieg ten łączono z wytwarzaniem odmy otrzewnowej. Nauczono się też wykonywać lobektomię górną, a następnie, dzięki dalszemu poznaniu anatomii płuc, zaczęto stosować ograniczone do segmentu płuca chirurgiczne usuwanie tkanki dotkniętej zmianami gruźliczymi. Pierwszą segmentektomię wykonano w 1943 r.
W 1944 r. badacz amerykański Waksman odkrył streptomycynę. Podanie streptomycyny było pierwszym naprawdę skutecznym sposobem leczenia gruźlicy. Okazało się, że u 51% leczonych w ten sposób chorych stwierdzono poprawę radiologiczną w porównaniu z 8% osób z grupy kontrolnej. Zauważono jednak, że po 23 miesiącach stosowania SM rozwijała się oporność prątków na lek. Dodanie drugiego leku przeciwprątkowego kwasu paraaminosalicyIowego umożliwiło długotrwałe leczenie bez powstania oporności na leki.
Kolejnym ważnym krokiem w zwalczaniu gruźlicy było wprowadzenie do leczenia izoniazydu. Lek ten, podawany pojedynczo, także nie przeciwdziałał narastaniu oporności prątków. Dopiero w połączeniu ze streptomycyną dawał możliwość skutecznego leczenia. Ustalono, że leczenie izoniazydem w połączeniu z PAS i ze streptomycyną podawaną w początkowej fazie było najbardziej skuteczne, dając jedynie 4% wznów choroby, jeśli trwało dwa lata.
Skracanie czasu leczenia powodowało wzrost odsetka nawrotów.
Obecnie istnieją zestawy leków, dzięki którym można skutecznie zwalczać gruźlicę. W krajach rozwiniętych niepowodzenia terapeutyczne związane są z coraz częstszym występowaniem gruźlicy wywołanej przez prątki oporne na wiele leków, z gruźlicą u zakażonych HIV i przede wszystkim z brakiem współdziałania chorych w procesie leczenia.
W leczeniu gruźlicy nie ma miejsca na dowolność. Standardy leczenia, określane na podstawie wielu randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych są rozpowszechniane z zaleceniem ich ścisłego przestrzegania.
PODSTAWY TEORETYCZNE NOWOCZESNEGO LECZENIA GRUŹLICY
Zasady leczenia zmieniały się w kilku ostatnich dekadach. Pierwsze badania kliniczne nad skutecznością leczenia streptomycyną pozwoliły na sformułowanie dwóch ważnych zasad leczenia przeciwprątkowego. Pierwsza z nich mówi, że skuteczne leczenie przeciwprątkowe musi być prowadzone co najmniej dwoma lekami, na które prątki są wrażliwe, a co najmniej jeden z tych leków powinien być bakteriobójczy. Druga że leczenie gruźlicy musi być kontynuowane długo, mimo ustąpienia klinicznych objawów choroby. Jedynie zastosowanie przedtużonej terapii umożliwia eliminację populacji przetrwałych prątków o zahamowanym wzroście (ang. persisters), które, pozostawione, mogą doprowadzić do wznowy procesu chorobowego.
W czynnej gruźlicy można wyróżnić trzy populacje prątków o różnym stopniu aktywności metabolicznej. Największa populacja składa się z prątków aktywnie dzielących się na zewnątrz komórek.W tej populacji najczęściej zachodzą mutacje i jednocześnie jest ona szybko niszczona przez leki bakteriobójcze. Druga populacja jest mniej liczna, są to prątki skupione w kwaśnym środowisku wewnątrz makrofagów, dzielące się wolniej, z przerwami między okresami aktywności. Trzecią jest populacja zewnątrzkomórkowa, rosnąca w obojętnym środowisku mas serowatych. Popula
256
cja ta wzrasta wolno, wykazuje okresowe, krótkotrwałe pobudzenie metaboliczne i wtedy poddaje się działaniu leków. Jest jeszcze populacja prątków nieaktywnych metabolicznie, na które nie działają leki przeciwprątkowe. Prątki te są powoli niszczone przez układ odpornościowy.
Spontaniczny rozwój mutantów opornych na jeden z leków występuje przeciętnie raz na 105"8 prątków. Najwięcej prątków znajduje się w jamach gruźliczych, gdzie ich liczba nie przekracza 109"10. Prawdopodobieństwo pierwotnej oporności na dwa leki wynosi 1 na 1012 prątków, jest zatem niewielkie nawet u chorych obficie prątkujących.
Chorzy z rozległymi zmianami są najbardziej narażeni na szybki rozwój oporności przy monoterapii. Podawanie jednego tylko leku powoduje powstanie oporności po około 6 tyg. Dodanie drugiego leku chroni przed selekcją i namnażaniem szczepów opornych.
Leki przeciwprątkowe mają różną zdolność do zapobiegania powstawaniu oporności prątków na lek towarzyszący, z którym są podawane łącznie. Najbardziej skuteczne są INH i RMP, średnio EMB i SM, słabo PZA.
Leczenie gruźlicy dzieli się na wstępną fazę bakteriobójczą i fazę kontynuacyjną, wyjaławiającą, której zadaniem jest eliminacja prątków o zahamowanym, okresowo tylko nasilającym się metabolizmie. Celem wczesnej intensywnej fazy leczenia jest możliwie szybkie zmniejszenie populacji prątków. Im szybciej zmniejsza się liczba prątków, tym mniejsze jest prawdopodobieństwo selekcji szczepów opornych, a także tym szybciej zmniejsza się zakaźność chorego. Istotne dla zmniejszenia zakaźności zmniejszenie liczby prątków w plwocinie następuje w dwóch pierwszych tygodniach nowoczesnego leczenia. Najsilniejszym lekiem bakteriobójczym, działającym na populację szybko dzielących się prątków, jest INH. Ryfampicyna ma silne własności sterylizujące, niszczy prątki o zahamowanym wzroście, z długimi przerwami między okresami aktywności. Własności wyjaławiające ma także pirazynamid, zabijający prątki o metabolizmie zahamowanym przez kwaśne środowisko wewnątrz makrofagów.
Przed odkryciem ryfampicyny skuteczne leczenie trwało 1824 mieś. Łączne podawanie przez cały czas leczenia
r257t
izoniazydu i ryfampicyny pozwala skrócić czas terapii do 9 mieś. Zestaw INH i RMP skutecznie niszczy prątki o wolnym metabolizmie oraz zapobiega selekcji mutantów opornych na leki. Włączenie trzeciego leku SM lub EMB do czasu uzyskania wyników badań wrażliwości na leki, tzn. na wstępne trzy miesiące, zabezpiecza chorego przed
przypadkową monoterapią, jeśli prątki są pierwotnie oporne na INH lub RMR
Dodanie do izoniazydu i ryfampicyny na dwa pierwsze miesiące pirazynamidu umożliwia dalsze skrócenie leczenia do 6 mieś., jeśli INH i RMP są podawane przez cały czas leczenia. Leki mogą być podawane codziennie lub 2, 3 razy w tygodniu. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) nie zaleca stosowania leczenia przerywanego, 2 razy na tydzień, ponieważ ominięcie nawet pojedynczych dawek może zmniejszyć wówczas skuteczność leczenia. Sześciomiesięczny sposób leczenia z udziałem PZA w fazie intensywnej ma jedynie 1% niepowodzeń, czyli utrzymywania się prątkowania po 56 mieś. leczenia i 1,4% wznów czynnej gruźlicy. Podawanie PZA dłużej niż przez 2 mieś. nie zwiększa skuteczności terapii. W obawie przed pierwotną lekoopornością na INH lub RMP zaleca się w wielu krajach dodanie w pierwszej fazie leczenia, do czasu uzyskania wyników wrażliwości na leki, czwartego leku EMB lub SM. Pirazynamid bowiem, jak wspomniano, ma słabą zdolność do przeciwdziałania namnażaniu szczepów opornych na lek, z którym jest podawany. Na terenach, gdzie pierwotna oporność na INH jest niższa niż 4%, dodanie EMB lub SM nie jest konieczne, jeśli chory nie ma indywidualnych czynników ryzyka oporności. Zgodnie z zaleceniami WHO czwarty lek nie jest podawany, jeśli chory nie ma prątków we wstępnym badaniu mikroskopowym plwociny.
Sześciomiesięczny sposób leczenia, polegający na podawaniu w fazie intensywnej trwającej 2 mieś. INH, RMR PZA, ewentualnie wraz z EMB lub SM, a następnie przez kolejne 4 mieś. fazy podtrzymującej dwóch leków INH i RMR jest powszechnie stosowany i najbardziej skuteczny.
Jeśli chory nie może dostawać pirazynamidu, zaleca się dziewięciomiesięczny sposób leczenia, polegający na podawaniu INH, RMP i EMB lub SM w fazie intensywnej, do
258
czasu uzyskania wyników wrażliwości prątków na leki, lub przez 3 mieś., a następnie przez 6 mieś. INH i RMP. Skuteczność SM i EMB jest podobna. Etambutol jest częściej stosowany, ponieważ jest lekiem doustnym, a także dlatego, że mniej niż SM grozi trwałymi powikłaniami.
