Praca poglądowa
Rola leukotrienów w procesie zapalenia w mukowiscydozie
The role of leukotrienes in inflammatory process in cystic fibrosis
Aleksandra Korzeniewska, Iwona Stelmach
Oddział Kliniczny Interny Dziecięcej i Alergologii IP UM w A
odzi, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Zgierzu,
Kierownik: dr hab. n. med. I. Stelmach
Pneumonol. Alergol. Pol. 2004, 72, 52-55
Key words: cystic fibrosis, inflammation, leukiotrienes
Mukowiscydoza (cystic fibrosis; CF) jest naj- kadzie zwrócono również uwagę na podwyższoną
częstszą uwarunkowaną genetycznie chorobą rasy aktywność eozynofilów w tym procesie (8,9).
białej dziedziczoną w sposób autosomalny rece- Wśród wielu wewnątrzpochodnych mediatorów
sywny. Średnia częstość występowania w Europie zapalenia produkowanych zarówno przez eozyno-
Zachodniej wynosi 1:2500 urodzeń (1). Przyczyną file jak i komórki tuczne oraz neutrofile i makrofagi
choroby jest mutacja genu CFTR (cystic fibrosis znaczącą rolę odgrywają leukotrieny.
transmembrane conductance regulator) odpowie-
dzialnego za prawidłowy przezbłonowy transport
jonów. W wyniku mutacji dochodzi do zaburzeń Biosynteza leukotrienów
zewnątrzwydzielniczej funkcji gruczołów głównie
w układzie pokarmowym i oddechowym. Mukowi- Leukotrieny, obok prostaglandyn i tromboksanów,
scydoza jest chorobą ogólnoustrojową, manifestu- należą do grupy fizjologicznie i farmakologicznie
jącą się objawami niewydolności zewnątrzwydziel- czynnych związków-eikozanoidów.
niczej trzustki ze wszystkimi jej następstwami oraz y
ródłem eikozanoidów są 20-węglowe wielo-
przewlekłej choroby oskrzelowo  płucnej (2). nienasycone kwasy tłuszczowe, a głównie kwas
Zarówno w trzustce jak i w układzie oddechowym arachidonowy, będący składnikiem błon komór-
dochodzi do degradacji miąższu. Obecność gęstej kowych i stanowiący 5-15% wszystkich kwasów
wydzieliny w drogach oddechowych, zwiększona tłuszczowych w fosfolipidach (10,11). Arachido-
adhezja bakterii do nabłonka oraz upośledzenie nian powstaje z fosfatydylodiacylogliceroli błon
klirensu śluzowo  rzęskowego sprzyjają koloni- plazmatycznych w wyniku działania fosfolipazy
zacji bakterii, przewlekaniu się procesu zapalnego, A2. W metaboliz
mie arachidonianu biorą udział
predysponując chorych do nawracających zakażeń dwa enzymy: cyklooksygenaza i 5-lipooksygenaza
dróg oddechowych. Dodatkowo u chorych na mu- (5-LO). Na szlaku cyklooksygenazy syntetyzo-
kowiscydozę obserwuje się nadmierną odpowiedz
wane są prostaglandyny i tromboksany; na szlaku
zapalną, która silniej niż samo zakażenie, wpływa 5-lipooksygenazy  leukotrieny. W pierwszej ko-
na proces destrukcji miąższu w układzie oddecho- lejności powstaje leukotrien A-4 (LTA-4), który
wym (3). U chorych na mukowiscydozę obserwuje jest metabolizowany do leukotrienu B-4 (LTB-4)
się w płucach podwyższone stężenia cytokin o dzia- i leukotrienu C-4 (LTC-4). Następujące póz
niej
łaniu prozapalnym np. interleukiny 1(Il-1) i 8 (Il-8), odłączenie glutaminianu i glicyny powoduję po-
TNF (tumor necrosis factor) i obniżenie stężenia wstanie kolejno: leukotrienu D-4 (LTD-4) oraz
interleukiny 10, hamującej proces zapalny. Dużą leukotrienu E-4 (LTE-4). Z uwagi na obecność
rolę w patogenezie choroby oskrzelowo  płucnej cysteiny przy szóstym atomie węgla w cząsteczce
odgrywają proteazy, powodujące zaburzenie ruchu leukotrieny C-4, D-4 i E-4 nazywane są leukotrie-
rzęsek, nadprodukcję śluzu, zwiększenie adhezji nami cysteinylowymi. Leukotrieny cysteinylowe
bakterii i uszkadzanie ściany dróg oddechowych produkowane są głównie przez eozynofile i płucne
(3). Badania nad procesem zapalenia w mukowi- komórki tuczne, z
ródłem LTB-4 są natomiast pobu-
scydozie wskazują na dominującą rolę neutrofilów, dzone neutrofile i makrofagi pęcherzykowe(11).
