Udar Mózgu
2004, tom 6, nr 2, 47 55
Copyright © 2004 Via Medica
ISSN 1505 6740
PRACA ORYGINALNA
Czynniki ryzyka udaru mózgu u dzieci
I. Wybrane biochemiczne i immunologiczne czynniki ryzyka
udaru niedokrwiennego mózgu u dzieci
Risk factors of ischemic stroke in children
I. Selected biochemical and immunological risk factors of ischemic stroke in children
Ilona Kopyta, Elżbieta Marszał
Katedra i Klinika Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego ÅšlÄ…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
________________________________________________________________________
Streszczenie
W grupie pacjentów będących pod opieką pediatrów udar mózgu występuje stosunkowo rzadko  u około 3 osób/100 000/
/rok, przy czym udar niedokrwienny stanowi niespełna 50%. Mimo że częstość udaru niedokrwiennego u dzieci jest wielo-
krotnie mniejsza niż u dorosłych, to jednak incydenty ostrego niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są
przyczyną zaburzeń ruchowych oraz ekspresji mowy, opóz
nienia rozwoju i trudności szkolnych, a także napadów padaczko-
wych, a tym samym  istotnie wpływają na przyszłość chorego dziecka. Czynniki ryzyka chorób naczyniowych mózgu,
w tym udaru niedokrwiennego, w grupie pacjentów w wieku rozwojowym są znacznie mniej poznane niż u dorosłych. Mimo
przeprowadzenia szerokiej diagnostyki przyczyna udaru pozostaje nieznana u około 20 30% chorych. W ostatnich latach
oprócz tradycyjnych czynników związanych etiopatogenetycznie z występowaniem udaru mózgu u dzieci, takich jak wady
serca, nabyte choroby serca czy infekcje, podkreśla się znaczenie czynników biochemicznych i immunologicznych. Wśród
nich szczególną rolę odgrywają zaburzenia gospodarki lipidowej, koagulopatie związane z deficytem białek  naturalnych
antykoagulantów (białko C, białko S, antytrombina III), oporność na aktywną postać białka C (APCR, resistance to activated
protein C), lipoproteina (a) oraz zespół antyfosfolipidowy.
Słowa kluczowe: udar niedokrwienny mózgu, dzieci, czynniki ryzyka, etiopatogeneza
___________________________________________________________________________
Abstract
Opposite to the adult group of patients, stroke is rather rare condition in pediatric patients. It occurs with the frequency of
about 3/100 000 children/year; ischemic stroke is less than 50% of general number. Although stroke occurs rare in children,
but accidents of acute brain ischemia are the reason of motor disturbances, speach problems, developmental delay, school
difficulties and epileptic seizures, and this is why it is so harmful for sick child s future life. Risk factors for cerebrovascular
diseases in pediatric patients have not been known as well as in adult group. Even if the diagnostic procedures are wide still
about 20 30% of children the reason of stroke remains unknown. In recent years in spite of traditional risk factors of
ischemic stroke, e.g. heart defects, aquired heart diseases or infections, also biochemical and immunological risk factors are
concidered. The most important of them are: lipid metabolism disturbances, coagulopathies (deficiencies of protein C,
protein S, antithrombin III) APCR, lp(a) and antiphospholipid syndrome.
Key words: ischemic stroke, children, risk factors, etiopathogenesis
sem uogólnionego zaburzenia czynności mózgu,
Wstęp
którego objawy utrzymują się dłużej niż 24 godziny
Udar mózgu (łac. insultus, ictus, apoplexia ce- i nie mają innej przyczyny niż naczyniowa. Na świe-
rebri; ang. stroke), zgodnie z definicją Światowej cie z powodu udaru umiera rocznie około 4,5 mi-
Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organi- liona osób, a w krajach rozwiniętych stanowi on
zation), jest zespołem klinicznym charakteryzują- trzecią pod względem częstości przyczynę zgonów
cym się nagłym wystąpieniem ogniskowego, a cza- w populacji dorosłych.
Adres do korespondencji:
Dr med. Ilona Kopyta
Epidemiologia udaru niedokrwiennego mózgu
Katedra i Klinika Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego
u dzieci
ÅšlÄ…skiej Akademii Medycznej
ul. Medyków 16, 40 752 Katowice
Tel.: [phone], faks: (0 32) 207 16 15
Wśród pacjentów w wieku rozwojowym udar
e-mail: [e-mail]
mózgu występuje znacznie rzadziej niż wśród do-
Praca wpłynęła do Redakcji: 3 stycznia 2004 r.
Zaakceptowano do druku: 23 sierpnia 2004 r. rosłych.
www.um.viamedica.pl
47
Udar Mózgu 2004, tom 6, nr 2
Pierwsze badania dotyczące częstości chorób Mimo że u około 20 30% pacjentów w wieku
naczyń mózgowych u dzieci przeprowadzili Scho- rozwojowym z udarem niedokrwiennym mózgu
enberg i wsp. [1] wśród populacji miasta Rochester przeprowadzono dokładną diagnostykę, przyczy-
w latach 1965 1974. Na ich podstawie oceniono czÄ™- na jego wystÄ…pienia pozostaje nieznana [14, 15].