Jeśli nie podaje się INH z powodu oporności prątków na ten lek lub jego nietolerancji przez chorego, można zastosować jeden ze sposobów leczenia, którego skuteczność wykazano w badaniach klinicznych. Można podawać przez 23 mieś. SM, EMB, PZA i RMR a w fazie kontynuacyjnej przez 6 mieś. RMP i EMB. Dobre wyniki leczenia uzyskuje się także podając przez 2 mieś. EMB, PZA i RMR a przez kolejne 7 mieś. EMB i RMP Kolejnym skutecznym postępowaniem jest podawanie tylko EMB i RMR ale przez 12 miesięcy.
Wielu ekspertów uważa, że nieobecność RMP w zestawie wydłuża leczenie do 18 mieś. Można podawać co najmniej przez 2 mieś. PZA, INH i EMB, następnie INH i EMB do 18 mieś. lub SM, INH, EMB do negatywizacji posiewów, a następnie INH i EMB do 18 mieś.
Próby skrócenia leczenia przeciwprątkowego poniżej 6 mieś. nie powiodły się, prowadząc do dużego odsetka wznów. Wyjątek stanowią dobre wyniki leczenia czteromiesięcznego z użyciem INH i RMP i dodatkiem przez pierwsze 2 mieś. PZA u tych dorosłych z niewielkimi zmianami gruźliczymi w płucach, u których, mimo starannej diagnostyki, nie wyhodowano prątków.
Leczenie gruźlicy z opornością na dwa najważniejsze leki INH i RMP kończy się odprątkowaniem w około połowie przypadków. Zwykle stosuje się najmniej trzy lub cztery leki, na które prątki są wrażliwe, w tym jeden podawany pozajelitowe. Leczenie trwa 1824 mieś. od uzyskania ujemnych posiewów plwociny.
OPORNOŚĆ NA LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Lekooporność dzieli się na pierwotną, występującą u chorych wcześniej nie leczonych, zakażonych prątkami opornymi na jeden lub wiele leków, i oporność nabytą, powsta
ią w czasie leczenia przeciwprątkowego. Najczęściej jest spotykana izolowana oporność prątków na INH. Definicja wielolekowej oporności prątków oznacza oporność prątków na co najmniej INH i RMR
PRZYCZYNY
Przyczyną powstania oporności na leki przeciwprątkowe jest niedostateczne leczenie, głównie monoterapia. Niedostateczne leczenie może być spowodowane błędem lekarza, brakiem współpracy chorego, który bierze leki nieregularnie, a co gorsze, bierze przez dłuższy czas tylko jeden lek lub, rzadko, złym wchłanianiem leków. Do najczęstszych błędów lekarza należy dodawanie, w przypadku niepowodzenia leczenia i utrzymywania się prątkowania, tylko jednego nowego leku oraz niewykonywanie badań wrażliwości na leki, co uniemożliwia wykrycie oporności pierwotnej lub nabytej.
POSTĘPOWANIE PRZY PODEJRZENIU OPORNOŚCI NA LEKI
Przedłużające się prątkowanie jest wskazaniem do powtórzenia oznaczenia wrażliwości na leki i dalszego postępowania zgodnie z jej wynikami. Podczas oczekiwania na rezultaty badania bezpieczne jest dodanie co najmniej dwóch nowych leków, których chory nie brat dotychczas, a więc jest zapewne na nie wrażliwy. Podobnie, jeśli nastąpiła wznowa czynnej gruźlicy, bezpiecznie jest wprowadzić do czasu uzyskania wyników wrażliwości na leki co najmniej dwa nowe leki, których chory nie brał podczas wcześniejszego leczenia. Nowe leki muszą być włączone w tym samym czasie. Dostępną i racjonalną możliwością jest przestrzeganie zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia, aby chorym ze wznowa gruźlicy lub w przypadku niepowodzenia leczenia podać zestaw pięciolekowy, tzn. EMB, SM, INH,RMP i PZA.
260
ZAPOBIEGANIE OPORNOŚCI NA LEKI
Właściwe branie leków przez chorego zapewnia jedynie leczenie bezpośrednio nadzorowane, kiedy pacjent potyka leki w obecności osoby odpowiedzialnej za leczenie. Bezpośrednio nadzorowany sposób leczenia (ang. directły observed therapy DOT) poprawia jego wyniki i jest zalecany przez WHO. Stosowanie leczenia przerywanego ułatwia DOT.
Akceptację leczenia przez chorego mogą poprawić preparaty łączone, np. zawierające w jednej kapsułce izoniazyd, ryfampicynę i pirazynamid, co zapewnia większą wygodę przyjmowania leków, a także uniemożliwia dowolne branie leków przez chorego i monoterapię. Stosować należy preparaty wieloskładnikowe renomowanych firm, gwarantujące właściwą biodostępność leków. W planach badaczy jest także przygotowanie preparatów o przedtużonym działaniu umieszczanych podskórnie.
LECZENIE POZAPŁUCNYCH POSTACI GRUŹLICY
Gruźlica pozaptucna u dorosłych i dzieci, w tym gruźlica obwodowych węzłów chłonnych , jest leczona tak jak gruźlica płuc, według sześciomiesięcznego schematu. Wyjątek stanowią chorzy na gruźlicę kręgosłupa, prosówkę gruźliczą i gruźlicze zapalenie opon mózgowordzeniowych, u których podtrzymująca faza leczenia powinna być wydłużona do 7 mieś., a leki podawane codziennie. Niektórzy eksperci uważają, że chorzy na gruźlicze zapalenie opon mózgowordzeniowych wymagają leczenia przez co najmniej 12 mieś.
OCENA SKUTECZNOŚCI LECZENIA GRUŹLICY
Najlepszą oceną skuteczności leczenia chorych na gruźlicę, potwierdzoną bakteriologicznie obecnością prątków w plwocinie, jest negatywizacja plwociny. Kontrolne badania plwociny powinny być wykonane, zgodnie z zalecenia
mi WHO, w końcu fazy intensywnej, w fazie podtrzymującej i w końcu leczenia. Po 2 mieś. leczenia zestawami zawierającymi INH i RMP więcej niż 85% chorych ma ujemne posiewy plwociny.
Obecność prątków w rozmazie plwociny po 2 mieś. leczenia jest wskazaniem do przedłużenia fazy intensywnej i poszukiwania przyczyny przedłużającego się prątkowania. Należy powtórzyć wówczas badanie wrażliwości prątków na leki, co wskazane jest także, jeśli po 2 mieś. leczenia posiewy plwociny pozostają dodatnie. W przypadku oporności chory powinien otrzymywać co najmniej dwa nowe leki, na które prątki są wrażliwe.
Kontrola radiologiczna klatki piersiowej ma u chorych prątkujących mniejsze znaczenie niż badanie plwociny. W zaawansowanych postaciach gruźlicy obraz radiologiczny może pozostawać nie zmieniony mimo ustąpienia prątkowania.
Oceny skuteczności leczenia gruźlicy nie potwierdzonej bakteriologicznie dokonuje się na podstawie badań radiologicznych i stanu klinicznego chorego. Brak poprawy na radiogramach po trzech miesiącach leczenia każe przypuszczać, że obserwowane zmiany nie są gruźlicą albo też są wyrazem gruźlicy dawno przebytej, obecnie nieaktywnej.
W gruźlicy pozaptucnej w większości przypadków mikrobiologiczna ocena skuteczności leczenia nie jest możliwa, ocenia się zatem stan kliniczny chorego.
ZASTOSOWANIE KORTYKOSTEROIDÓW W LECZENIU GRUŹLICY
Kortykosteroidy nie są stosowane w leczeniu gruźlicy rutynowo według ściśle ustalonych zaleceń. Mogą być podawane w początkach leczenia przeciwprątkowego w każdej postaci gruźlicy u bardzo ciężko chorych. W gruźlicy płuc rozległe nacieki lub rozsiew prosówkowy wywołują niejednokrotnie zagrażające życiu objawy toksyczne i niewydolność oddechową. Podanie kortykosteroidów, zwykle prednizolonu, w dawce 2030 mg w ciągu pierwszych kil
1 262 |
ku, kilkunastu dni i osłabienie burzliwego odczynu zapalnego przynosi poprawę kliniczną i utrzymuje chorego przy życiu do czasu, kiedy zaczynają działać leki przeciwprątkowe.
Wykazano, że podanie kortykosteroidów jest korzystne w gruźliczym zapaleniu osierdzia, ponieważ zapobiega narastaniu objętości płynu i hamuje zarastanie osierdzia. W ostrym okresie choroby podaje się zwykle prednizolon w dawce 1 mg/kg mc. na 24 h, zmniejszając ją stopniowo w ciągu 3 mieś.