które odpowiedzialne są za produkcję mediatorów
zapalenia, w szczególnosci mieloperoksydazy
(MPO) (4,5,6,7), nie mniej jednak w ostatniej de-
52 Pneumonologia i Alergologia
Leukotrieny w mukiwiscydozie
Biologiczna aktywność leukotrienów CF z czego 90% stanowił LTE4. Stężenie LTB4
było ponad dwukrotnie wyższe od podawanego we
Leukotrieny są produkowane niemal we wszyst- wcześniejszych doniesieniach i korelowało z wy-
kich tkankach ustroju i stanowią grupę najsilniej sokim stężeniemLTC4. Oznaczony stężenie LTE4
działających mediatorów procesu zapalnego. w moczu było wyższe u dzieci chorych w porów-
W badaniach in vitro wykazano, że leukotrieny naniu do grupy kontrolnej, ale, prawdopodobnie
cysteinylowe w porównaniu z histaminą około z uwagi na małą liczebność grupy badanej, nie były
1000 razy silniej kurczą mięśnie gładkie oskrzeli; to różnice istotne statystycznie. U chorych na CF
odgrywają bardzo ważną rolę w patogenezie astmy stężenie LTE4 w moczu może służyć jako marker
oskrzelowej, patogenezie obrzęku tkankowego, toczącego się procesu zapalnego w układzie od-
modulują proces przesiękania tkankowego oraz dechowym gdyż koreluje ono ze steżeniami LTE4
indukują skurcz naczyń. Dodatkowo leukotrieny i leukotrienów cysteinylowych w plwocinie. Spen-
cysteinylowe zwiększają produkcję śluzu przez gru- cer i wsp. (19) również wykazał obecność leukotrie-
czoły układu oddechowego oraz działają chemotak- nów w wysokich stężeniach w plwocinie chorych
tycznie na eozynofile. Leukotrieny C-4 i D-4 mają na mukowiscydozę. Wśród leukotrienów cysteiny-
zdolność modulowania reakcji immunologicznych lowych 75% stanowił LTE4; stosunkowo niskie stę-
m. in. rozplemu fibroblastów i kłębkowych komó- żenia LTC4 i LTD4 mogą być wynikiem ich szyb-
rek śródbłonka, rozsiewu kolonii szpiczakowych kiej konwersji do LTE4. Dodatkowo w badaniu tym
u leczonych CSF oraz wzmocnienia wytwarzania stwierdzono, że całkowite stężenie leukotrienów
IL-1 przez monocyty (11,12,13). cysteinowych i LTE4 koreluje ze skalą oceny radio-
Leukotrien B-4 odgrywa istotną rolę w patoge- logicznych zmian w układzie oddechowym. Skala
nezie takich chorób jak: reumatoidalne zapalenie Chrispin-Normana dobrze oddaje stopień ciężkości
stawów, dna moczanowa oraz choroby zapalne je- uszkodzenia miąższu płuc i koreluje ze zmniejsze-
lita grubego. LTB-4 odpowiada przede wszystkim niem FVC w badaniu spirometrycznym. Dane te
za chemotaksję, agregację i adhezję neutrofilów do przemawiają za znaczącym udziałem leukotrienów
śródbłonka naczyń oraz degranulację tych komó- cysteinowych w patogenezie destrukcji miąższu
rek. Dodatkowo jest czynnikiem obnizającym próg płuc, tym bardziej, że rola leukotrienów nie ograni-
bólu w reakcji zapalnej (11, 14). cza się tylko do efektu prozapalnego, ale obejmuje
również mechanizmy fibrogenetyczne. Metabolity
5-lipooksygenazy mogą wzmacniać fibrogenezę
Leukotrieny w procesie zapalenia poprzez pośrednią aktywację wydzielania takich
w mukowiscydozie cytokin jak: FGF (fibroblast growth factor), TNF,
IL-6 i IL-8 oraz interferonu ł (INF-ł) oraz działanie
W mukowiscydozie proces destrukcji miąższu bezpośrednie na fibroblasty i inne komórki mezen-
płucnego uwarunkowany jest zarówno przewle- chymalne stymulując ich chemotaksję, proliferację
kłym zakażeniem dróg oddechowych jak i nasiloną i syntezę kolagenu (21). Spencer nie wykazał za-
odpowiedzią zapalną. Obok wielu mediatorów re- leżności pomiędzy LTB4 a skalą Chrispin-Normana
akcji zapalnej duże znaczenie w patogenezie tego i posrednio FVC, natomaist Greally i wsp. (22)
