WETERYNARIA W PRAKTYCE DIAGNOSTYKA
lek. wet. Magdalena Szweda1, 2, prof. dr hab. Józef Szarek2, prof. zw., mgr inż. Krystyna Dublan2
1
specjalista użytkowania i patologii zwierząt laboratoryjnych, specjalista chorób psów i kotów
2
Katedra Patofizjologii, Weterynarii Sądowej i Administracji Wydziału Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie
Wpływ NLPZ na śluzówkę
przewodu pokarmowego
The impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs on gastrointestinal mucosa
Niesteroidowe leki przeciwzapalne polega na hamowaniu aktywności cy-
są powszechnie stosowane w lecze- klooksygenazy, enzymu uczestniczące-
Streszczenie
niu przewlekłego bólu powodowane- go w jednym ze szlaków przemian kwa-
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
go zapaleniem stawów u psów. Wyka- su arachidonowego (6, 14). Końcowymi
(NLPZ) są najczęściej stosowanymi leka-
mi na świecie; przyjmuje je 15% społe- zują one silne działanie przeciwbólowe produktami tego szlaku są prostaglan-
czeństwa, a około 5% wszystkich recept
i przeciwzapalne, hamują przekaz
nic- dyny (PG), tromboksany (Tx) i prosta-
wystawianych jest na leki z tej grupy. NLPZ
two nocyreceptorów i są wskazane cyklina (PGI2). Cykliczne nadtlenki pro-
należą do najczęściej stosowanych prepa-
w zapobieganiu i leczeniu obrzęków staglandyn, jak i same prostaglandyny
ratów w leczeniu ostrego i przewlekłego
i stanów zapalnych, zwłaszcza układu mogą być nie tylko mediatorami proce-
bólu w układzie ruchu zarówno u ludzi,
mięśniowo-szkieletowego (5, 6). NLPZ sów zapalnych, lecz także pośredniczyć
jak i u psów. Dotychczas większość ba-
są jednymi z najlepszych leków za- w przekaz
nictwie bodz
ców bólowych,
dań, dotyczących skutków ubocznych
towarzyszących NLPZ u psów, ograni- pobiegających bólowi pooperacyjne- uwrażliwiając nocyreceptory (15).
czała się do przedniej części przewodu
mu u psów i leczących go (7). Ich uży- Cyklooksygenaza występuje co naj-
pokarmowego, dzięki czemu powstało
cie znamiennie wzrosło w XX wieku mniej w 3 izoformach. COX-1 okre-
nie do końca trafne przeświadczenie,
ze względu na nowe możliwości zasto- ślono jako izoenzym konstytutywny,
że do najcięższych uszkodzeń (nawet
sowania (profilaktyka chorób niedo- którego końcowe produkty uczestni-
śmiertelnych) dochodzi w okolicach żo-
krwiennych serca, zmniejszenie ryzy- czą w procesach fizjologicznych (dzia-
łądka i dwunastnicy.
ka rozwoju chorób nowotworowych, łanie ochronne na przewód pokarmo-
Słowa kluczowe
a także znoszenie bólu towarzyszącego wy, utrzymanie prawidłowej czynności
NLPZ, koksyby, okrężnica, endoskopia, chorobom nowotworowym) (8-10). Jed- nerek, regulację hemostazy) (16, 17).
skutki uboczne, psy
nocześnie leki te są głównymi czynni- Natomiast COX-2 określono jako izo-
kami powikłań gastroenterologicznych. enzym indukowany, którego końcowe
Abstract
Badania dotyczące ludzi wskazują, produkty biorą udział w procesach pa-
Non-steroidal anti-inflammatory drugs
że aż 30% chorych leczonych przewle- tologicznych (ból, zapalenie, gorącz-
(NSAIDs) are the most widely used drugs
kle NPLZ ma wrzody żołądka, a 20%  ka, hamowanie apoptozy) (18, 19).