Kortykosteroidy są pomocne w leczeniu gruźliczego zapalenia opłucnej o ciężkim przebiegu. Zmniejszają gorączkę, ból optucnowy, kaszel, powodują szybsze wchłanianie płynu. Najczęściej stosuje się prednizolon w dawce 0,75 mg/kg mc., którą zmniejsza się, aż do odstawienia po uzyskaniu poprawy.
Kortykosteroidy podaje się w gruźlicy otrzewnej, gruźlicy oka i układu moczowego, by zapobiec zrostom i bliznowaceniu. Wskazaniem do włączenia steroidów jest również niedodma, wywołana najczęściej u dzieci uciskiem na oskrzela przez węzły chłonne śródpiersia zajęte procesem gruźliczym.
Kortykosteroidy zastosowane wystarczająco wcześnie w zapaleniu opon mózgowordzeniowych o ciężkim przebiegu mogą zmniejszać śmiertelność i następstwa neurologiczne choroby. Wstępnie podaje się pozajelitowe deksametazon (dorosłym 1216 mg/24 h) lub doustnie prednizolon w dobowej dawce 6080 mg, dzieciom 13 mg/kg mc. Leczenie w malejących dawkach prowadzi się przez kilka tygodni.
Kortykosteroidy są stosowane także w celu hamowania burzliwych reakcji nadwrażliwości na leki, jakie mogą np. wystąpić przy przerywanym podawaniu dużych dawek ryfampicyny.
Choroba Addisona, wywołana uszkodzeniem nadnerczy przez proces gruźliczy, wymaga zastępczego podawania kortykosteroidów.
Należy pamiętać, że nigdy nie można podawać kortykosteroidów, jeśli chory nie otrzymuje właściwego leczenia przeciwprątkowego.
CHIRURGICZNE LECZENIE GRUŹLICY
Metody chirurgiczne mają zastosowanie głównie w leczeniu takich powikłań gruźlicy płuc, jak zagrażające życiu krwioplucia w przebiegu czynnej choroby lub będące wynikiem trwałego uszkodzenia tkanki płucnej i oskrzeli, w leczeniu rozstrzeni i zwężeń oskrzeli, ropniaków opłucnej. Chirurgiczne usuwanie ograniczonych zmian może wspomagać leczenie farmakologiczne w wybranych przypadkach czynnej gruźlicy wywołanej przez prątki oporne na wiele leków oraz w mykobakteriozach nie poddających się leczeniu. Leczenie chirurgiczne stosowane jest także w pozaptucnych postaciach gruźlicy.
LECZENIE GRUŹLICY U DZIECI l MŁODZIEŻY
Gruźlica u małych dzieci łatwo ulega rozsiewowi, grożąc zapaleniem opon mózgowordzeniowych i prosówką gruźliczą. Gruźlica pierwotna jest leczona w taki sam sposób jak gruźlica popierwotna płuc. Przy wyborze leczenia ważna jest znajomość wrażliwości na leki u dorosłej osoby zakażającej.
Zasady leczenia gruźlicy u dzieci i młodzieży są takie jak u dorosłych. Stosuje się leczenie INH i RMP przez 9 mieś. lub dobrze znoszone przez dzieci i bardzo skuteczne leczenie sześciomiesięczne z pirazynamidem w początkowej fazie.
Badanie plwociny jest mało przydatne u dzieci. Wykonuje się popłuczyny żołądkowe, a w przypadkach wątpliwych diagnostycznie lub jeśli istnieje podejrzenie gruźlicy z wielolekową opornością prątków, może być pomocne płukanie oskrzelowopęcherzykowe i biopsja węzłów śródpiersia lub płuc. Małe dzieci, które nie mogą jeszcze informować o zaburzeniach widzenia, nie powinny otrzymywać EMB. Gruźlica płuc u dzieci rzadko bywa potwierdzona bakteriologicznie. Ocenie skuteczności leczenia służy więc kontrola radiologiczna i kontrola stanu klinicznego. Należy pamiętać, że powiększenie węzłów śródpiersia może utrzy
264
mywać się do 3 lat, toteż prawidłowy obraz klatki piersiowej nie jest bezwzględnym kryterium skuteczności terapii.
LECZENIE GRUŹLICY W SZCZEGÓLNYCH SYTUACJACH KLINICZNYCH
CIĄŻA l LAKTACJA
Kobieta w ciąży chora na gruźlicę powinna jak najwcześniej rozpocząć leczenie. Gruźlica stanowi większe zagrożenie dla matki i dziecka niż działania niepożądane leków przeciwprątkowych. Gruźlica nie jest lekarskim wskazaniem do przerwania ciąży.
Światowa Organizacja Zdrowia uważa za bezpieczne stosowanie u kobiet w ciąży standardowego sześciomiesięcznego schematu leczenia z PZA w fazie intensywnej, z EMB, ale bez SM. Wiadomo, że EMB, INH i RMP przechodzą przez barierę łożyskową, ale nie są teratogenne. Nie wykazano dotychczas szkodliwego dla płodu działania PZA. Udowodnione działanie teratogenne mają streptomycyna, etionamid i fluorochinolony. Prawdopodobnie te same właściwości ma kanamycyna i kapreomycyna. Dane o uszkadzającym działaniu innych leków nie są wystarczające i leki te nie powinny być stosowane u kobiet w ciąży.
Kobieta leczona przeciwprątkowo może karmić piersią. Leki przechodzą do mleka w niewielkich ilościach, nie zagrażających noworodkowi. Otrzymuje nie więcej niż 20% dawki stosowanej w tym wieku. Leki przedostające się do mleka nie leczą dziecka ani nie chronią przed zakażeniem. Jeśli dziecko także dostaje leki przeciwprątkowe, karmienie piersią może być utrzymywane, ale należy wówczas bardzo skrupulatnie kontrolować objawy niepożądane. Dzieci matek leczonych w ciąży RMP powinny po urodzeniu otrzymać witaminę K, aby zmniejszyć groźbę krwawienia w okresie noworodkowym.
Nasilając metabolizm estrogenów, RMP zmniejsza skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych (powinny zawierać wyższą dawkę estrogenów 50 |ig) i zwiększa zawodność termicznej metody zapobiegania ciąży.
l 265 |
USZKODZENIE WĄTROBY
Częstym powikłaniem leczenia przeciwprątkowego jest uszkodzenie wątroby. Izoniazyd, ryfampicyna, pirazynamid, etionamid i PAS są hepatotoksyczne. Szczególnie narażeni są ludzie w podeszłym wieku, z chorobami wątroby, alkoholicy.
Chorzy, którzy przebyli ostre wirusowe zapalenie wątroby, są nosicielami wirusów zapalenia wątroby typu B lub C lub nadużywają alkoholu, mogą otrzymywać standardowe leczenie z INH, RMP i PZA, jeśli nie mają klinicznych objawów choroby wątroby. Zaleca się wówczas częstą kontrolę czynności wątroby: przez pierwsze dwa tygodnie co tydzień, a następnie, przez 2 mieś. co 2 tyg.
Chorzy na gruźlicę, którzy mają chorobę wątroby z dużą niewydolnością tego narządu, mogą być leczeni tylko lekami wydalanymi przez nerki, jak EMB i SM. Leki te można stosować także u chorych na gruźlicę, którzy przechodzą ostre wirusowe zapalenie wątroby.
Jeśli chorzy z uszkodzeniem wątroby wymagają intensywnego leczenia przeciwprątkowego, można podjąć próbę podania oprócz EMB i SM także INH albo RMP bądź obu tych leków, wprowadzając je pojedynczo, zwiększając dawki stopniowo i kontrolując czynność wątroby. Można zmniejszyć dawki zarówno INH, jak i RMP.
Zestawy leków w chorobach wątroby: 2 mieś. SM + + EMB +INH + RMR następnie 6 mieś. INH + RMP lub 2 mieś. SM + EMB + INH, następnie 10 mieś. EMB + INH.
U części chorych z czynnością wątroby prawidłową przed leczeniem, występuje wzrost aktywności transaminaz wątrobowych, co nie wymaga na ogół zmiany leczenia. Jeśli nie ma klinicznych objawów uszkodzenia wątroby, kontrola czynności wątroby nie jest wymagana.
NIEWYDOLNOŚĆ NEREK
Chorzy na niewydolność nerek mogą, zgodnie z opinią części ekspertów, otrzymywać ryfampicynę, izoniazyd i pirazynamid w zwykłych dawkach. Niektórzy badacze zale
266
cają zmniejszenie dawek INH i PZA do 70% w ciężkiej niewydolności nerek, jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy od 10 ml/min.
Chorzy na niewydolność nerek nie powinni otrzymywać leków działających nefrotoksycznie: streptomycyny, amikacyny, kanamycyny i kapreomycyny. W niewydolności nerek zwiększają się stężenia etambutolu i cykloseryny, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych. Jeśli podawanie ww. leków jest konieczne, należy zmniejszyć dawki, wydłużyć odstępy między kolejnymi podaniami leku i kontrolować ich stężenia we krwi np. EMB może być podany w dawce 15 mg/kg mc. co 48 h lub co dzień w dawce 810 mg/kg mc.