stość udarów mózgu u dzieci na 2,52/100 000/rok; Spośród mechanizmów odpowiedzialnych za
w tym udary niedokrwienne (ischemic stroke) sta- występowanie zakrzepicy, które w konsekwencji
nowiły około 30%, czyli 0,63/100 000/rok, natomiast mogą prowadzić do ostrych incydentów niedo-
udary krwotoczne  1,89/100 000/rok. Natomiast krwienia ośrodkowego układu nerwowego (OUN),
Mendoza i wsp. określili częstość udarów niedo- najistotniejsze są:
krwiennych u dzieci na 45% wszystkich udarów " wzrost liczby lub aktywności czynników wpły-
w tej grupie wiekowej [2]. Podobne wyniki jak wających na proces krzepnięcia:
Schoenberg uzyskał Broderick w badaniach prze-  liczby płytek krwi;
prowadzonych niespełna 20 lat póz
niej; była to  gęstości krwi (np. hiperfibrynogenemia);
liczba 2,7 zachorowań/100 000/rok [3]. Natomiast  aktywności czynników krzepnięcia;
w Kanadyjskim Raporcie Udarów Niedokrwien- " obniżenie aktywności inhibitorów krzepnięcia:
nych Mózgu u Dzieci (Canadian Pediatric Ische-  białka C (PC, protein C);
mic Stroke Registry) określono częstość wszystkich  białka S (PS, protein S);
incydentów naczyniowych mózgu w tej grupie pa-  antytrombiny III (AT III, antithrombin III);
cjentów jako 1,2/100 000/rok [4]. " oporność na aktywną postać białka C (APCR,
Wyraz
ne rozbieżności przytoczonych wyżej resistance to activated protein C);
danych epidemiologicznych wynikają z różnej li- " obecność krążących przeciwciał antyfosfolipi-
czebności badanych grup, różnego czasu trwania dowych (aPLs, antiphospholipid antibodies),
obserwacji oraz wieku badanych pacjentów. czyli antykoagulanta tocznia (LA, lupus anti-
Chociaż częstość udaru niedokrwiennego coagulant) i/lub przeciwciał antykardiolipino-
mózgu u dzieci jest wielokrotnie mniejsza niż u do- wych (aCL, anticardiolipin antibodies);
rosłych, to jednak incydenty naczyniowe stanowią " dyslipidemie.
istotną przyczynę zaburzeń ruchowych oraz eks-
presji mowy, opóz
nienia rozwoju i trudności szkol- Fibrynogen
nych, wpływając tym samym istotnie na przyszłość Fibrynogen jest glikoproteiną zbudowaną z 3 łań-
chorego dziecka. cuchów polipeptydowych: a, b i g, kodowanych
przez 3 różne geny zlokalizowane w obrębie dłu-
giego ramienia chromosomu 4q2 [16]. A
ańcuchy
Etiopatogeneza i czynniki ryzyka
a i b sÄ… wiÄ…zane przez trombinÄ™, w efekcie czego
udaru niedokrwiennego mózgu u dzieci
powstajÄ… fibrynopeptydy A (FpA) oraz B (FpB) nie-
Etiopatogeneza i czynniki ryzyka udaru móz- zbędne do utworzenia siatki fibryny.
gu u dorosłych są dobrze znane. Wśród tak zwa- Stężenie fibrynogenu różni się znacząco u po-
nych czynników modyfikowalnych wymienia się: szczególnych osób, a zróżnicowanie to jest uwarun-
nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, palenie tytoniu, kowane genetycznie. Ponadto, w obrębie genu fi-
nadużywanie alkoholu oraz choroby serca  szcze- brynogenu stwierdzono kilka polimorfizmów, na
gólnie migotanie przedsionków [5]. Do czynników przykład w regionie promotorowym polimorfizm
niemodyfikowalnych należą: wiek, płeć oraz pre- restrykcyjny G 455 A oraz polimorfizm C 148 T,
dyspozycje genetyczne [6]. a ich obecność wiąże się z większym ryzykiem wy-
U dzieci czynniki ryzyka ostrego niedokrwie- stępowania choroby niedokrwiennej serca i atero-
nia mózgu są niestety mniej poznane, a jego etio- genezy [16, 17]. Za podwyższone stężenie fibryno-
logię nie zawsze udaje się określić. genu, oprócz czynników genetycznych, mogą tak-
Wśród wielu czynników ryzyka najczęściej że odpowiadać czynniki środowiskowe, takie jak:
wymienia się: choroby serca, głównie wrodzone otyłość, palenie tytoniu, urazy, mała aktywność
wady serca, urazy, stany zapalne, choroby układo- fizyczna, cukrzyca, wiek, nadciśnienie tętnicze
we tkanki łącznej, schorzenia rozrostowe układu oraz zaburzenia gospodarki lipidowej. Wzrost stę-
krwiotwórczego i malformacje naczyniowe. Mniej żenia fibrynogenu prowadzi do wczesnej ateroge-
doniesień dotyczy znaczenia zaburzeń bioche- nezy, a w rezultacie  do występowania incyden-
micznych i immunologicznych w etiopatogenezie tów niedokrwiennych w mechanizmie zakrzepicy,
udaru niedokrwiennego mózgu u dzieci. w tym chorób układu sercowo-naczyniowego
W tabeli I przedstawiono najistotniejsze czynni- i udarów mózgu u osób dorosłych [17 22]. Jednak
ki ryzyka chorób naczyń mózgowych u dzieci [7 13]. w aktualnym piśmiennictwie są nieliczne donie-
www.um.viamedica.pl
48
Ilona Kopyta i Elżbieta Marszał, Wybrane czynniki biochemiczne i immunologiczne
Tabela I. Czynniki ryzyka chorób naczyń mózgowych u dzieci (zmodyfikowano na podstawie [7 13])
Table I. Risk factors of brain vessels diseases in children (according to [7 13], modified)
Wrodzone wady serca Choroby zapalne Koagulopatie, choroby hematologiczne
Congenital heart disease Inflammatory disorders Coagulopathies, hematologic disorders
VSD
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
Anemia sierpowatokrwinkowa
Meningitis
Sickle cell anemia
ASD
Infekcje układowe
Plamica małopłytkowa
PDA
Generalized infections
Thrombocytopenic purpura
Zwężenie zastawki aorty
Ospa wietrzna
Nadpłytkowość, czerwienica
Aortic stenosis
Varicella
Thrombocytosis, polycytemia
Zwężenie zastawki mitralnej
Toczeń układowy
Mitral stenosis Białaczki, DIC
Systemic lupus erythematosus
Leukemia, DIC
Mięśniak serca
