METALE W SYNTEZIE
METALE W SYNTEZIE
ORGANICZNEJ
ORGANICZNEJ
Addycja do grup iminowych i karbonylowych
Magnez
Mg
RX + Mg RMgX
RMgX + R C=O RR COMgX
Victor Grignard (1871-1935)
Nagroda Nobla w roku 1912.
Najszerzej wykorzystywane w syntezie organicznej zwiÄ…zki
magnezoorganiczne to zwiÄ…zki Grignarda. TworzÄ… siÄ™ w
reakcji halogenków alkilowych z magnezem w roztworach
eterowych. Alternatywna metoda ich syntezy polega na
przekształceniu związków litoorganicznych w wyniku reakcji
z bromkiem magnezowym.
Struktury związków Grignarda:
W roztworach eterowych zwiÄ…zki Grignarda RMgX
pozostają w równowadze ze związkami dialkilomagnezowymi
R2Mg i halogenkami MgX2 (równowaga Schlenka).
Struktury związków Grignarda:
Związki Grignarda tworzą również halohenki arylowe i
alkenylowe w THF, który jest silniej koordynującym
rozpuszczalnikiem niż eter dietylowy. Związki Grignarda są
stabilne w warunkach obojętnych lecz gwałtownie reagują z
wodą i sa nietrwałe na powietrzu.
Związki Grignarda są mniej zasadowe niż odpowiadające im
związki litoorganiczne, w związku z tym stały się bardzo
przydatne do reakcji tworzenia nowych wiązań C-C.
Addycja do ą-chiralnych aldehydów może być
przeprowadzona z wysoką stereoselektywnością, którą
wyjaśnia model Crama lub chelatowanie magnezu. Obecność
heteroatomu w pozycji ą ma bardzo istotny wpływ na
tworzenie się chelatów na etapie stanu przejściowego.
CH3OCH2O-
Indukcja asymetryczna w trakcie reakcji Grignarda jest Å‚atwa
po zastosowaniu pomocników chiralnych. Przykładem takiego
pomocnika może być 8-fenylomentol. Pod jego obecność
addycja związku Grignarda zachodzi od mniej osłanianej
strony.
Nieoczekiwane produkty reakcji benzylowych i allilowych
reagentów Grignarda
Nieoczekiwane produkty reakcji benzylowych reagentów
Grignarda
Amidy Weinreba  synteza ketonów
Reakcja związków Grignarda z estrami i laktonami
prowadzi do alkoholi trzeciorzędowych. Aby uzyskać ketony
stosuje siÄ™ jako elektrofile amidy Weinreba RCON(Me)OMe.
Addycja związków Grignarda (także związków
litoorganicznych) do tych amidów daje produkty
monoaddycji, które hydroliza przekształca w ketony.
Addycja związków Grignarda do imin:
Addycja związków Grignarda do imin jest metodą otrzymywania
podstawionych amin. Wysoką diastereoselektywność tych reakcji
zawdzięczamy Takahashi, który opracował metodę syntezy
asymetrycznej wykorzystujÄ…c naturalne aminokwasy jako
pomocniki chiralne.
Redukcja związków karbonylowych
1. Redukcja ketonów związkami Grignarda
Duże objÄ™toÅ›ciowo zwiÄ…zki Grignarda posiadajÄ…ce protony ²
redukujÄ… ketony do odpowiednich alkoholi. Mechanizm
polega na przeniesieniu anionu wodorkowego z pozycji ²
reagenta magnezoorganicznego na karbonylowy atom węgla
ketonu.
Redukcja związków karbonylowych
2. Redukcja Meerweina-Ponndorfa-Verleya
Redukcja związków karbonylowych do alkoholi przy
pomocy izopropoksylanu glinu jest znana od dłuższego
czasu imiennÄ… reakcjÄ… redukcji Meerweina-Pondorffa-
Verleya. ReakcjÄ™ przeprowadza siÄ™ ogrzewajÄ…c reagenty w
izopropanolu, a stan równowagi na korzyść produktów
przesuwa się używając nadmiaru izopropanolu lub
usuwajÄ…c tworzÄ…cy siÄ™ aceton.
Mechanizm reakcji redukcji Meerweina-Pondorffa-
Verleya polega na przeniesieniu anionu wodorkowego
od izopropoksylanu do grupy karbonylowej poprzez
sześcioczłonowy cykliczny stan przejściowy.
Aldehydy i ketony sÄ… redukowane do alkoholi z wysokimi
wydajnościami a selektywność metody jest wysoka:
tolerowane sÄ… grupy nienasycone, nitrowe i halogenki.
Redukcja związków karbonylowych
3. Zastosowanie LiAlH4 jako donora anionu wodorkowego
Spośród licznych wodorków metali stosowanych w chemii
organicznej najważniejszymi reagentami stosowanymi do
redukcji związków karbonylowych i pokrewnych są:
glinowodorek litu LiAlH4 oraz borowodorek sodu NaBH4
(oba dostępne w handlu). Są to reagenty wystarczająco
nukleofilowe aby skutecznie atakować grupy C=O i C=N
przenosząc anion wodorkowy na atom węgla. Zazwyczaj
nie redukują izolowanych wiązań wielokrotnych w
alkenach i alkinach.