Chorzy dializowani mogą otrzymywać RMP w zwykły sposób, a INH, który jest usuwany z krwi podczas dializy, dopiero po jej ukończeniu. Chorym leczonym dializami, którzy muszą otrzymywać EMB, podaje się lek w dawce 5 mg/kg mc. Etambutol jest usuwany z krwi podczas dializy
Najbezpieczniejszy schemat leczenia w niewydolności
nerek: 2 mieś. INH + RMP + PZA, następnie 4 mieś. INH + RMR
LECZENIE CHORYCH, KTÓRZY NIE MOGĄ BRAĆ LEKÓW DOUSTNYCH
W okolicznościach, najczęściej krótkotrwałych, kiedy chory na gruźlicę nie przyjmuje leków doustnych, podać można streptomycynę (zastępczo kanamycynę, kapreomycynę lub amikacynę) łącznie z izoniazydem w postaci do wstrzyknięć domięśniowych lub dożylnych i z ryfampicyna sporządzoną do wstrzyknięć dożylnych. Najczęściej stosuje się podawane domięśniowo INH i SM.
ZAKAŻENIE HIV
Gruźlica u zakażonych HIV poddaje się leczeniu, jeśli jest ono wprowadzone odpowiednio szybko. Zaleca się stan
dardowy zestaw czterolekowy. Problemem u zakażonych HIV bywa gruźlica wywołana przez prątki oporne na leki, w tym gruźlica z wielolekową opornością prątków.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LEKÓW PRZECIWPRĄTKOWYCH POSTĘPOWANIE
Leki przeciwprątkowe prowadzić mogą do trwałego uszkodzenia słuchu, wzroku, wątroby lub, co zdarza się rzadko, nerek. Częściej występują lżejsze działania niepożądane, odczuwane przez chorego jako niewygoda leczenia (zaburzenia żołądkowojelitowe, świąd skóry, bóle stawowe). Ważne, aby nie dopuścić do poważnych powikłań, ale także, by nie odstawiać leków pochopnie.
Zaburzenia żotądkowojelitowe
Występują u wielu chorych w początkach leczenia. Są zwykle umiarkowane, ustępują samoistnie. Można łagodzić je podawaniem leków przeciwprątkowych po posiłku lub na noc.
Zmiany skórne
Świąd łagodzi się podawaniem leków przeciwhistaminowych, leczenie przeciwprątkowe może być nadal prowadzone. Wykwity skórne wymagają natychmiastowego zaprzestania leczenia przeciwprątkowego, do czasu ich ustąpienia. Leki podaje się ponownie kolejno, zaczynając od INH, poprzez RMP i PZA do EMB i SM, w zwiększających się dawkach. Podana kolejność oznacza rosnące prawdopodobieństwo reakcji skórnej. Lek wywołujący wykwity skórne jest odstawiany, co wymagać może zmiany schematu leczenia. Jeśli lekiem odpowiedzialnym jest INH lub RMR można niekiedy stosować odczulanie.
Pirazynamid w początku leczenia powoduje zaczerwienienie twarzy, które ustępuje samoistnie.
268
Hepatotoksyczność
Pojawienie się gorączki, złego samopoczucia, wymiotów lub żółtaczki jest wskazaniem do przerwania podawania INH, RMP i PZA. Leczenie przerywa się także przy braku objawów, jeśli aktywność transaminaz przekracza normę pięciokrotnie lub też przekroczone jest dwukrotnie stężenie bilirubiny. Chory może przejściowo być leczony SM i EMB (SM można zastąpić amikacyną, a EMB fluorochinolonem). Po normalizacji aktywności enzymów wątrobowych i ustąpieniu dolegliwości rozpoczyna się kolejne włączanie odstawionych leków, zaczynając od małych dawek, pod kontrolą kliniczną i laboratoryjną. Jako pierwszy włącza się INH, potem RM? a na końcu PZA, który można pozostawić w dawce 20 mg/kg mc. Zdarza się, że zaburzenia wątrobowe nie nawracają. Postępowanie takie pozwala także zidentyfkować lek uszkadzający i zaprzestać jego podawania. Jeśli uszkodzenie wątroby miało ciężki przebieg, nie włącza się ponownie PZA i RMR Zalecane wówczas leczenie to: 2 mieś. INH+ SM+ EMB, następnie 10 mieś.
INH+ EMB. Wstrząs, ostra niewydolność nerek, skaza krwotoczna
odstawić na stałe RMR
Utrata słuchu, zawroty głowy odstawić SM, która może być zastąpiona przez EMB.
Bóle stawowe mogą być wywołane są przez PZA. Łagodzi je aspiryna, nie trzeba odstawiać leku.
Zaburzenia widzenia natychmiastowe odstawienie EMB.
Uczucie pieczenia stóp jest objawem działania neurotoksycznego INH, należy podać wit. Bg w dawce 100 mg/ /24 h, a po ustąpieniu dolegliwości stosować dawkę profilaktyczną 10 mg/24h.
LECZENIE ZAKAŻENIA GRUŹLICĄ CHEMIOPROFILAKTYKA
Osoby zakażone M. tuberculosis, ale nie chorujące na gruźlicę, mają dodatni odczyn tuberkulinowy, bez zmian ra
etiologicznych i objawów gruźlicy. Zakażenie, w przeciwieństwie do choroby, oznacza obecność w organizmie niewielkiej liczby prątków. Chemioprofilaktyka pozwala na ich eliminację i zapobiega późniejszemu przejściu zakażenia w chorobę. Gruźlica rozwija się najczęściej w ciągu dwóch lat od zakażenia. Najbardziej zagrożone są osoby z zaburzeniami odporności, szczególnie zakażeni HIV, oraz małe dzieci. Czasami stosuje się profilaktykę u osób dotychczas nie zakażonych, ale narażonych na kontakt z chorymi prątkującymi, aby zapobiec rozwojowi zakażenia. Jest to tzw. Chemioprofilaktyka pierwotna, która ma działanie ochronne tylko w czasie podawania leku. W krajach, gdzie wykonuje się masowe szczepienia BCG, badanie odczynu tuberkulinowego ma zmniejszoną wartość diagnostyczną. Dodatni odczyn tuberkulinowy może być bowiem wynikiem szczepienia, a nie zakażenia M. tuberculosis. Utrudnia to znacznie kwalifikację chorych do leczenia profilaktycznego.
Stosuje się jeden lub dwa leki najczęściej INH w dawce 300 mg/24 h przez 6 mieś., u zakażonych HIV przez 12 miesięcy. Należy rozważyć, czy dla chorego większym ryzykiem jest aktywacja procesu gruźliczego, czy toksyczność INK. Lek ten jest na ogół dobrze znoszony, ale działania niepożądane, w tym uszkodzenie wątroby, są możliwe. Skutecznym postępowaniem jest także podawanie INH i RMP przez 3 mieś. Osoby, u których podejrzewa się zakażenie prątkami gruźlicy opornymi na INH, mogą otrzymywać RMP przez 6 mieś. Zakażeni prątkami gruźlicy opornymi na INH i RMP dostają zwykle dwa leki, zgodnie z wrażliwością na leki chorego, od którego się zakazili. Jeśli ta wrażliwość jest nie znana, podaje się zwykle pirazynamid w połączeniu z cyprofloksacyną lub ofloksacyną lub etambutolem. Wydaje się, że Chemioprofilaktyka ta nie powinna trwać krócej niż 6 mieś.
LECZENIE CHORÓB WYWOŁANYCH PRZEZ PRĄTKI NIEGRUŹLICZE
Nowoczesne leczenie gruźlicy jest wysoce skuteczne. Leczenie mykobakterioz, czyli chorób wywołanych przez
270
prątki niegruźlicze, dostarcza wciąż wielu problemów. Poprawę wyników leczenia uzyskano w ostatnich latach dzięki wprowadzeniu do leczenia mykobakterioz nowych makrolidów klarytro i azytromycyny.
Grupa prątków niegruźliczych obejmuje wiele gatunków bardzo rozpowszechnionych w przyrodzie, z których tylko pewne są chorobotwórcze dla człowieka. Prątki niegruźlicze są około 40 razy mniej patogenne niż prątki gruźlicy. Do chorób wywołanych przez prątki niegruźlicze dochodzi na ogół u osób z miejscowymi lub z uogólnionymi zaburzeniami odporności. Prątki te najczęściej wywołują chorobę płuc, węzłów chłonnych i skóry. U osób z głębokimi zaburzeniami odporności komórkowej, np. u chorych na AIDS, może występować zakażenie uogólnione, z wielonarządowymi zmianami. Mykobakteriozy nie są chorobami zakaźnymi, prątki niegruźlicze nie przenoszą się z człowieka na człowieka. Źródłem zakażenia jest środowisko.