Guzkowe zapalenie tętnic
Myoma cordis
Nowotwory
Polyarteritis nodosa
Neoplasms
Złożone wady serca
Ziarniakowe zapalenie naczyń
Complex heart defect
Niedobór antytrombiny III
Granulomatous vasculitis
Antithrombin III deficiency
Koarktacja aorty
Coarctation of aorta Choroba Takayasu
Niedobór białka C/białka S
Takayasu s arthritis
Nabyte choroby serca PC/PS deficiency
Aquired heart disease Reumatoidalne zapalenie stawów
APCR
Rheumatoid arthritis
Choroba reumatyczna
Przeciwciała antyfosfolipidowe
Rheumatic heart disease
Mieszana choroba tkanki Å‚Ä…cznej
Antiphospholipid antibodies
Mixed connective tissue disease
Zapalenie wsierdzia Libmana-Sacksa
Zaburzenia funkcji wÄ…troby
Libman-Sachs endocarditis
Zapalne choroby jelit
Liver disfunction
Inflammatory bowel disease
Zapalenia wsierdzia bakteryjne
Doustne środki antykoncepcyjne
Bacterial endocarditis
Zespół hemolityczno-mocznicowy
Oral contraceptive
Hemolytic-uremic syndrome
Kardiomiopatie
Cardiomyopathies Anomalie naczyń mózgowych
HIV
Brain vessels anomalies
Zapalenie mięśnia sercowego
Zatrucia (kokaina, amfetamina)
Myocarditis
Dysplazja włóknisto-mięśniowa
Drug abuse (cocaine, amphetamine)
Arterial fibromuscular dysplasia
Åšluzak przedsionka
Vasculopatie
Atrial myxoma
Malformacje tętniczo-żylne
Vasculopathies
Arterio-venous malformations
Zaburzenia rytmu serca
Homocystynuria
Arrhytmia
Wrodzone teleangiektazje
Homocystinuria
Congenital teleangiektasia
Choroba Kawasaki
Choroba moyamoya
Kawasaki disease
Moya-moya disease Zespół Sturge-Webera
Układowe choroby naczyń Sturge-Weber syndrome
Choroba Fabry ego
Systemic vascular disorders
Fabry s disease Tętniaki
Nadciśnienie tętnicze
Aneurysms
Niedobór NADH-CoQ
Arterial hypertension
NADH-CoQ deficiency
Urazy
Miażdżyca, hiperlipidemia
Trauma
Niedobór oksydazy siarczanowej
Atherosclerosis, hyperlipidemia
Sulphite oxidase deficiency
Zespół dziecka maltretowanego
Hiperwolemia lub niedociśnienie
Child abuse
MELAS
Hypervolemia or hypotension
Zator tłuszczowy lub powietrzny
Zespół Ehlersa-Danlosa
Hipernatremia
Fat or air embolism
Ehlers-Danlos syndrome
Hypernatremia
Urazy tętnic szyjnych
Choroby ze skurczem naczyń
Zespół żyły głównej górnej
Carotid arteries injury
Vasospastic disorders
Superior vena cava syndrome
Urazy jamy ustnej
Migrena
Cukrzyca
Oral carity injury
Migraine
Diabetes
Arteriografia
Zatrucie ergotaminÄ…
Progeria
Arteriography
Ergot poisoning
Progeria
Penetrujący uraz śródczaszkowy
Krwawienie podpajęczynówkowe
Hiperlipoproteinemia(a)
Foreign body embolism
Hyperlipoproteinemia(a) Subarachnoid hemorrhage
VSD (ventricular septal defect)  ubytek przegrody międzykomorowej; ASD (atrial septal defect)  ubytek przegrody międzyprzedsionkowej; PDA (patent ductus arteriosus)
 przetrwały przewód tętniczy; MELAS (mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes)  encefalopatia mitochondrialna z kwasicą mleczanową
i napadami przypominającymi udar mózgu; DIC (disseminated intravascular coagulation)  rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; APCR (resistance to activated protein
C)  oporność na aktywną postać białka C
www.um.viamedica.pl
49
Udar Mózgu 2004, tom 6, nr 2
sienia na temat związku podwyższonego stężenia
fibrynogenu z ryzykiem wystÄ…pienia udaru niedo-
krwiennego mózgu u młodych dorosłych oraz brak
jest jednoznacznych danych na temat tego zwiÄ…z-
ku u dzieci [23]. Badaniami przeprowadzonymi
przez Torbus-Lisiecką i wsp. objęto 35 pacjentów,
którzy przebyli udar niedokrwienny mózgu przed
50. rokiem życia oraz ich 50 dzieci. Udowodniono,
że stężenia fibrynogenu w surowicy dzieci z cho-
robą naczyniową mózgu w wywiadzie rodzinnym
były wyższe niż u dzieci z nieobciążającym wywia-
dem rodzinnym [24].
Białko C
Gen kodujący białko C (PC) jest zlokalizowany
na długim ramieniu chromosomu 2 (2q 13 14). Biał-
ko C jest syntetyzowane w wÄ…trobie w formie nie-
aktywnej, jednołańcuchowej glikoproteiny. Aktyw-
na, dwułańcuchowa postać tego białka powstaje
w obrębie śródbłonka naczyniowego przy udziale
kompleksu trombina-trombomodulina w procesach
b-hydroksylacji, g-karboksylacji oraz glikozylacji.
Aktywna forma PC wykazuje działanie przeciw-
zakrzepowe poprzez inaktywację czynników Va
i VIIIa, a ponadto aktywuje proces fibrynolizy przez
neutralizacjÄ™ inhibitora aktywatora plazminogenu-1.
Kofaktorem tego procesu jest białko S. Przebieg pro-
cesu aktywacji białka C oraz jego wpływ na układ
Rycina 1. Synteza, aktywacja i działanie przeciwzakrzepowe białka
hemostazy przedstawiono na rycinie 1. Deficyt PC
C i białka S (zmodyfikowano na podstawie [25, 29])
jest dziedziczony autosomalnie dominujÄ…co [7].
W przypadkach homozygotycznych jest on przy- Figure 1. Synthesis, activation and antithrombotic function of pro-
tein C and protein S (according to [25, 29] modified)
czyną zgonów noworodków wskutek masywnej za-
krzepicy żylnej [25]. Natomiast u osobników hete-
rozygotycznych jest on istotnym czynnikiem ryzy-
ka zakrzepicy, w tym także zakrzepicy tętnic OUN. wa na inaktywację czynników Va i VIIIa oraz sty-
Można wyróżnić dwa typy deficytu białka C: muluje fibrynolizę (ryc. 1) [25]. Deficyt PS, uwa-
" typ I  występujący najczęściej, gdy zarów- runkowany autosomalnie dominująco, jest przy-
no aktywność, jak i stężenie antygenu PC są czyną tendencji do występowania zakrzepicy [7].