in the world, with 15% of the popula-
owrzodzenia dwunastnicy. Szacuje się, COX-3 jest niedawno odkrytą izofor-
tion using these medications, and about
5% of all prescriptions issued for drugs be- że w Polsce około 3000 zgonów rocz- mą COX, której udział w procesie za-
longing to this group. NSAIDs are among
nie powodowanych jest powikłaniami palnym nie jest jeszcze do końca po-
the most commonly used preparations
wywoływanymi przewlekłym stosowa- znany (20, 21). Wobec powyższego
for the treatment of acute and chronic
niem niesteroidowych leków przeciw- stwierdzono, że wybiórcze inhibitory
pain in the locomotor system in both
zapalnych (11, 12). W medycynie we- COX-2 będą lekami bezpieczniejszy-
humans and dogs. So far most studies
terynaryjnej leki te są także stosowane mi aniżeli klasyczne NLPZ hamujące
on the associated side-effects of NSAIDs
na szeroką skalę (nie ma jednak dokład- zarówno COX-1, jak i COX-2 (22). Nie-
in dogs were confined to the upper part
of the gastrointestinal tract, which often nych danych liczbowych) (5). stety założenia te nie były do końca
led to an improper conclusion that the
słuszne. COX-2 jest nie tylko enzymem
greatest, even fatal, damages occur in the
NLPZ  mechanizm działania indukowanym przez czynniki prozapal-
stomach and the duodenum.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne ne, ale też w niektórych tkankach (ner-
Key words
to duża grupa leków o bardzo różno- ki, jajniki) enzymem konstytutywnym
rodnej budowie i różnorakich możli- (23, 24). Końcowe produkty tego izoen-
NSAIDs, coxibs, colon, endoscopy, side
effects, dogs
wościach zastosowań terapeutycznych. zymu uczestniczą również w procesach
Wszystkie NLPZ działają przeciw- reperacyjnych zrastania się kości (25).
gorączkowo, przeciwzapalnie i prze- Istotne jest, że zahamowanie aktyw-
ciwbólowo. Ich mechanizm działania ności COX-2 uczynnia drugą drogę
PAy
DZIERNIK " 10/2013
45
www.weterynaria.elamed.pl
DIAGNOSTYKA WETERYNARIA W PRAKTYCE
przemian kwasu arachidonowego (szlak lipooksygenazy).
Leukotrieny, będące końcowymi produktami tego szlaku,
dodatkowo uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmo-
wego (26). Zatem także NLPZ wykazujące większe powino-
wactwo do COX-2 nie są wolne od uszkodzenia przewodu
pokarmowego.
Współcześnie istnieją trzy grupy NLPZ:
1. klasyczne (I generacji), mające od kilku do kilkudziesięciu
razy większe powinowactwo do COX-1 niż do COX-2
(np. kwas acetylosalicylowy);
2. działające preferencyjnie na COX-2, mające nieco większe
powinowactwo do COX-2 niż do COX-1 (względnie selek-
tywne, II generacji) (np. karprofen);
3. leki o kilkuset razy większym powinowactwie do COX-2 niż
1
do COX-1, np. robenakoksyb (selektywne, III generacji),
(27, 28).
NLPZ a uszkodzenie przewodu pokarmowego
Skuteczność w łagodzeniu bólu i stanów zapalnych niese-
lektywnych NLPZ wiąże się ze znacznym ryzykiem wystą-
pienia poważnych działań niepożądanych ze strony prze-
wodu pokarmowego. Długotrwała terapia NLPZ generuje
niekorzystne powikłania, począwszy od nadżerek i wybro-
czyn podśluzówkowych do zagrażających życiu zmian, ta-
kich jak krwawienia i perforacje (17). Najczęstszymi skutka-
mi ubocznymi związanymi ze stosowaniem NLPZ u psów
są nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej żołądka i dwu-
2
nastnicy, często nazywane gastropatiami wywołanymi przez
NLPZ. Twierdzenie to w związku z rzadkim wykonywaniem
kolonoskopii u psów nie jest do końca słuszne. Niesteroido-
we leki przeciwzapalne powodują także uszkodzenie dalsze-
go odcinka przewodu pokarmowego, do perforacji okrężnicy
włącznie (5). Długotrwałe stosowanie NLPZ (tradycyjnych
i koksybów) zawsze związane jest z wystąpieniem skutków
ubocznych na terenie przewodu pokarmowego. Badania
przeprowadzone w medycynie ludzkiej mówią o wzrastają-
3a 3b
cej liczbie działań niepożądanych w okrężnicy, co jest zwią-
zane ze stosowaniem koksybów (2, 3). Dotychczas niewie-
le podobnych badań przeprowadzono u psów (11). Jednak
z przeglądu piśmiennictwa wynika, że te nieliczne doniesie-
nia, dotyczące badania efektów ubocznych stosowania róż-
nych generacji NLPZ na błonę śluzową okrężnicy u psów,
także wnoszą o uszkodzeniu śluzówki (ryc. 1) (29, 30).