LAH jest mocniejszym środkiem redukującym niż NaBH4.
Redukuje w Å‚agodnych warunkach aldehydy, ketony, estry,
kwasy karboksylowe i laktony do alkoholi. Amidy
karboksylowe przekształca w aminy lub alkohole zależnie od
rodzaju podstawników przy atomie azotu.
Zakres zastosowania LiAlH4
Wyjątkiem od reguły są redukcje sprzężonych wiązań C=C w
ukÅ‚adach zwiÄ…zków karbonylowych ²-arylo-Ä…,²-
nienasyconych. Podejrzewa się, że mechanizm umożliwiający
takÄ… redukcjÄ™ polega na utworzeniu cyklicznego,
glinoorganicznego stanu przejściowego.
Stereoselektywna redukcja z zastosowaniem glinowodorku
litu jest możliwa w przypadkach, gdzie istnieje możliwość
chelatowania atomu glinu na etapie stanu przejściowego.
Taka sytuacja występuje w trakcie redukcji chiralnych ą-
hydroksyketonów i ą-aminoketonów.
Redukcja związków karbonylowych
4. Zastosowanie NaBH4 jako donora anionu wodorkowego
Borowodorek sodu NaBH4 jest mniej reaktywny od LAH,
przez co wzrasta jego selektywność w reakcjach redukcji
związków karbonylowych. Z wodą reaguje wolno więc
stosuje się go często w wodno-alkoholowych roztworach
związków karbonylowych. W temperaturze pokojowej
redukuje łatwo aldehydy i ketony ale nie redukuje estrów i
amidów. Często stosuje się NaBH4 do redukcji złożonych
związków karbonylowych posiadajacych wiele różnych grup
funkcyjnych.
Właściwości NaBH4 ulegają modyfikacji w obecności soli
metali przejściowych i lantanowców. W obecności soli
Ce(III) (zazwyczaj chlorek ceru(III) CeCl3) borowodorek
sodu redukuje wysoce selektywnie Ä…,²-nienasycone ketony do
alkoholi allilowych - nie atakując sprzężonego wiązania
podwójnego C=C.
Układ redukcyjny NaBH4-CeCl3 redukuje selektywnie
grupy ketonowe w obecności aldehydowych. Jest to
spowodowane utworzeniem siÄ™ hydratu (wodzianu) bardziej
reaktywnej grupy aldehydowej, stabilizowanego
kompleksowaniem przez atom Ce(III). Tak zabezpieczona
grupa aldehydowa staje siÄ™ niepodatna na atak
borowodorku sodowego.
Selektywna redukcja związków karbonylowych
6. Redukcja z zastosowaniem sterycznie zatłoczonych wodorków
Aby uniknąć powstawania mieszaniny produktów w czasie
redukcji złożonych związków karbonylowych stosuje się
mniej reaktywne, sterycznie zatłoczone glinowodrki litu i
borowodorki litu. Do najbardziej selektywnych wodorków
należą:
- L-selectride LiBH(sBu)3
- tri-tertbutoksyglinowodorek litu LiAlH(OtBu)3
Addycja związków litoorganicznych do grupy karbonylowej
Związki litoorganiczne są nie tylko zasadami ale również
silnymi nukleofilami. Wykorzystuje siÄ™ to w reakcjach
tworzenia wiązań C-C na drodze addycji związków
litoorganicznych do:
- aldehydów
- ketonów
- kwasów karboksylowych
- nitryli
- imin
- epoksydów
- alkenów
Zakres zastosowania związków litoorganicznych w reakcjach
addycji jest niestety ograniczony przez łatwość z jaką działają
jako zasady.
Addycja metylolitu do aldehydu 82, otrzymanego z alaniny,
prowadzi do produktu addycji 83. Jak przewiduje to model
Felkina-Anha, głównym diastereoizomerem jest produkt anti.
UkÅ‚ady karbonylowe Ä…,²-nienasycone reagujÄ… ze zwiÄ…zkami
litoorganicznymi ulegając głównie addycji typu 1,2
(sporadycznie 1,4)
ZwiÄ…zki litoorganicznie ulegajÄ… dwustopniowej addycji do
estrów dając początkowo keton a następnie alkohol
trzeciorzędowy.
Jeżeli planowanym produktem ma być keton, używa się jako
reagenty kwasy karboksylowe.
Epoksydy ulegają atakowi związków litoorganicznych na:
- mniej podstawiony atom węgla (produkt: alkohol nasycony)
- proton Ä… (produkt: alkohol allilowy)
Addycja do imin 
synteza i zastosowanie związków ceroorganicznych
W reakcjach związków litoorganicznych z iminami przeważają
reakcje deprotonowania (oderwania protonu w pozycji Ä…
względem grupy iminowej). Aby temu zapobiec należy:
- obniżyć zasadowość związków
litoorganicznych
- aktywować iminę
Zasadowość związków litoorganicznych zmniejszamy
przekształcając je w połączenia ceroorganiczne, które tworzą się
w wyniku bezpośredniej reakcji związków litoorganicznych z
CeCl3.