obniżone w jednakowym stopniu; W surowicy białko to występuje w postaci dwóch
" typ II  aktywność PC jest mniejsza niż stę- frakcji: wolnej oraz związanej z białkiem wiążącym
żenie antygenu, co jest spowodowane pro- C4 (C4bBP, C4 binding protein). Zgodnie z klasyfi-
dukcją nieprawidłowej cząsteczki białka C. kacją Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepi-
Wyniki badań prowadzonych w ostatnich la- cy i Hemostazy (International Society on Throm-
tach dowodzą, że deficyt białka C jest istotnym bosis and Haemostasis) deficyt PS można podzie-
czynnikiem ryzyka zakrzepicy naczyń OUN oraz lić na następujące typy:
udaru niedokrwiennego u dzieci, a tym samym jego " typ I  w jednakowym stopniu obniżone są
oznaczenie powinno być jednym z badań diagno- stężenia wolnego PS, całkowitego PS oraz jego
stycznych w tej grupie pacjentów [26, 27]. aktywność;
" typ II  stężenia całkowitego białka S i jego
Białko S wolnej frakcji są prawidłowe, natomiast obni-
Białko S (PS) jest jednołańcuchową glikopro- żona jest jego aktywność;
teiną, odgrywającą istotną rolę w przeciwzakrze- " typ III  całkowite stężenie PS jest prawidło-
powym działaniu białka C. Białko S jest kofakto- we, jednak jego frakcja wolna oraz aktywność
rem w procesie aktywacji białka C, przez co wpły- są obniżone [25].
www.um.viamedica.pl
50
Ilona Kopyta i Elżbieta Marszał, Wybrane czynniki biochemiczne i immunologiczne
Deficyt białka S może być również nabyty, na
przykład w przebiegu zespołu nerczycowego lub
białaczek [28].
Antytrombina III
Antytrombina III (AT III) jest jednołańcu-
chową glikoproteiną należącą do inhibitorów pro-
teaz. Bierze udział w regulacji hemostazy poprzez
hamowanie aktywności trombiny oraz czynników
krzepnięcia VIIa, IXa, XIa i XIIa. Geny AT III są
zlokalizowane w obrębie chromosomu 1 q21 q24
[19]. W populacji ogólnej jej klinicznie jawny de-
ficyt występuje z częstością 1/2 000 5 000. Opisa-
no dwa rodzaje deficytu AT III:
" typ I  zarówno aktywność, jak i stężenie
antygenu AT III są obniżone w jednakowym
stopniu;
" typ II  stężenie antygenu jest wyższe niż jego
aktywność, co wskazuje na zaburzenie funk-
Rycina 2. Oporność na aktywną postać białka C  efekt mutacji
cji AT III.
w genie czynnika V [wg 11, 25, 32 34]; G (guanine)  guanina;
Niedobory AT III sÄ… dziedziczone autosomal-
A (adenosine)  adenozyna; Arg (arginine)  arginina; Glu (gluta-
nie dominująco, czyli większość pacjentów to he-
mic acid)  kwas glutaminowy
terozygoty w stosunku do tego defektu. Objawy kli-
Figure 2. Resistance to activated protein C  result of mutation in
niczne deficytu AT III to zakrzepica naczyń żyl-
factor V gene [acc. to 11, 25, 32 34]
nych, rzadziej  tętniczych, w tym również na-
czyń mózgowych [8, 25, 27, 30, 31].
Pierwotny zespół antyfosfolipidowy (PAPS,
Oporność na aktywną postać białka C
primary antiphospholipid syndrome) występuje
Oporność na aktywną postać białka C (APCR) znacznie rzadziej niż zespół wtórny, który obserwu-
jest w około 90% przypadków spowodowana mu- je się u osób z chorobami tkanki łącznej [28, 36, 37].
tacją punktową w obrębie genu kodującego czyn- Przeciwciała antykardiolipinowe występują w kla-
nik V (ryc. 2). Opisana mutacja jest dziedziczona sach IgM i IgG, a z uwagi na ich niespecyficzne
autosomalnie dominująco i występuje u około 2 oddziaływanie z kardiolipiną można je wykryć przy-
 10% populacji rasy kaukaskiej [11, 29, 32, 33].
padkowo, gdyż są przyczyną fałszywie ujemnego
Według Nowak-Gottl oraz Rosen APCR jest ona odczynu VDRL. Natomiast o obecności krążącego
najważniejszą wrodzoną przyczyną zakrzepicy antykoagulanta tocznia świadczy przedłużony czas
żylnej [33, 34]. Natomiast Girolami i Riela są zda- kaolinowo-kefalinowy (aPTT, activated partial
nia, że wśród wrodzonych przyczyn zakrzepicy thromboplastin time). Klinicznie zespół antyfosfo-
tętniczej, w tym objawiającej się udarami niedo- lipidowy objawia się w różny sposób, na przykład
krwiennymi mózgu u dzieci, należy także brać trombocytopenią, samoistnymi poronieniami czy
pod uwagę APCR [7, 35]. Wyniki badań przepro- nawracającymi incydentami zakrzepicy żylnej i tęt-
wadzonych przez Kenet i wsp. wskazują, że opor- niczej. Jednak najczęściej w jego przebiegu obser-
ność na aktywną postać białka C 5-krotnie zwięk- wuje się zaburzenia ze strony układu nerwowego,
sza prawdopodobieństwo wystąpienia udaru nie- do których należą: migrena, zespół Guillain-Barre,
dokrwiennego mózgu [26]. hemidystonia, napady padaczki ogniskowej oraz uda-
ry niedokrwienne [38 42]. Podkreśla się patogene-
Przeciwciała antyfosfolipidowe
tyczną rolę przeciwciał antyfosfolipidowych w uda-
Zespół antyfosfolipidowy (APS, antiphospho- rze niedokrwiennym mózgu u dzieci [27, 43 45].
lipid syndrome) oznacza obecność przeciwciał
Wśród dzieci po przebytym udarze niedokrwien-
antyfosfolipidowych (aPLs), czyli przeciwciał an- nym lub przejściowym incydencie niedokrwiennym
tykardiolipinowych (aCL) i/ lub antykoagulanta
(TIA, transient ischemic attack) u 7 9% rozpozna-
tocznia (LA) łącznie z występowaniem objawów
no pierwotny zespół antyfosfolipidowy [36].
klinicznych, między innymi incydentów niedo-
Mechanizm działania przeciwciał antyfosfoli-
krwiennych.