Mykobakterioza płucna u chorych nie zakażonych HIV przypomina obrazem klinicznym i zmianami radiologicznymi popierwotną gruźlicę płuc. Do jej rozwoju usposabiają pylice, głównie krzemowa i górników węgla, przebyta gruźlica, rozstrzenie oskrzeli, wtóknienie torbielowate, także palenie dużej liczby papierosów i przewlekła obturacyjna choroba płuc oraz alkoholizm. Od niedawna rozpoznawana jest postać mykobakteriozy wywołanej przez kompleks M. avium (M. aviumintracellulare) z ogniskowymi rozstrzeniami oskrzeli i guzkami. Najczęstszą przyczyną mykobakteriozy płuc są prątki tworzące kompleks M. avium, M. kansasii i M. xenopi. Ustalenie rozpoznania mykobakteriozy płucnej i podjęcie decyzji o leczeniu bywa trudne. Ważne jest różnicowanie między chorobą wywołaną przez prątki niegruźlicze a nieistotną klinicznie kolonizacją dróg oddechowych przez te prątki. Kolonizacja wywołana jest najczęściej przez prątki kompleksu M. avium. Pojedyncze wyhodowanie prątków niegruźliczych z plwociny nie upoważnia do rozpoznania choroby, a z kolei u niektórych chorych nawet wielokrotne posiewy dodatnie nie oznaczają konieczności leczenia.
Najbardziej skuteczne jest leczenie chorób wywołanych przez M. kansasii. Prątki te wywołują zmiany w płucach,
w stawach, w układzie moczowopłciowym. U chorych na AIDS występuje postać rozsiana, wielonarządowa.
Stosuje się przez 1824 miesiące EMB, INH i RMR W przypadku oporności prątków na RMP stosować można klarytromycynę. Pomocne bywa dodanie SM lub amikacyny. Pirazynamid jest nieskuteczny w leczeniu mykobakterioz. Chorzy na AIDS, także osoby z chorobą rozsianą, wywołaną przez M. kansasii, leczeni są tak samo.
Na podstawie obrazu klinicznego nie można odróżnić gruźlicy i mykobakteriozy, toteż leczenie choroby płuc wywołanej przez kompleks M. avi'um zaczyna się zwykle od schematów zalecanych w leczeniu gruźlicy. U wielu chorych uzyskuje się dobrą odpowiedź mimo oporności prątków na poszczególne leki in vitro. Można wówczas podawać INH, RMR EMB i dodać SM na 36 mieś. Przez pierwszych 6 tyg. SM jest wstrzykiwana codziennie, a EMB stosowany w dawce 25 mg/kg mc. na 24 h. Po tym czasie dawkę EMB zmniejsza się do 15 mg/kg mc., a SM podaje 23 razy w tygodniu. Leczenie trwa 1824 mieś. Odprątkowanie uzyskuje się u 5070% chorych, u 20% dochodzi do wznowy.
Optymalnym obecnie leczeniem mykobakteriozy płuc wywołanej przez M. aviumintracellulare jest łączne podawanie klarytromycyny w dawce 500 mg 2 razy dziennie, ryfabutyny w dawce 300 mg lub ryfampicyny w dawce 600 mg/24 h i etambutolu przez 2 mieś. w dawce 25, a następnie 15 mg/kg mc. Dawkę klarytromycyny można zwiększyć, przy dobrej tolerancji, do 2000 mg/24 h, co zwiększa skuteczność leczenia. Na pierwsze 24 mieś. można, szczególnie u chorych z rozległymi zmianami, dodać streptomycynę. Klarytromycynę można zastąpić azytromycyną w dawce 250 mg/24 h. Dawkowanie ustalono dla chorych ważących nie mniej niż 50 kg. Leki podaje się przez rok od uzyskania ujemnych posiewów plwociny. Szczepy M. aviumintracellulare są zwykle wstępnie wrażliwe na nowe makrolidy, oporność rozwijać się może w czasie leczenia. Skuteczność wykazują także cyprotioksacyna, ofloksacyna, amikacyna, klofazymina.
Chorzy, których zmiany w płucach są zlokalizowane, mogą być poddani zabiegowi resekcji tkanki płucnej.
l 272 |
Chorzy na AIDS, zwykle w zaawansowanym stadium, cierpią na rozsianą postać choroby wywołaną przez kompleks M. avium. Leczenie nie prowadzi do odprątkowania, ale może poprawić stan ogólny chorych i zredukować bakteriemię. Stosuje się co najmniej dwa, często trzy lub cztery leki. Optymalny zestaw zawiera klarytromycynę (ew. azytromycynę) i EMB. Dodatkowo można wybrać RMP lub ryfabutynę, amikacynę, klofazyminę, cyprofloksacynę lub ofloksacynę. Leczenie trwa zwykle do końca życia.
Mykobakterioza płucna wywołana przez M. xenopii jest zwykle leczona standardowymi zestawami zawierającymi INH, RMP, EMB i SM w sposób opisany wcześniej przy kompleksie M. avium. Dodanie klarytromycyny może poprawić wyniki leczenia.
PIŚMIENNICTWO
1. Albino J. A" Reichman L. B.: The treatment oftuberculosis. Respiration
1998,65,237.
2. American Thoracic Society: Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and chiidren. American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine 1994, 149, 1359.
3. Crofton J., Chaulet R, Maher D.: Guidelines for the management of ' drug resistant tuberculosis. Worid Health Organization, Geneva,
1997.
4. Harries A. D., Maher D.: TB/HIV A clinical manuał. Worid Health Organization, Geneva, 1996.
5. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: re
commendations 1998. Thorax 1998, 53, 536.
6. Maher D., Chaulet R, Spinaci S., Harries A.: Treatment oftuberculosis:
Guidelines for National Programmes. Worid Health Organization, Gene
va,1997.
7. Moroni M., Antinori S., Esposito R.: Tuberculosis, atypical mycobacte
rioses and human immunodeficiency virus: an oven/iew. European Respiratory Monograph 1997, 4, 215.
8. Ormerod L. R: Chemotherapy of tuberculosis. European Respiratory
Monograph 1997, 4, 273.
9. Wilson R., Abdallah S.: Pulmonary disease caused by nontuberculous mycobacteria in immunocompetent patients. European Respiratory Monograph 1997, 4, 247.
l 273 |
SKOROWIDZ
Abaktal 49
Acarosan 195
ACC 144
Accolate 136
Acenokumarol 150
Acetonid triamcinolonu 120
Acetylocysteina 144, 223
Acinetobacter 20, 25, 26, 29, 40
Acodin 141
Actinomyces 41
Acylo i ureidopenicyliny 14
Acyklowir 59
Acylopenicyliny 33
ADH 7
Adrenalina 187
PaAdrenomimetyki 90
charakterystyka 90
działanie na poziomie komórki 90
w astmie oskrzelowej 90
zasady leczenia 90
Adriamycyna 70
Adriblastin/Farmorubicin 70
Aerobid 120
Afluon 135
Afonilum 80
AIDS 7,48, 54, 55, 171
Aksetyl cefuroksymu 28, 208
AlavacSHDM 157
Albuminy 109
Albuterol 233
Aldecin 118
Alergeny kocie 195
kurzu domowego 194
metody eliminacji 194195 Alkaloidy barwinka 73
Vinca 63
Alkilaminy (chlorofenyramina) 131
AllergodiI 135
Allopurinol 64
Almitryna 89
Alupent 102
Ambisome 57
274
Ambroksol 145, 194
Ametopteryna 68, 79
Ametycine 72
Amfoterycyna B 16, 55, 56, 57
Amikacin 39
Amikacyna 39,40,239,245,249, 267
Amikin 39
Aminoglikozydy 22, 24, 32, 34, 37, 38,
44
Aminopenicylina(y) 29, 163 Amiodaron 233, 234 Amoksiklay 20 Amoksycylina 14, 18, 19, 20, 194, 208,
249
Amoxicilline 19 Amoxil 19 Amoxycillin 19 AMP 7