O ile u psów bardzo rzadko niekorzystnym zmianom na te-
renie przewodu pokarmowego towarzyszą objawy kliniczne,
4a 4b
w badaniach w medycynie ludzkiej od 8% do 61% pacjen-
tów przyjmujących NLPZ na pewnym etapie terapii skarży
Ryc. 1. Biegunka u psa leczonego przewlekle NLPZ, w badaniu endoskopowym potwier-
się na objawy ze strony przewodu pokarmowego, a aż 10%
dzone uszkodzenie błony śluzowej okrężnicy (nadżerki, przekrwienie)
z nich przerywa leczenie z powodu tych niedogodności
Ryc. 2. Pies niewykazujący objawów klinicznych mimo wykazanego w kolonoskopii
(ryc. 2). Skutki uboczne najczęściej występują na początku
uszkodzenia śluzówki okrężnicy
leczenia i samoczynnie ustępują u większości pacjentów
Ryc. 3a. Prawidłowa błona śluzowa części zstępującej okrężnicy. Różowa, gładka błona
po miesięcznej terapii (2, 3).
śluzowa z widocznym rysunkiem naczyniowym. Badanie przeprowadzone u psa otrzy-
mującego karprofen przez 7 dni; b) endoskopowy obraz błony śluzowej części zstępującej
okrężnicy przedstawiający nadżerkę z wyraz
nym przekrwieniem (strzałka). Badanie
NLPZ  profil bezpieczeństwa koksybów
przeprowadzone u młodego psa otrzymującego karprofen w standardowej dawce przez
Częstość, z jaką dany lek wywołuje uszkodzenia błony ślu-
3 tygodnie
zowej przewodu pokarmowego, zależy od kilku czynników,
Ryc. 4a. Błona śluzowa w rozciągniętej okrężnicy. Widoczna rozległa nadżerka; b) en-
z których najważniejszy to inhibicja PGE2 i PGI2. Autorzy
doskopowy obraz błony śluzowej części zstępującej okrężnicy przedstawiający nadżerkę
podczas długoletniej praktyki klinicznej, wykonując bada-
(strzałka). Oba zdjęcia z badania przeprowadzonego u półrocznego psa otrzymującego
przez 21 dni robenakoksyb w dawce 2 mg/kg nia kolonoskopowe u psów, zauważyli zależność, że NLPZ
PAy
DZIERNIK " 10/2013
46
www.weterynaria.elamed.pl
ryc. archiwum autorów
WETERYNARIA W PRAKTYCE DIAGNOSTYKA
activity monitoring to measure pain relief in nacoxib. ,,J Vet Pharmacol Therap , 2009,
II generacji, jak karprofen, w zdecydo-
cats with osteoarthritis. ,,J Vet Intern Med , 32: 18-30.
wanie niewielkim stopniu uszkadzają
2007, 21 (3): 410-416. 21. Giraudel J.M., Toutain P.L., Lees P.: Deve-
śluzówkę okrężnicy u psów (ryc. 3 a, b).
7. Mathews K.A.: Nonsteroidal anti- lopment of in vitro assays for the evaluation
Jednak, jak wynika z badań własnych,
infl ammatory analgesics. Indications and of cyclooxygenase inhibitors and predicting
contraindications for pain management in selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory
większe uszkodzenie śluzówki okrężni-
dogs and cats. ,,Vet Clin North Am Small drugs in cats. ,,Am J Vet Res , 2005, 66:
cy towarzyszy stosowaniu leków selek-
Anim Pract , 2000, 30: 783-804. 700-709.