pidowych ilustruje rycina 3.
www.um.viamedica.pl
51
Udar Mózgu 2004, tom 6, nr 2
Tabela II. Rodzaje dyslipidemii (wg European Atherosclero-
sis Society)
Table II. Dyslipidemias (according to European Atheroscle-
rosis Society)
Hipercholesterolemia
Hypercholesterolemia
" Cholesterol całkowity > 200 mg/dl
Total cholesterol
" Cholesterol frakcji LDL > 135 mg/dl
LDL-cholesterol
" TG < 200 mg/dl
Hiperlipidemia mieszana
Mixed hyperlipidemia
" Cholesterol całkowity > 200 mg/dl
Total cholesterol
" Cholesterol frakcji LDL > 135 mg/dl
LDL-cholesterol
" TG > 200 mg/dl
Hipertriglicerydemia
Hypertriglicerydemia
" TG > 200 mg/dl
" Cholesterol frakcji LDL < 135 mg/dl
LDL-cholesterol
" Cholesterol całkowity  wartości prawidłowe
lub podwyższone
Total cholesterol  normal or elevated level
TG (triglycerides)  triglicerydy
Rycina 3. Mechanizm działania przeciwciał antyfosfolipidowych
[wg 28, 36, 46]; PC (protein C)  białko C
ce jelita cienkiego. Część cholesterolu jest wyda-
Figure 3. Antiphospholipid antibodies function [acc. to 28, 36, 46]
lana z żółcią, natomiast pozostała ilość ulega roz-
kładowi [47].
Przeciwciała antykardiolipinowe pojawiają się Lipidy, jako cząstki niepolarne, muszą się
na krótko w krwiobiegu w czasie infekcji, jednak łączyć z białkami, czyli apolipoproteinami, aby
osiągają wówczas tylko niskie miana [36]. mogły się rozpuścić w wodzie. Po połączeniu
z odpowiednimi białkami powstają lipoproteiny,
a wśród nich:
Hiperlipidemie " VLDL (very low-density lipoproteins)  lipo-
Jest to grupa zaburzeń metabolicznych zalicza- proteiny o bardzo niskiej gęstości;
nych do dyslipidemii (tab. II), a zwiÄ…zanych z ry- " IDL (intermediate-density lipoproteins)  lipo-
zykiem incydentów niedokrwiennych, w tym uda- proteiny o pośredniej gęstości;
ru niedokrwiennego mózgu. Europejskie Towarzy- " LDL (low-density lipoproteins)  lipoproteiny
stwo Miażdżycy (EAS, European Atherosclerosis o niskiej gęstości;
Society) do hiperlipidemii zalicza hipercholestero- " HDL (high-density lipoproteins)  lipoprote-
lemię, hipertriglicerydemię oraz hiperlipidemię iny o wysokiej gęstości.
mieszaną [47]. Apoproteiną LDL jest apoB, która łączy się
Cholesterol jest nienasyconym alkoholem ste- z receptorem komórkowym, po czym LDL przecho-
rolowym, prekursorem kwasów żółciowych i hor- dzi do wnętrza komórki, co powoduje hamowanie
monów steroidowych oraz składnikiem błon ko- wewnątrzkomórkowej biosyntezy cholesterolu.
mórkowych. Opisany proces odbywa się głównie w wątrobie
Cholesterol znajdujący się w ustroju pochodzi z udziałem enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-
częściowo z pokarmu, natomiast endogenna bio- glutarylokoenzymu A (HMG-Co-A). Istnieje także
synteza zachodzi głównie w wątrobie i w śluzów- niereceptorowa droga utylizacji cholesterolu po-
www.um.viamedica.pl
52
Ilona Kopyta i Elżbieta Marszał, Wybrane czynniki biochemiczne i immunologiczne
przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowe- temat niewielu informacji [53]. W badaniu przepro-
go. Powstające w jej efekcie nieprawidłowe meta- wadzonym przez Abrama i wsp. w grupie 42 dzieci
bolity LDL gromadzą się w ścianach naczyń krwio- z udarem niedokrwiennym mózgu u 1/3 stwierdzo-
nośnych i odpowiadają za inicjowanie procesu ate- no zaburzenia gospodarki lipidowej w postaci pod-
rogenezy [47 50]. Z kolei cholesterol frakcji HDL wyższonych stężeń cholesterolu frakcji LDL i tri-
jest związany z apolipoproteiną A, a jego rola po- glicerydów, a obniżonego  cholesterolu frakcji
lega na eliminacji cholesterolu przez jego transport HDL [54]. Problem ten jest tym istotniejszy, że
z komórek do wątroby, a następnie do żółci. Im u około 30% badanej grupy doszło do nawrotu
wyższe jest stężenie cholesterolu frakcji HDL, tym ostrego niedokrwienia OUN. O znaczeniu hiperli-
mniejsze prawdopodobieństwo miażdżycy. pidemii w kontekście zagrożenia udarem niedo-
Triglicerydy są zbudowane z estrów glicero- krwiennym mózgu świadczy fakt, że obniżenie stę-
lu oraz kwasów tłuszczowych  są najważniejszą żenia cholesterolu poprzez stosowanie inhibitorów
formą magazynowania energii przez organizm. Są reduktazy HMG-Co-A (statyn) w grupie pacjentów
one transportowane głównie jako VLDL. Prawidło- dorosłych zmniejsza ryzyko wystąpienia ostrego
we wartości parametrów gospodarki lipidowej niedokrwienia mózgu o 25% [55]. Obecnie jest pro-
u dzieci przedstawiono w tabeli III. wadzonych kilka dużych badań dotyczących po-
Na podstawie badań pośmiertnych wykazano, dawania statyn w profilaktyce udaru niedokrwien-
że miażdżyca rozpoczyna się już w okresie nie- nego mózgu u osób dorosłych, brak jest jednak
mowlęcym. Stwierdzono również, że istnieje zna- podobnych badań w grupie pacjentów będących
cząca zależność między zaawansowaniem tego pro- pod opieką pediatrów.