Ampicylina(y) 14, 18, 19, 20, 208 ANCA 7 AncotiI 58 Antybiotyki 70, 205
aminoglikozydowe 16,22,38,51
antracyklinowe 70
bakteriostatyczne 41
chinolonowe nowej generacji 49
stosowanie w leczeniu POChP 49
zapaleń pluć 49
glikopeptydowe 36
plaktamowe 13, 34, 38, 39, 51
charakterystyka 13
mechanizm działania 13
podział na grupy 14
o działaniu miejscowym 54
półsyntetyczne o działaniu bakteriobójczym 24
w zakażeniach układu oddechowego 13 Antymetabolity 56, 68 Antymetabolity w chemioterapii raka
płuca 63
Antyproteazy 223
APTT 7
Arabinozyd cytozyny 233, 234
ARC 7
ARDS 220
czynniki ryzyka 221
leczenie 221
patogeneza 221 Armanor 89 Ascodan 141 Astelin 135 Astemizol 133 Astma 80, 142
aspirynowa 189
kobieta w ciąży 193
leki u kobiet karmiących piersią 194
metody eliminacji alergenów 194195
oskrzelowa 182
charakterystyka 182
leki immunosupresyjne 138
podtrzymujące remisję 117
zapobiegawcze 128, 130, 131, 135
łagodna leki hamujące wydzielanie przekaźników zapalnych 129
obraz kliniczny 183
stan astmatyczny 187
wysiłkowa leki hamujące wydzielanie przekaźników zapalnych 129
zasady leczenia 186
zawodowa 188
leczenie 188
przyczyny 189
Astmopent 102
Atrovent 107
Augmentan 20
Augmentin 20
Azactam 34
Azatiopryna 229
Azelastyna 135
Azlocillin 22
Azlocylina 14, 22
Azmacort 120
Aztreonam 34
Azytromycyna 41, 42, 44, 163, 208
Bacteroides 45
fragilis 23, 26, 28,31, 51
Bactrium 52
Bakampicylina 18
Bambec 101
Barbiturany 52, 63
Baypen 23
BCNU 174
BDP 7,118
Beclocort mite/forte 118 Beclomet 118 Becodisk 118 Becotide 118 Beklometazon 117, 194 Berotec 100,101 Betametazon 123 Biocefal 27 Biodacin 39 Biofort 32 Bioparox 54 Biotaksym 31 Biotrakson 33 Biotum 32 Biseptol 52
Bleomycyna 233, 234 Branhamella catharrhalis 54 Bricanyl 101 Bromek ipratropium 107,108
oksytropium 108
pankuronium 116
Bromoheksyna 145
Bronchołysin 144
Brulamycin 40
Budezonid 109, 117, 119
Busulfan 233
Butamirat 142
Calciparine sól sodowa i sól wapniowa 147 Candida albicans 54 CAP 7
Carbenicillin 20 Carfecillin 20 Carnellia sinensis 80 CCNU 174, 234 Ceclor 26 Cedax 30 Cefadroksyl 25 Cefaklor 26, 208 Cefaleksyna 25 Cefalosporyny 13, 24, 27, 29
l generacji 25, 26
II generacji 25, 26,163
III generacji 22, 29, 42
podawane doustnie 29
pozajelitowe 31 Cefalotyna 16, 34 Cefamandol 26 Cefamezin 25 Cefazolina 25 Cefiksym 29, 208 Cefoksytyna 28
Cefoperazon 29, 32 Cefotaksym 31 Cefradinum 25 Cefradyna 25 Cefsulodyna 33 Ceftazydym 29, 32 Ceftibuten 30 Ceftriakson 33 Cefuroksym 27, 28 Cephalexin 25 Ceporex 25 Cetyryzyna 135 Chinolony 24, 46 Chlamydia 41,47, 50 Chlorambuc l (Leukeran) 233 Chlorodiazepoksyd 234 Cholestaza 20 Cholestyramina 50 Choroba(y) obturacyjne, 43, 45, 196
charakterystyka 196, 198
przewlekle (POChP) 198
przyczyny 196 Ciprinol 48 Ciprobay 48, 164 Ciprofloksacyna 49 Cismaplat 65 Cisplatyl 65
Cisplatyna 65, 67, 77, 78, 174 Claforan 31 CIaritine 134 Clostridium difficile 36 CMP 7
Codeinum phosphoricum 141 COMT 7
Corynebacterium sp. 43 Cromogen 128 Cropoz 128 CS 7 Cst 7
Cyclostin 63 Cyklofosfamid 63, 77, 78, 174, 229,
233,235, 236 Cyklopentanoperhydrofenantren
109 Cyklosporyna 41, 229
A 50,52, 139
(CS) 239,244,248
Cymetydyna 41
Cyprofloksacyna 47, 48, 208
Cytochrom P450 63
Cytokina 61
Cytostatyki 77
Cytostatyki działania niepożądane 77 trwałość i sposób podania (wg Senna) 78 Cytostatyki w chemioterapii raka płuca
77 Cytovene 60
Dalacin 45
Dapson i hydroksychlorochina 139
Davercin 42, 43
Dawercyna 41
Debecylina 15, 16
Deksametazon 123
Dekstrometorfan 141
Deoksyrybonukleotydy 68
Diamidyna 53
DLco 7
Diflucan 57
Dikloksacylina 14
Dipropionian beklometazonu 118, 109
DNA 7, 53,69,111
Doksorubicyna 63, 70, 77, 78, 174
Doksycyklina 50
lek II wyboru po makrolidach 50
Doxycyclinum 50
Drgawki 16
Duomox 19
Duracef 25
ED 7 EDTA 7 Eldisine 73 EMB 7 Endoxan 63 Enterobacter 20 Enterococcus sp. 25, 44 Eozynofilia 20, 34 Epinefryna 90 Epipodofilotoksyny 73 Epirubicyna 70, 72, 77, 78 Erythromycin 42 Erythromycinum 42 Erytromycyna 41, 42, 44, 45, 48 Estolan 43 ETA 7 Etadon 233 Etambutol (EMB) 239, 242, 248 Etanoloamina (klemastyna) 131 Etionamid (ETA) 239, 244, 248, 266 Etopozyd 63, 73, 74, 77, 78, 174 Etylenodiamina (trypelenamina) 131 Etylobursztynian erytromycyny 43 Euphyllin CR 80 Eurespal 61
Fenobarbital 152
Fenoterol 90, 91, 99, 101, 104
Fenotiazyna (prometazyna) 131
Fenspiryd 61
Fenytoina 50
FEV, 7,61
Flagyl 51
Flegamina 145
Flixotide 121
Flucytozyna 58
FluimuciI 144
Flukloksacylina 14
Flukonazol 56, 57
Flunizolid 120
Fluocortolon 123
Fluorochinolony 239, 246
5Fluorocytozyna 56
Flutykazon 121, 194
Formoterol 90, 91, 99, 104, 108
Fortum 32
Foskarnet (Foscavir) 60
Fungizone 55
w leczeniu wszystkich rodzajów
grzybic narządowych 55 Fusafungina 54
Gancyklowir 60 Garamycyna 40 Gemcytabina 63, 69 Gemzar 69 Gentamicin 40 Gentamycyna 40
Glikokortykosteroidy 41,109, 210 'charakterystyka 109,126
działania niepożądane 113116
mechanizm działania 110
o działaniu ogólnym 127,138
przeciwwskazania 118
systemowe 210
wziewne 109, 116, 117, 121, 138, 205
zasady leczenia 112, 124, 125
Glukoheptonian erytromycyny 43
GRĘ 7,110
Grepafloksacyna 49
Groseptol 52
Gruźlica chemioprofilaktyka 269
ciąża i laktacja 265
leczenie 239250, 256265
chirurgiczne 264
chorób wywołanych przez prątki niegrużlicze 270
chorych nie przyjmujących leków doustnie 267
Gruźlica leczenie chorych dzieci i młodzieży 264
ocena skuteczności 261262
postaci pozaptucnych 261
w podejrzeniu oporności na leki 260
zapobieganie 260
w szczególnych sytuacjach klinicznych 265
pierwotna 251
u dzieci 251
u osób dorosłych 251
płuc 252
polekowe uszkodzenie nerek 266
wątroby 266
postaci pozaplucne 252
rozpoznawanie 252
stosowanie kortykosteroidów 262
u zakażonych HIV 267
w przeszłości leczenie 250, 254256
zakażenia pierwotne 251
zapalenie opłucnej 251
Haemophilus influenzae 25, 26, 27,
28, 29, 31,40, 42, 44, 46, 54, 164 Helicobacter pylon 41 Hemoliza 19 Heparin 147
Heparyna 147, 148, 225, 226, 234 Heroina 233, 234 HiconciI 19 Hiperkapnia 217 Hipernatremia 21 Hipokalemia 21 Hipoksemia 217 Hipomagnezemia 21 Hismanal 133 Histamina 61 HIV 7
Holoxan 65 Horacort 119 HRCT 7 Hydrochlorotiazyd 233
Ifosfamid 63, 65, 77, 78, 174
ig 7
IL 7
Imidazol 56
Imipenem + cylastatyna 35
Immunoglobuliny 139
Immunoterapia 155
INH 8
Inhalacje 108, 120
277
Intal 128
Itrakonazol 56
Itrakozol 58