Związki ceroorganiczne są mniej zasadowe od połączeń
litoorganicznych i ulegajÄ… addycji do wiÄ…zania iminowego C=N
z wysokimi wydajnościami.
Związki cero(III)organiczne można otrzymać także w  uniwersalnej reakcji
CeCl3 ze zwiÄ…zkami Grignarda.
Reakcja Mannicha  addycja enolanu do wiÄ…zania C=N
Reakcje Mannicha prowadzÄ… do zwiÄ…zków ²-
aminokarbonylowych - niezwykle ważnych połączeń
stanowiÄ…cych fragment strukturalny ogromnej liczby
związków biologicznie aktywnych. Dlatego szczególnie
dużym zainteresowaniem cieszą się asymetryczne wersje tej
reakcji.
Asymetryczna reakcja Mannicha - addycja enolanów tytanu(IV) do imin:
addycja enolanów tytanu(IV) do imin  warunki reakcji
addycja enolanów tytanu(IV) do imin  mechanizm reakcji
Addycja związków cynkoorganicznych do grup C=O i C=N
Związki dialkilocynku, bardziej reaktywne od adduktów
chlorowcocynkoorganicznych, ulegają łatwo addycji do wiązań C=O w
aldehydach i enonach. W obecności chiralnych ligandów reakcje te
zachodzą w sposób enancjoselektywny. Najczęściej stosowane chiralne
katalizatory do reakcji addycji związków dialkilocynku to:
DIAB, DBNE, TADDOL i pochodne 1,2-diaminocykloheksanu.
Enancjoselektywna addycja związków dialkilocynku do
aldehydów zachodzi w obecności kwasów Lewisa i chiralnych
katalizatorów. Selektywność jest najlepsza dla
aromatycznych aldehydów oraz Ä…-podstawionych Ä…,²-
nienasyconych aldehydów. Wielofunkcyjne reagenty
dialkilocynkowe otrzymuje siÄ™ w reakcji dietylocynku z
odpowiednimi jodkami bÄ…dz
boranami alkilowymi.
Szczególnie efektywnymi chiralnymi katalizatorami są
aminoalkohole otrzymywane z produktów naturalnych (N-
metyloefedryna). Zwykle stosuje siÄ™ chiralne katalizatory w
ilościach dużo mniejszych niż stechiometryczne.
Stereoselektywna addycja związków cynkoorganicznych do imin
Konfiguracja produktu zależy od warunków reakcji:
- od obecności lub nieobecności kwasu Lewisa
Addycja związków cynkoorganicznych do podwójnego
wiązania C=N (iminowego) zachodzi w nieobecności kwasów
Lewisa poprzez sześcioczłonowy, cykliczny stan przejściowy o
konformacji krzesłowej. Wysokiej stereoselektywności reakcji
sprzyja dodatkowe kompleksowanie atomu cynku przez
elektronodonorowe grupy (estrowe, karbonylowe).
W obecności kwasów Lewisa (MgCl2, CeCl3) stereochemia
addycji związku cynkoorganicznego do wiązania podwójnego
C=N jest odmienna: stan przejściowy stanowi płaski kompleks
iminy z kwasem Lewisa, atakowany od mniej zatłoczonej
sterycznie strony przez zwiÄ…zek cynkoorganiczny.
Addycja związków cynoorganicznych do grupy karbonylowej C=O
ZwiÄ…zki cynoorganiczne reagujÄ… z aldehydami w wysokich
temperaturach. Pomimo tego kontrola stereochemiczna tych
reakcji jest wysoka:
- E-allilocyniany dajÄ… diastereoizomery anti
- Z-allilocyniany dajÄ… diastereoizomery syn
Postulowany sześcioczłonowy stan przejściowy dla reakcji
związków cynoorganicznych z aldehydami jest identyczny jak
dla reakcji związków boroorganicznych.
Enancjoselektywna addycja związków cynoorganicznych do imin
Addycja związków cynoorganicznych do imin zachodzi w obecności
kwasów Lewisa w niskich temperaturach. Najczęściej stosowanym
kwasem Lewisa jest SnCl4. Wysoki stopień diastereoselektywności
reakcji umożliwił opracowanie metody syntezy optycznie czynnych
²-aminokwasów.
Zastosowanie soli neodymu w reduktywnych addycjach
halogenków alkilowych do ketonów
Halogenki neodymu(II) znalazły zastosowanie w reakcjach
reduktywnej addycji halogenków alkilowych do ketonów
dialkilowych. Metoda opracowana przez Evansa i
współpracowników jest bardzo prosta a zaletą NdI2 jest jego
duża reaktywność.
Jodek neodymu(II) NdI2 może być generowany in situ przez
redukcjÄ™ odpowiedniego trijodku neodymu(III) NdI3 za
pomocÄ… grafitku potasu C8K. Proces reduktywnej addycji
przebiega w takim wypadku z takÄ… sama  a nawet lepszÄ…
wydajnością.