cesu a wysokimi stężeniami lipidów, szczególnie
cholesterolu frakcji LDL, oraz niskim stężeniem Lipoproteina (a)  lp(a)
cholesterolu frakcji HDL [49, 51]. Ponadto, na pod- Lipoproteina (a), czÄ…stka wykryta w 1963 roku
stawie dużych badań epidemiologicznych dowie- przez Berga, jest lipoproteiną podobną pod względem
dziono, że wysokie stężenia cholesterolu w dzie- struktury do lipoproteiny o niskiej gęstości [56]. Za-
ciństwie utrzymują się na podobnym poziomie wiera ona unikalną apolipoproteinę apo(a), z którą
w wieku dorosłym i wiążą się z ryzykiem przed- jest związana wiązaniami dwusiarczkowymi, oraz
wczesnego rozwoju chorób naczyń, szczególnie apoB-100. Budowa apo(a) przypomina cząsteczkę
choroby niedokrwiennej serca [52]. Już wyniki prac plazminogenu i może konkurencyjnie blokować fi-
publikowanych na początku lat 80. sugerowały, że brynolizę, co prowadzi do powstawania zakrzepów
u dzieci z udarem niedokrwiennym mózgu oraz w naczyniach objętych procesem miażdżycy. Wyso-
zmianami w obrębie naczyń mózgowych stwier- kie stężenie lp(a) (tj. > 30 mg/dl) wiąże się z ryzy-
dzonymi w przezczaszkowym badaniu doplerow- kiem wczesnego rozwoju miażdżycy, a aterogennne
skim (TCD, transcranial Doppler) należy brać pod działanie lp(a) wynika prawdopodobnie ze struktu-
uwagę mechanizm zakrzepowy na tle miażdżycy. ralnego podobieństwa do LDL i możliwości przeni-
Aktualne piśmiennictwo nadal dostarcza na ten kania do blaszek miażdżycowych. Tym samym lp(a)
uważa się za ogniwo łączące procesy aterogenezy
i zakrzepicy [57]. Stężenie tej lipoproteiny w suro-
Tabela III. Wartości prawidłowe cholesterolu całkowitego
wicy jest uwarunkowane genetycznie i ulega jedy-
oraz cholesterolu frakcji LDL u dzieci [wg Natio-
nie bardzo nieznacznym modyfikacjom w zależno-
nal Cholesterol Education Program, (NCEP)] [49]
ści od diety oraz wieku. Jej wysokie stężenie lp(a) jest
Table III. Normal values range of total cholesterol and LDL-
uznanym, niezależnym czynnikiem ryzyka zapadal-
cholesterol in children (acc. to the National Chole-
ności na miażdżycę, zawał serca oraz incydenty
sterol Education Program, NCEP) [49]
ostrego niedokrwienia mózgu, szczególnie u dzieci
i młodych dorosłych [58 61]. W grupie dzieci rodzin-
Zakres wartości Cholesterol Cholesterol
całkowity [mg/dl] frakcji LDL [mg/dl] nie obciążonych niedokrwieniem mięśnia sercowe-
go lub mózgu stężenie lp(a) w surowicy było znaczą-
Value range Total LDL-cholesterol
co wyższe niż w grupie z negatywnym wywiadem
cholesterol [mg/dl]
[mg/dl]
rodzinnym [24, 47].
Mimo że nie ma jednolitego algorytmu diagno-
Prawidłowe < 170 < 110
stycznego w udarze niedokrwiennym mózgu u dzie-
Normal
ci, to jednak opisane powyżej czynniki metabolicz-
Graniczne 170 199 110 129
Borderline high ne oraz immunologiczne predysponujÄ… do wystÄ™-
powania ostrego niedokrwienia ośrodkowego ukła-
Wysokie > 200 > 130
High
du nerwowego i przez większość badaczy są uzna-
www.um.viamedica.pl
53
Udar Mózgu 2004, tom 6, nr 2
8. Lanthier S., Carmant L., David M. i wsp.: Stroke in children.
wane za czynniki ryzyka udaru niedokrwiennego
The coexistance of multiple risk factors predicts poor outcome.
mózgu wśród pacjentów w wieku rozwojowym
Neurology 2000, 54, 371 378.
9. de Veber G.: Stroke and child s brain: an overview of epidemi-
[4, 9, 62, 63].
ology, syndrome and risk factors. Curr. Opin. Neurol. 2002, 15
Analizowane w aktualnym piśmiennictwie
(2), 133 138.
10. Albucher J.F., Ferrieres J., Ruidavets J.B. i wsp.: Serum lipids in
grupy dzieci i młodzieży po udarze niedokrwien-
young patients with ischemic stroke: a case-control study.
nym mózgu są przeważnie nieliczne, zróżnicowa-
J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2000, 69, 29 33.
ny jest także wiek tych chorych, czas trwania ob- 11. Nowak-Gottl U.: Lipoprotein (a): Its role in childhood thrombo-
sis. Pediatrics 1997, 99 (6), 11.
serwacji oraz liczba badanych czynników ryzyka.
12. Ganesan V., Prengler M., McShane M.A., Wade A.M., Kirkham
F.J.: Investigation of risk factors in children with arterial is-
W części prac, w tym również w polskim piś-
chemic stroke. Ann. Neurol. 2003, 53 (2), 167 173.
miennictwie poświęconym udarom niedokrwien-
13. Riela A.R., Roach E.S.: Etiology of stroke in children. J. Child.
nym mózgu u dzieci, brak jest porównania często- Neurol. 1993, 8, 201 220.
14. de Veber G., Roach E.S., Riela A.R., Wiznitzer M.: Stroke in
ści stwierdzonych zaburzeń metabolicznych i im-
children: recognition, treatment and future directions. Semin.
munologicznych z ich częstością wśród dzieci nie- Pediatr. Neurol. 2000, 7 (4), 309 317.
15. Lanthier S., Carmant L., David M., Larbrisseau S.: Stroke in
obarczonych chorobami naczyniowymi.
children. The coexistance of multiple risk factors predicts poor
Publikacje z ostatnich lat dowodzą, że etiolo-
outcome. Neurology 2002, 54, 371 378.
16. Marian A.J.: Genetic markers: genes involved in atherosclero-
gia udaru niedokrwiennego mózgu u dzieci jest
sis. J. Cardiovasc. Risk 1997, 4, 333 339.
wieloczynnikowa. Świadczą o tym również przepro-
17. Schmidt H., Schmidt R., Niederkorn K. i wsp.: Beta-fibrinogen
gene polymorphism (C 148 T) is associated with carotid athero-
wadzone dotychczas badania w grupie pacjentów
sclerosis: result of the Austrian Stroke Prevention Study. Arte-
po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu ho-
rioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998, 18, 487 492.