Izoniazyd (INH) 239, 248, 258, 266
Izoprenalina 90, 91
Jodek potasu 143 Josacine 43 Josamycyna 43
Kaforal 25
Kafzol 25
Kalogenozy 234
klasyczne i inne 234
leczenie 234
objawy 234
określenie 234
Kanamycyna 239, 246, 248, 267
Kapreomycyna (CAP) 239, 246, 267
Karbamazepina 152,234
Karbamazepina 41
Karbapenemy 13, 34
Karbenicylina 14, 20, 21, 22, 24
Karboksypenicyliny 14, 33
Karboplatyna 67, 77, 79, 174
Kefadim 32
Ketadol 26
Ketanseryna 223
Ketokonazol 56, 57
Ketotyfen (Zaditen) 128
Ketotyfen 131
Klacid 43
Klarytromycyna 41, 42, 43, 163, 208, 272
Klasyfikacja zaawansowania guzów litych wg skali TNM 62
Klebsiella sp. 22, 27
Klimicin 45
Klindamycyna 45, 46
Klobutinol 141
Klofazymina 239, 247, 249
Kloksacylina 14, 17,26
Kloprednol 123
Kodeina 141
Kortykosteroidy 69, 222, 229, 233, 235
Kortykoterapia POChP 211
Kortyzol (hydrokortyzon) 122 Kromoglikan disodowy 128, 129 Kumaryna 48
pochodne 150
Kwas acetylosalicylowy 22, 234
7aminocefalosporynowy 24
aminosalicylowy 52
dihydrofoliowy 52
Kwas foliowy 68
klawulanowy 20, 21, 249
nalidyksowy 47
paraaminosalicylowy (PAS) 239, 245
pipemidowy 47
tetrahydrofoliowy 52, 68
PLaktamazy 13, 16, 18, 19, 20, 22, 23, 27, 29
gronkowcowe 22, 26
pałeczek Gramujemnych 23 Laktobionian erytromycyny 43 LD 8
Leczenie ambulatoryjne zakażeń dróg oddechowych 50
bakteryjnych zaostrzeń POChP dawkowanie antybiotyków 208, 209
zaostrzeń zaawansowanej POChP 49
chorych z głębokimi zaburzeniami odporności 55
domowych zapaleń pluć 49
gruźlicy nowoczesne podstawy teoretyczne 256
grzybic narządowych 55
immunosupresyjne po przeszczepieniu narządów 59
kandydozy jamy ustnej i przełyku (AIDS) 58
przewlekłych chorób układu oddechowego a palenie tytoniu 158
raka drobnokomórkowego (SCLC) chemio i radioterapia 63
niedrobnokomórkowego (NSCLC) operacyjne 63
sekwencyjne 20
doustne 20, 27
dożylne 20, 27
toksoplazmozy 44
trombolityczne 226
układu oddechowego 93, 161
zakażenia 45,161
zakażeń oportunistycznych 45
układu oddechowego 161
zaostrzeń POChP 206
zapalenia błony śluzowej nosa, gardła, migdatków podniebiennych, krtani, tchawicy i oskrzeli 54
płuc u chorych z chorobami nowotworowymi 35
z neutropenią 35
zatok obocznych nosa 54
Leczenie zapalenia oskrzeli ambulato
ryjnie 43 Legionella 41, 50
pneumophila 54
sp. 43,47,48, 50 Leki alkilujące stosowane w NSCLC 72
w SCLC 65
stosowane w chemioterapii raka płuca 63
bakteriostatyczne 50
chemioterapeutyczne 233
cholinolityczne 104, 205
do inhalacji 108.120
fibrynolityczne 153
i przeciwzakrzepowe 147
hamujące kaszel 140
wydzielanie przekaźników zapalnych 128
immunosupresyjne w astmie oskrzelowej 138
likwidujące powstały zakrzep 153
mogące powodować skurcz oskrzeli u chorych na astmę 192
uszkodzenie płuc 233
nefrotoksyczne 52
o działaniu miejscowym 109
pobudzające mięśnie gładkie oskrzeli 102
ośrodek oddechowy 89
pótsyntetyczne 14
przeciwbólowe 233
przeciwgrzybicze i ich działanie 56
w pneumonologii 55
przeciwhistaminowe 131
przeciwkaszlowe 140142
przeciwleukotrienowe 135,136
przeciwprątkowe w gruźlicy 259
działania niepożądane 268
przeciwwirusowe 59
o znaczeniu klinicznym 60
przeciwzapalne 61, 109, 222
glikokortykosteroidowe 116
immunosupresyjne 233
niesteroidowe 16,61
rozkurczające oskrzela 107,130
rozszerzające oskrzela 80, 93,101, 103, 105,210
stosowane w chemioterapii raka płuca 62
w leczeniu gruźlicy 239, 248
guzów litych 69
Leki stosowane w SCLC, NSCLC i astmie oskrzelowej odpornej na kortykosteroidy 69
tolerowane przez chorych na astmę aspirynową 190
ułatwiające transport wydzieliny oskrzelowej 142
w alergicznych nieżytach nosa i zapaleniu spojówek 131, 133135
w astmie oskrzelowej, charakterystyka 8088,103,104,136
mechanizm działania glikokortykosteroidów 116
profilaktyka 103,135
zapobiegawcze 128
w chemioterapii raka płuca skuteczność 174
w napadach astmy 105
w niewydolności oddechowej 89
w pozapalnej nadreaktywności oskrzeli 116
w SCLC 74
wykrztuśne 140142,205,210
zapobiegające skurczowi oskrzeli 101,128
zmniejszające wydzielanie śluzu
w oskrzelach 107 Lekooporności w gruźlicy 260 Leukocytoza 34 Leukopenia 19, 34 Lewofloksacyna 49 Linkozamidy 45 Listeriasp. 43 Lomefloksacyna 47 Lomustyna 63, 65, 77, 79 Longaceph 33 Loratadyna 134 LT 8
Makrolidy 17,41, 45
C14 41
Mandol 26
MAO 8
MEF 8
Mefoxin 28
Melfalan 233
Mesna 144
Metadon 234
Methotrexate 68
Metotreksat 52, 63, 68, 77, 79, 139,
174, 233, 229, 234, 235 Metronidazol 16, 22, 24, 34, 51
Metronidazol działanie bakteriobójcze wobec beztlenowców 51
przeciwpierwotniakowe 51
Metyloprednizolon 123
Mezlocylina 14, 23
MIC 8
MIF 8
Mikonazol 56
Mistabron 144
Mitomycin 72
Mitomycyna 233,234
C 63,77,79
Monaspor 33
Monobaktamy 13, 34
Mononukleoza zakaźna 19
Montelukast 136
Moraxella catarrhalis 25, 27, 29, 164
Morfina 234
MRSA 8,25,26,27, 34, 36
Mucisol 144
Mucomyst 144
Mucosolvan 145
Mukolityki 16
Mukowiscydoza 21, 32, 39, 47, 48
Mutamycin 72
Mycobacterium 41, 47
Mycoplasma 41, 47, 49, 50
Mykobakterioza pluć leczenie 272
Nacieki kwasochlonne 234 Nadkażenia błon śluzowych Candida
20
Naryloalkilamina 90 Nebcin 40 Neisseria 40 Netromycin 40 Netylmycyna 40 Neurotoksyczność 16 Neurotropenia 48 Neutropenia 16, 58 Nicorette guma do żucia 159
plastry 160
Nicotinell (plastry) 160
Nicotrol (plastry) 160
Niedokrwistość 34
Niewydolność oddychania 216
objawy 217
określenie 216
tlenoterapia 219 Nitrofurantoina 234 Nitrogranulogen 174 Nitrozomocznik 233 Nizoral 57 NSCLC 8
Obturacja definicja 196,200
dolnych dróg oddechowych przyczyny 196,198
górnych dróg oddechowych
przyczyny 196 Ofloksacyna 47, 49, 208 Ofloxacyna 249 Oleandomycyna 41 Oncovin 73 Oracef 25
Orcyprenalina 102 Orelox 30 Oronazol 57 Orungal 58 Oskrzela patogeneza zmniejszenia
przepływu 202
PABA 8, 52
PAE 8, 37
PAF 8
Pałeczka ropy błękitnej 40
Pałeczki Gramujemne 25, 34
jelitowe 22, 25
Pantus 142
PaO; 61
Parametazon 123
Paraplatin 67
Partusisten 101
PAS 8, 248, 266
Pasteurella multocida 54
PBP 8, 13
PCP 8, 54
PDE 8
PEF 8
Peflacine 49
Pefloksacyna 47, 49, 164, 208
Penicylamina 233, 234, 235
Penicylina(y) 13, 14, 49
benzylowa 14, 15,17, 20, 21
(G) 14
charakterystyka 15
działania niepożądane 15
toksyczne 15
fenoksymetylowa (V) 17
izoksazolowe 14
krystaliczna 15
nadwrażliwość 19
podział 14
prokainowa 15,16
zakres działania przeciwbakteryjne
go 14
Penicylinazy 23, 26 Pentamidyna 53 Pentoksyfilina 223
PGE 8
Pharmalgen 157
Pierścień plaktamowy 13