procesu wydają się mieć leukotrieny. wskazali istotną zależność między stężeniem LTB4,
Przeprowadzone przez Cromwel`a i wsp., Za- a FVC, co może przemawiać za współdziałaniem
krzewskiego i wsp. oraz O`Driscoll`a i wsp. bada- LTB4 w procesie zapalenia. Przytoczone obserwa-
nia, już na początku lat 80-tych wykazały obecność cje wydają się jednoznacznie przemawiać za istotną
leukotrienów cysteinylowych i leukotrienu B4 rolą leukotrienów w patogenezie choroby oskrzelo-
w plwocinie chorych na mukowiscydozę (15,16, wo-płucnej w mukowiscydozie. W przeciwieństwie
17). Póz
niejsze badania potwierdziły te obserwa- do chorób o podłożu alergicznym, nadal jednak nie
cje, a dodatkowo stwierdzono, że stężenia w jakich ma jednoznacznych dowodów wskazujących z
ródło
leukotrieny występują w wydzielinie dróg oddecho- i przyczynę wzmożonej produkcji tych mediatorów
wych u chorych są wystarczające do wywołania w mukowiscydozie. W chorobach alergicznych,
silnego efektu biologicznego w postaci wzrostu w szczególności w atopowej astmie oskrzelowej,
produkcji śluzu i przepuszczalności naczyń, skur- z
ródłem leukotrienów są komórki tuczne i kwaso-
czu mięśni gładkich oskrzeli oraz chemotaksji chłonne; w mukowiscydozie w procesie zapalenia
leukocytów (18, 19, 20). Sampson i wsp. (18) biorą udział głównie neutofile, jednakże w latach
wykazał obecność leukotrienów cysteinylowych 90-tych przeprowadzono badania, które wykazały
w wysokich stężeniach w plwocinie chorych na podwyższoną aktywność eozynofilów w tej cho-
Polska 2004/72 53
Korzeniewska A. i Stelmach I.
robie, niezależnie od współistnienia atopii (8,9, odpowiedzi na zakażenie lub inny proces zapalny,
23,24). Koller i wsp. wykazał w wydzielinie dróg odpowiedzialną m.in. za chemotaksję i degranula-
oddechowych chorych na mukowiscydozę, podob- cję neutrofilów i dodatkowo wykazano, że ma zdol-
nie jak w astmie, podwyższone stężenie ECP (eosi- ność aktywacji 5-lipooksygenazy i fosfolipazy A2.
nophil cationic protein) i EPX (eosinophil protein Stężenie TNF-ą w plwocinie i surowicy chorych na
X) w porównaniu do osób zdrowych, a stężenia mukowiscydozę wzrasta w okresie zaostrzeń i ko-
ECP i EPX nie zmieniały się w trakcie zaostrzenia reluje ze stopniem ciężkości zaostrzenia, natomiast
choroby oskrzelowo-płucnej. W kolejnym badaniu w stabilnej fazie choroby obecny jest w stężeniach
Koller i wsp. wykazali korelację stężenia ECP niższych, ale wystarczających do wywołania efektu
w plwocinie i surowicy chorych na mukowiscydo- biologicznego. Stężenia TNF-ą korelują z wysoki-
zę; stężenia ECP nie różniły się u chorych atopo- mi stężeniami zarówno LTB4 produkowanego tylko
wych i bez atopii. W dalszych badaniach wykazano przez neutrofile jak i ze stężeniami leukotrienów cy-
również podwyższone poziomy MBP (major basic steinowych, co może potwierdzać hipotezę aktywa-
protein) w surowicy i plwocinie chorych na muko- cji szlaków metabolicznych przez TNF-ą. Autorzy
wiscydozę, oraz wyższe niż u chorych na astmę tych obserwacji sugerują, że zwiększona produkcja
stężenia ECP. Badania te potwierdzają podwyż- TNF-ą indukowana zakażeniem, korelująca z cięż-
szoną aktywność eozynofilów w mukowiscydozie, kością choroby oraz potencjalna zdolność aktywacji
niezależnie od współistnienia atopii, można zatem szlaków metabolicznych eikozanoidów w większym
wysunąć przypuszczenie, że komórki te mogą sta- stopniu niż pierwotny defekt genetyczny odpowie-
nowić potencjalne z
ródło leukotrienów. dzialna jest za nadmierną produkcję leukotrienów.