18. Lechner H., Schmidt R., Grieshofen P. i wsp.: The Austrian
spitalizowanych w Klinice Neurologii Wieku Roz-
Stroke Prevention Study: serum fibrinogen predicts carotid at-
wojowego ÅšlÄ…skiej Akademii Medycznej. U 40%
erosclerosis and white matter disease in neurologically asymp-
tomatic individuals. Clin. Hemorrheol. 1994, 14, 841 846.
spośród 30 dzieci w wieku 12 miesięcy 17 lat ba-
19. Maresca G., Di Blasio A., Marchioli R., Di Minna G.: Measuring
danych przez autorkę niniejszego artykułu w chwi-
Plasma Fibrinogen to Predict Stroke and Myocardial Infarction:
An Update. Arteriosler. Throm. Vasc. Biol. 1999, 19 (6), 1368
li wystąpienia udaru wykazano współwystępowa-
 1377.
nie dwóch lub więcej czynników ryzyka chorób na-
20. Quzilbash N.: Fibrinogen and cerebrovascular disease. Eur.
czyń mózgowych [64]. Wynika z tego konieczność Heart J. 1995, 16 (supl. A), 42 45.
21. Rosendaal F.R.: Thrombosis in the young: epidemiology and
przeprowadzenia wielu diagnostycznych badań
risk factors. A focus on venous thrombosis. Thromb. Haemost.
u każdego dziecka po przebytym ostrym incyden-
1997, 78 (1), 1 6.
22. Wilhelmsen L., Svarsdsudd K., Korsan-Bengsten K. i wsp.: Fi-
cie niedokrwienia OUN. Dane z piśmiennictwa kra-
brinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction.
jowego oraz światowego dotyczące koagulopatii (de-
N. Engl. J. Med. 1984, 311, 501 505.
23. Kristensen B., Malm J., Nilsson T. i wsp.: Increased Fibrinogen
ficyty białka C, białka S, antytrombiny III, oporno-
Levels and Aquired Hypofibrinolysis in Young Adults With
ści na aktywną postać białka C), zaburzeń metabo-
Ischemic Stroke. Stroke 1998, 29 (11), 2261 2267.
24. Torbus-Lisiecka B., Bukowska H., Jastrzębska M. i wsp.: Lp(a),
licznych (dyslipidemie) oraz immunologicznych
homocysteine and family history of early ischemic cerebral
(zespół antyfosfolipidowy) są nieliczne, a wyniki
stroke. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2001, 11 (supl.) 5, 52 59.
badań  niejednokrotnie sprzeczne, chociaż więk- 25. Cooper D.N.: The molecular genetics of familial venous throm-
bosis. Baillier s Clin. Haematol. 1994, 7 (3), 637 650.
szość ekspertów zajmujących się tym zagadnieniem
26. Kenet G., Sadetzki S., Murad H. i wsp.: Factor V Leiden and
jest zgodna, że są to istotne czynniki zagrożenia antiphospholipid antibodies are significant risk factors for is-
chemic stroke in children. Stroke 2000, 31 (6), 1283 1288.
ostrym niedokrwieniem OUN u dzieci.
27. Mancini J., Girard N., Chabrol B. i wsp.: Ischemic cerebrovas-
cular disease in children: Retrospective study of 35 patients.
Pracę zrealizowano częściowo ze środków Komitetu Badań J. Child. Neurol. 1997, 12, 193 199.
Naukowych (grant promotorski nr 3PO5E 135 23) 28. Menkes J.H., Sarnat H.B.: Cerebrovascular Disorders. Rozdział 12.
W: Child Neurology. Lippincott, Wiliam and Wilkins, Philadelphia
2000, 885 917.
Piśmiennictwo
29. Kennedy C.R., Warner G., Kai M., Chisholm M.: Protein C defi-
ciency and stroke in early life. Dev. Med. Child. Neurol. 1995,
1. Schoenberg B.S., Mellinger J.F., Schoenberg D.G.: Cerebrovas-
37, 732 740.
cular disease in infants and children: A study of incidence,
30. Bonduel M., Sciuccati G., Hepner M. i wsp.: Prethrombotic
clinical features, and survival. Neurology 1978, 28, 763 768.
disorders in children with arterial ischemic stroke and sino-
2. Mendoza P.L., Conway P.P.: Cerebrovascular events in pediat-
venous thrombosis. Arch. Neurol. 1999, 56 (8), 967 971.
ric patients. Pediatr. Annals 1998, 27 (10), 665 673.
31. Carvalho K.S., Bodensteiner J.B., Connolly P.J., Garg B.P.: Cere-
3. Broderick J., Talbot T., Prenger E., Leach A., Brott T.: Stroke in
bral venous thrombosis in children. J. Child. Neurol. 2001, 16
children within a major metropolitan area: The surprising im-
(8), 574 580.
portance of intracerebral hemorrhage. J. Child. Neurol. 1993, 8,
32. Aznar J., Villa P., Espana F.: Activated protein C resistance
250 255.
phenotype in patients with antiphospholipid antibodies. J. Lab.
4. de Veber G.A., Adams M., Andrew M.: Canadian Pediatric Is-
Clin. Med. 1997, 130 (2), 202 204.
chemic Stroke Registry. Can. J. Neurol. Sci. 1995, 22, S24.
33. Rosen S.B., Sturk A.: Activated protein C resistance: a major
5. Prusiński A., Domżął T.M., Kozubski W., Szczudlik A.:
risk for thrombosis. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1997, 35
Niedokrwienne udary mózgu, a-medica press, Bielsko-Biała 1999.
(7), 501 516.
6. Hacke W.: Advances in stroke management: Update 1998. Neu-
34. Nowak-Gottl U., Vielhaber H., Grohmann J.: Arginine 506 to
rology 1999, 53 (supl. 4), 1 2.
glutamin mutation in the factor V gene in infancy and child-
7. Riela A.R., Roach E.S.: Etiology of stroke in children. J. Child.
hood. Eur. J. Pediatr. 1997, 156, 195 198.