tywnych, np. robenakoksybu (ryc. 4a,
8. De Leval X., Delarge J., Somers F.: Recent 22. Hazewinkel H.A.W., van den Brom
b). Wyniki te mają potwierdzenie w ba-
advances in ninductible cyklooxygenase W.E., Theijise L.F.H.: Reduced dosage of
daniach z zakresu medycyny ludzkiej
(COX-2) inhibition. ,,Curr Med Chem , ketoprofen for the short-term and long-term
i stoją w sprzeczności z założeniem, 2000, 7: 1041-1062. treatment of joint pain in dogs. ,,Vet Rec ,
9. Tanaka A., Araki H., Komoike Y.: Inhibition 2003, 152: 11-14.
że selektywne NLPZ mają większy pro-
of both COX-1 and COX-2 is required for 23. Seibert K., Zhang Y., Leahy K.: Distribution
fil bezpieczeństwa w porównaniu z le-
development of gastric damage in response of COX-1 and COX-2 in normal and infla-
kami względnie selektywnymi. Praw-
to nonsteroidal antiinfl ammatory drugs. ,,J med tissues. ,,Adv Exp Med Biol , 1997,
dopodobne wydaje się, że związane
Physiol , 2001, 95: 21-27. 400A: 167-170.
jest to z uczynnieniem drogi przemian 10. Międzybrodzki R.: Kierunki poszukiwań 24. Khan K.N., Venturini C.M., Bunch R.T.:
i zastosowanie niesteroidowych leków prze- Interspecies differences in renal localization
kwasu arachidonowego (szlak lipook-
ciwzapalnych. ,,Postepy Hig Med Dosw , of cyclooxygenase isoforms: implications in
sygenazy) na skutek zahamowania
2004, 58: 438-448. nonsteroidal antiinflammatory drug-related
aktywności COX-2. Lanas i in. wyka-
11. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Polo- nephrotoxicity. ,,Toxicol Pathol , 1998, 26:
zali, że hamowanie COX-2 w przypad-
Tomas M.: Time trends and impact of 612-620.
ku zapalenia jelita grubego skutkowa-
upper and lower gastrointestinal bleeding 25. Radi Z.A., Khan N.K.: Effects of cyclooxy-
ło zaostrzeniem procesu zapalnego, and perforation in clinical practice. ,,Am J genase inhibition on the gastrointestinal
Gastroenterol , 2009, 104: 1633-1641. tract. ,,Exp Toxicol Pathol , 2006, 58 (2-3):
prowadzącego do perforacji i śmierci.
12. Lanas A., Perez-Aisa M.A., Feu F.: A na- 163-173.
Warto zaznaczyć, że doniesienia Kin-
tionwide study of mortality associated with 26. Wooten J.G., Lascelles B.D., Cook V.L.:
ga i wsp. zwracają uwagę, że karpro-
hospital admission due to severe gastrointe- Evaluation of the relationship between
fen wykazuje słabe hamowanie COX
stinal events and those associated with non- lesions in the gastroduodenal region and
w dawkach terapeutycznych, co może steroidal antiinflammatory drug use. ,,Am J cyclooxygenase expression in clinically
Gastroenterol , 2005, 100: 1685-1693. normal dogs. ,,Am J Vet Res , 2010, 71 (6):
wyjaśnić stosunkowo niską częstość
13. Lascelles B.D.X., Blikslager A.T., Fox S.M.: 630-365.
występowania działań niepożądanych
Gastrointestinal tract perforation in dogs 27. McKellar Q.A., Delatour P., Lees P.:
leku (31).
treated with a selective cyclooxygenase-2 Stereospecific pharmacodynamics and phar-
Dodatkowo niekorzystne działania
inhibitor: 29 cases (2002-2003). ,,J Am Vet macokinetics of carprofen in the dog. ,,J vet
koksybów mogą być związane nie tyl- Med Assoc , 2005 227: 1112-1117. Pharmacol Therap , 1994, 17: 447-454.
14. Sakamoto C., Sugano K., Ota S.: Case- 28. Kay-Mugford P., Benn S.J., LaMarre J., and
ko z hamowaniem cyklooksygenaz, ale
control study on the association of upper Conlon P.: In vitro effects of nonsteroidal
także z bezpośrednim toksycznym od-
gastrointestinal bleeding and nonsteroidal anti-inflammatory drugs on cyclooxygenase
działywaniem leków na błonę śluzową
anti-inflammatory drugs in Japan. ,,Eur J activity in dogs. ,,Am J Vet Res , 2000, 61:
okrężnicy (32).