Piperacillin 23
Piperacylina 14, 23, 24, 33
Piperazyna (hydroksyzyna) 131
Piperydyna (ketotyfen) 131
PipriI 23
Pirazynamid (PZA) 239, 242, 248,
266
Piwoksyl cefetametu 29, 30, 31 Platiblastin 65 Platinex 65 Platinol 65 Plazmidy 29 Płuc obrzęk niekardiogenny 234
polekowe uszkodzenia, mechanizmy 232 Płuco wstrząsowe 220 Pneumokoki 26 Pochodne alkilaminy 131
etanoloaminy 131
etylenodiaminy 131
fenotiazyny 131
piperazyny 131
piperydyny 131
POChP 8, 26, 27, 29, 49, 61, 108
antybiotykoterapia i dawkowanie w zaostrzeniach 49
dawkowanie antybiotyków w zaostrzeniach 208,209
kortykoterapia 211
leczenie w zaostrzeniach bakteryjnych 27, 49
Obturacja przewlekła przyczyny, rokowania 198
przyczyny zaostrzeń 206
Podofilotoksyny 73
Polbicylina 15
Polieny 56
Pollinex 157
Positan 131
Powikłania krwotoczne 22
Prani ukast 136
Prednizolon 122, 194
Prednizon 122
Prednyliden 123
Preparaty naturalne w chemioterapii
raka płuca 63 Primphos 195
Proaksetyl cefpodoksymu 30 Prokarbazyna 233, 234 Propionian fluktykazonu 109,121 Propoksyfenon 233 Proteus 20, 40
Przewlekła obturacyjna choroba płuc
103,161 Pseudomonas 26, 40
aeruginosa 20,164
PTH 8
Pulmicort 119
Pyopen 20
PZA 8
Rak płuca chemioterapia 62
drobnokomórkowy (SCLC) 63
chemioterapia 176
leczenie 175
postać ograniczona 62
rozsiana 62
leczenie 62, 173
skojarzone 62
niedrobnokomórkowy (NSCLC) 63
klasyfikacja TNM 180
leczenie 178
przedoperacyjne 179
typy histologiczne 62
Reakcja JarischaHerxheimera 16
Receptory oiiadrenergiczne 61
Rezorcynole 90
Rhinolast 135
Rickettsia 50
RMP 8
RNA 8
Rocephin 33
Roksytromycyna 41, 44,163, 208
Ropień płuca 39, 46, 51,161,170
Ropniak opłucnej 39, 46, 51, 161,
170
Rovamycine 44 Rozedma 198 Rozstrzenie oskrzeli 212
leczenie 212215
przyczyny 212
Rt 8
Rulid 44
RV 8
Rybonukleotydy 68
Ryfabutyna 247, 249
Ryfampicyna (RMP) 57, 239, 240, 248,
257, 258, 266 Ryfapentyna 239, 247
Salazoprina 234
Salbutamol 90, 91, 99,104, 187,194
Salbuvent 99
Salicylany 233
Saligeniny 90
281
Salmeterol 90, 91, 99, 103, 210
Salmonella 20
Sarkoidoza 229, 230
leczenie 230
ocena radiologiczna stadiów 230
określenie i przebieg 230
rokowania 230
SCLC 8, 74
Securopen 22
SefriI 25
Septrin 52
Serevent 103
SereventRotadisk 103
Serratia 26
Shigella 20
Silomat 141
Sinecod 142
Sintrom 150, 226
SM 8
Sole potasowe 16
sodowe 16
ztota 233, 235
Sól potasowa kwasu klawulanowego 20
sodowa nedokromilu (Tilade) 128,
130
Sparfloksacyna 49 Spiramycyna 44
Staphylococcus aureus 54, 164 Sterineb salamol 99 Steroidy 138
Streptococcus pneumoniae 19, 54,164 Streptokinaza 153, 154 Streptokoki 26
Streptomycyna (SM) 239, 243, 248, 267 Sułbaktam 18 Sulfametoksazol 52 Sulfonamidy 16, 233, 234 Sulperazon 32 Sumamed 44 Suprax 29 Surfaktant 223 Syncumar 150 Syntarpen 17
to.5 8
Tarcefoksym 31
Tarceyis 30
Targocid 37
Tariyid 49, 164
Tazobaktam 24
Teikoplanina 37
Teldane 133
Tenipozyd 63, 74, 77, 79
Teofilina 41, 44, 48, 80, 205, 210
Terbutalina 90, 99, 101, 104, 233
Terfenadyna 133
Tetracykliny 50
TGV 8
Theophylinum 80
prolongatum 300 80
Theospirex 80
Thiocodin 141
Ticar 21
Tienam 35
Tilade 130
Timentin 22
Tioacetazon 245
Tlen 217, 218, 233, 234
Tlenek azotu 223
TNF 8
TNM 8
Tobramycyna 40
Tobrex 40
Toczeń trzewny 235
Tokoferol 223
Topoizomeraza II 73
II DNA 70
Transkortyna 109
Trexan 68
Triamcinolon 123
TrimetoprimSulfametoksazol 52
Trombocytopenia 16, 19, 34, 52, 67
Trombocytoza 34
Tubulina 73
TX 8
Tykarcylina 14, 21, 22
Tymasil 195
Ureidopenicyliny 33 Urokinaza 154
Vancocin CP 36 VC 8 VCR 8
Vcylina 14, 16 Velbe 73 Venem 74 Ventodisk 99 Yentolin 99 Vepezid 74 Vibramycin 50 Vincristin 73 Vumon 74
Wankomycyna 16, 34, 36
Wartaryna 234
Wiązanie amidowe (NC) 13
Yinblastyna 73, 77, 79, 174, 233 Windezyna 73, 79 Winkrystyna 73, 77, 79, 174 Wtóknienie ptuc 228
leczenie 229
przyczyny 228 Wskaźnik Ouicka 226 Wstrząs anafilaktyczny 16
Zaburzenia(e) czynności szpiku 51
czynnościowe przewodu pokarmowego 19
elektrolitowe 16, 21
hipernatremia 21
hipokalemia 21
hipomagnezemia 21
krzepnięcia 22
rytmu serca komorowe 233
Zaditen 131
Zakażenia bakteriami jelitowymi 21
beztlenowymi 21
tlenowymi 21
dolnych dróg oddechowych 28, 30
ciężkie 28
mieszane 28
górnych dróg oddechowych 30
oskrzeli 19
przewlekłe 19,142
^ R aeruginosa 21, 27, 30, 32
układu moczowego 48
oddechowego 16, 27, 34, 42, 48
ciężkie u chorych o wtórnym upośledzeniu odporności 59, 161
dróg dolnych 17 ' leczenie antybiotykami 13
mieszane z udziałem flory beztlenowej 46, 47, 170
o nieustalonej etiologii 39
postępowanie 162
u chorych o upośledzonej odporności a niedobory immunologiczne 59,161,171
Zakażenia(e) dróg oddechowych leczenie 50
grzybicze w pneumonologii 55
mieszane z udziałem beztlenowców
51,170 Zakrzepica żyt zapobieganie 147, 151,
153, 227 Zapalenia(e) migdatków podniebien
nych 16
dróg oddechowych 138
ostre i przewlekłe 61
jelita grubego poantybiotykowe 36, 46
Zapalenia(e) naczyń ziarniniak Wegenera 236
oskrzeli 16, 43
ostre 45, 161, 163
bakteryjne 27,163
skurczowe 117
oskrzelików zwężające 234
pęcherzyków płucnych zmiany polekowe 234
płuc 16, 21,40,42, 161
aspiracyjne 46, 51
atypowe 45, 47, 50
bakteryjne 34, 161
i atypowe różnicowanie 164,165
ciężkie 48
zewnątrzszpitalne i szpitalne 49
odoskrzelowe 45
pozaszpitalne 27, 31, 42, 161, 164,167
wybór antybiotyku 166
szpitalne 31,32,39,47,161,167
wybór antybiotyku 169
zachłystowe 170
przełyku 46
skórnomięśniowe i wielomięśniowe 235
stawów kręgosłupa 235
ucha środkowego 61
żyt 34
oskrzeli przewlekłe zmiany morfologiczne i objawy kliniczne 203
u osób z przewlekłą obturacyjną
chorobą ptuc 164 Zatorowość naczyń leczenie 148151
płucnych 147150,153
zapobieganie 148,151,153
płucna 154, 224
leczenie 225227
objawy 224
określenie 224
postępowanie 226
u ciężarnych 148, 227
zapobieganie 227
Zespól błon hialinowych 220
Corrao 129, 130
ostrych zaburzeń oddychania u dorosłych 220
Sjógrena 235
StevensaJohnsona 16
Ziarenkowce beztlenowe 17, 36,45
Gramdodatnie 20, 25, 27, 32, 34, 36
Gramujemne 27
283
Ziarniniak Wegenera częstość zmian narządowych 236
określenie 236
zapalenie naczyń 236
Ziarniniaki Gramdodatnie 22, 49, 51
Gramujemne 22, 26, 51
Zidowudyna 45
Zileuton 136
Zinacef 27
Zinnat 28
Zithromax 44
Złoto (chrysoterapia) 138 Zwłóknienie płuc 213, 235
szczepy bakteryjne w plwocinie 214
torbielowate definicja 213
objawy 213,214
zmiany polekowe 234 Zydowudyna 59
Retrovir 60 Zymavene 60 Zyrtec 135