Neurol. 1993, 8, 201 220.
www.um.viamedica.pl
54
Ilona Kopyta i Elżbieta Marszał, Wybrane czynniki biochemiczne i immunologiczne
35. Girolami A., Simioni P., Scarano L., Girolami B.: Venous and 50. Szotowa W.: Żywienie dzieci zdrowych jako czynnik zapobie-
arterial thrombophilia. Haematologica 1997, 82, 86 100. gający powstawaniu niektórych chorób u młodzieży i osób
36. Angelini L., Ravelli A., Camporalli R., Rumi V.: High preva- dorosłych. Kwart. Biul. Pol. Tow. Diet. 1996, 2, 4 8.
lence of antiphospholipid antibodies in children with idiopatic 51. McGill H.C., McMahan C.A., Herderick E.E., Malcolm G.T.:
cerebral ischemia. Pediatrics 1994, 94 (4), 500 504. Origin of atherosclerosis in childhood and adolescence. Am.
J. Clin. Nutr. 2000, 72 (supl. 5), 1307S 1325S.
37. Palasiak W., Meurer M., Palester-Chlebowczyk M. i wsp.:
52. Berenson G.S.: Risk factors in early life as predictors of adult
Przeciwciała antykardiolipinowe u chorych z niedokrwieniem
heart disease: The Bogalusa Hert Study. Am. J. Med. Sci. 1989,
mózgu. Neurol. Neurochir. Pol. 1993, 4, 499 506.
296, 141 151.
38. Angelini L., Granata T., Zibordi F. i wsp.: Partial seizures as-
sociated with antiphospholipid antibodies in childhood. Neu- 53. Daniels S.R., Bates S., Lukin R.R. i wsp.: Cerebrovascular arteri-
opathy (arteriosclerosis) and ischemic childhood stroke. Stroke
ropediatrics 1998, (29), 249 253.
1982, 13 (3), 360 365.
39. Angelini L., Zibordi F., Zorzi G. i wsp.: Neurological disorders,
54. Abram H.S., Knepper L.E., Warty V.S., Painter M.J.: Natural
other than stroke, associated with antiphospholipid antibodies
history, prognosis and lipid abnormalities of idiopathic ischem-
in childhood. Neuropediatrics 1996, 27, 149 153.
ic stroke. J. Child. Neurol. 1996, 11 (4), 276 282.
40. Cervela R., Piette J.C., Font J., Khamastha M.A.: Antiphospho-
55. Amarenco P.: Hypercholesterolemia, lipid-lowering agents and the
lipid syndrome: clinical and immunologic manifestation and
risk for brain infarction. Neurology 2001, 57 (supl. 2), S35 S44.
patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients.
56. Berg K., Mohr J.: Genetics of the Lp system. Acta Genet. Stat.
Arthritis Rheum. 2002, 46 (4), 1019 1027.
Med. 1963, 13, 349 360.
41. Nardocci N., Zorzi G., Grisol M. i wsp.: Aquired hemidystonia
57. Rocchini A.: Lipoprotein (a): A controversial risk factor for athero-
in childhood: a clinical and neurological study of thirteen pa-
sclerotic heart disease. J. Lab. Clin. Med. 1999, 133 (3), 216 217.
tients. Pediatr. Neurol. 1996, 15 (2), 108 113.
58. Gunther G., Junker R., Strater R. i wsp.: Symptomatic ischemic
42. Tanne D., Hassin-Baer S.: Neurological manifestation of the
stroke in full-term neonates: a role of aquired and genetic pro-
antiphospholipid syndrome. Curr. Rheumatol. Rep. 2001, 3 (4),
thrombin risk factors. Stroke 2001, 32 (1), 279.
286 292.
59. Nagayama M., Shinokara Y., Nagayama T.: Lipoprotein (a) and
43. Jun-ichi T., Katsuo S., Suzuko M. i wsp.: Antiphospholipid
ischemic cerebrovascular disease in young adults. Stroke 1994,
Antibody Syndrome in Childhood Stroke. Pediatr. Neurol. 1995,
25 (4), 74 78.
13, 323 326.
60. Nestoridi E., Buonanno F.S., Jones R.M. i wsp.: Arterial ischem-
44. Pilarska E.: The significance of antiphospholipid antibodies in
ic stroke in childhood: the role of plasma-phase risk factors.
ischemic stroke children in light of the most current studies.
Curr. Opin. Neurol. 2002, 15 (2), 139 144.
Przegl. Lek. 2001, 58 (supl. 1), 22 24.
61. Schreiner P.J., Chambless L.E., Brown S.A. i wsp.: Lipoprotein
45. van Scheven E., Athreya B.H., Rose C.D. i wsp.: Clinical cha-
(a) as a correlate of stroke and transient ischemic attack in
racteristics of antiphospholipid antibody syndrome in children.
a biratial cohort: the ARIC Study. Atherosclerosis Risk in Com-
J. Pediatr. 1996, 129 (3), 339 345.
munities. Ann. Epidemiol. 1994, 4 (5), 351 359.
46. Członkowska A.: Przeciwciała antyfosfolipidowe  znaczenie
62. Kopyta I., Emich-Widera E., Marszał E.: Biochemical aspects of
w chorobach neurologicznych. Neur. Neurochir. Pol. 1992, 26
brain vascular diseases in children on the base of the up-to-date
(2), 217 222.
literature. Med. Sci. Monit. 1999, 5 (4), 809 813.
47. Tatoń J.: Miażdżyca. PZWL, Warszawa 1997.
63. Lynch J.K., Hirtz D.G., de Veber G., Nelson K.B.: Report of the
48. Pac-Kożuchowska E.: Hipercholesterolemia u dzieci i mło-
National Institute of Neurological Disorders and Stroke from
dzieży jako czynnik ryzyka miażdżycy. Med. Rodz. 2001, 4 (6),
workshop on perinatal and childhood stroke. Pediatrics 2002,
254 257.
109 (1), 116 123.
49. Shamir R., Fisher E.A.: Dietary Therapy for children with hy-
64. Kopyta I., Emich-Widera E., Marszał E.: Brain ischemic stroke
percholesterolemia. Am. Fam. Physician. 2000, 61, 675 682,
in children: case analysis with the focus on risk factors. Neur.
685 686.
Dziec. 2002, 11 (22), 21 27.
www.um.viamedica.pl
55