Clin Pharmacol , 2006, 62, 765-772. 802-810.
15. Black S.C., Brideau C., Cirino M.: Diffe- 29. Jones R.D., Baynes R.E., Nimitz C.T.: Non-
Piśmiennictwo
rential effect of a selective cyclooxygenase-2 steroidal antiinfl ammatory drug toxicosis
1. Bjarnason I., Hayllar J., MacPherson A.J.:
inhibitor versus indomethacin on renal blood
in dogs and cats: 240 cases (1989-1990).
Side effects of nonsteroidal antiinflammatory
flow in conscious volume-depleted dogs. ,,J
,,JAVMA , 1992, 201: 475-477.
drugs on the small and large intestine in
Cardiovasc Pharmacol , 1998, 32: 686- 30. Kubiak K., Nicpoń J., Jankowski M.: Wrzo-
humans. ,,Gastroenterology , 1993, 104:
694.
dy żołądka u psów. ,,Med Wet , 2004, 60:
1832-1847.
16. Clark T.P., Chieffo C., Huhn J.C.: The
708-710.
2. Fujimori S., Gudis K., Sakamoto Ch.: A Re- steady-state pharmacokinetics and bioequ- 31. King J.N., Rudaz C., Borer L.: In vitro and
view of Anti-Infl ammatory Drug-Induced
ivalence of carprofen administered orally and
ex vivo inhibition of canine cyclooxygenase
Gastrointestinal Injury: Focus on Prevention
subcutaneously in dogs. ,,J Vet Pharmacol
isoforms by robenacoxib: a comparative
of Small Intestinal Injury. ,,Pharmaceuti- Ther , 2003, 26 (3): 187-192.
study. ,,Res Vet Sci , 2010, 88: 497-506.
cals , 2010, 3, 1187-1201.
17. Deneuche A.J., Dufayet C., Goby L: Anal- 32. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovi I.: Non-
3. Fujimori S., Seo T., Gudis K.: Prevention
gesic comparison of meloxicam or ketoprofen
steroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1
of nonsteroidal anti-inflammatory drug- for orthopedic surgery in dogs. ,,Vet Surg ,
rather than cyclo-oxygenase-2 are associated
induced small intestinal injury by prosta- 2004, 33: 650-660.
with human gastrointestinal toxicity: a full
glandin: A pilot randomized controlled trial
18. Dow S.W., Rosychuk R.A.W., McChe- in vitro analysis. ,,PNAS , 1999, 96: 7563-
evaluated by capsule endoscopy.  Gastroin- sney A.E.: Effects of fl unixin and flunixin
7568.
test Endosc , 2008, 69, 1339-1346.
plus prednisone on the gastrointestinal
4. Singh G., Triadafilopoulos G.: Appropriate
tract of dogs. ,,Am J Vet Res , 1990, 51:
lek. wet. Magdalena Szweda
choice of proton pump inhibitor therapy in
1131-1138.
Katedra Patofizjologii,
the prevention and management of NSAID- 19. Esteve J.B., Launay-Vacher V., Brocheriou I.:
related gastrointestinal damage. ,,Int J Clin
COX-2 inhibitors and acute interstitial neph- Weterynarii Sądowej i Administracji
Pract , 2005, 59 (10): 1210-1217.
ritis: case report and review of the literature.
Wydział Medycyny Weterynaryjnej
5. Lascelles B.D.X., McFarland M., Swann H.:
,,Clin Nephrol , 2005, 63: 385-389.
Uniwersytet Warmińsko-Mazurski
Guidelines for safe and effective use of NSAIDs
20. Giraudel J.M., King J.N., Jeunesse E.C.:
w Olsztynie
in dogs. ,,Vet Ther , 2005, 6: 237-251.
Use of a pharmacokinetic pharmacodynamic
10-719 Olsztyn
6. Lascelles B.D., Hansen B.D., Roe S.: Evalu- approach in the cat to determine a dosage
ation of client-specific outcome measures and
regimen for the COX-2 selective drug robe- ul. Oczapowskiego 13
PAy
DZIERNIK " 10/2013
47
www.weterynaria.elamed.pl