Dodatkowym z
ródłem leukotrienów mogą być Na rolę przewlekłego zakażenia, w szczególności
także mastocyty, które w dużej liczbie obecne są kolonizacji Pseudomonas aeruginosa w indukowa-
w otoczeniu gruczołów w drogach oddechowych niu produkcji LTB4 wskazali Lawrence i Sorrell
u chorych na mukowiscydozę. Najistotniejszym (15). Wg tych badaczy głównym z
ródłem LTB4
elementem w procesie metabolizmu leukotrienów i innych mediatorów zapalenia u chorych przewlekle
jest jednak aktywacja szlaku fosfolipazy A2, a na- zakażonych Pseudomonas aeruginosa są makrofagi
stępnie 5-lipooksygenazy, niezbędna do produkcji płucne. Wydzielane przez te komórki mediatory sil-
leukotrienów. W literaturze podnoszony jest pro- nie chemotaktycznie oddziałują na neutrofile, które
blem istnienia pierwotnego defektu genetycznego w dalszej kolejności potęgują proces zapalny. O ile
warunkującego aktywację tych szlaków związa- udział bakteryjnego czynnika zapalnego wydaje się
nego z nieprawidłową funkcją genu CFTR (25). być prawdopodobnym mechanizmem wzmożonej
W 1986 r. Carlstedt-Duke i wsp. (26) opisali niepra- produkcji LTB4, to w przypadku leukotrienów
widłową regulację wytwarzania kwasu arachidono- cysteinylowych badania nie potwierdzają wpły-
wego z fosfolipidów błon komórkowych limfocy- wu infekcji bakteryjnej na ten proces. Zarówno
tów u chorych na mukowiscydozę. Gilljam i wsp. w przytaczanych wcześniej badaniach Spencera
(27) stwierdzili ponadto zaburzoną (zwiększoną) jak i Zakrzewskiego nie znaleziono zależności po-
proporcję kwasu arachidonowego do innych fos- między poziomem leukotrienów cysteinylowych a
folipidów błon komórkowych w układzie oddecho- zakażeniem bakteryjnym w układzie oddechowym;
wym u chorych niezaleznie od obecności infekcji, wysokie poziomy leukotrienów stwierdzono u pa-
co przemawia za pierwotnym defektem metabolicz- cjentów z CF, u których nie wyhodowano flory pa-
nym. Strandvik i wsp. (28) upatrują w tym defekcie, togennej; antybiotykoterapia także nie wpływała na
prowadzącym do wzrostu produkcji eikozanoidów, stężenia leukotrienów cysteinylowych w plwocinie.
przyczyny wielu podstawowych objawów choro- Część autorów zwraca uwagę na możliwość akty-
by i jej systematycznej progresji. Obserwacje te wacji produkcji leukotrienów w wyniku infekcji
potwierdzone zostały również przez Saak`a i wsp. wirusowych; obserwowano wysokie stężenia LTC4
(29), który sugeruje istotną rolę zaburzenia szlaku w popłuczynach z nosa u dzieci zdrowych po
lipooksygenazy w patogenezie zapalenia w muko- przebytej infekcji wirusowej górnych dróg odde-
wiscydozie. Opisywany defekt może być przyczy- chowych (30,31). Być może u pacjentów z muko-
ną zwiększonego obrotu kwasu arachidonowego i wiscydozą w przypadku dodatkowej infekcji, za-
nadmiernej produkcji leukotrienów w aktywowa- burzony transport rzęskowy dodatkowo upośledza
nych leukocytach. Grelly i wsp. wysunęli nieco eliminację mediatorów i predysponuje do rozwoju
inną hipotezę, sugerując w swoich doniesieniach przetrwałego procesu zapalnego.
udział TNF-ą w procesie zwiększonej produkcji
leukotrienów. TNF-ą jest cytokiną produkowaną w
54 Pneumonologia i Alergologia
Leukotrieny w mukiwiscydozie
Podsumowanie wielu współistniejących mechanizmów. Aktualnie,
wobec braku przyczynowego leczenia mukowi-
W świetle omówionych doniesień udział leuko- scydozy, badania powinny być ukierunkowane na
trienów w procesie zaplenia w mukowiscydozie poszukiwanie możliwości efektywnego hamowania
wydaje się być niepodważalny, natomiast mecha- lub osłabiania procesu zapalnego, w tym substancji
nizm ich aktywacji i z
ródło produkcji nie zostały blokujących nadmierny metabolizm eikozanoidów
jednoznacznie określone. Mając na uwadze zło- jak np. inhibitory 5-lipooksygenazy i fosfolipazy
żoność choroby prawdopodobnie produkcja tych lub leków blokujących receptory leukotrienowe.
mediatorów jest procesem aktywowanym na drodze
Piśmiennictwo
1. Aharony D.: Pharmacology of leukotriene receptor anta- 16. Mayes P. A.: Metabilizm nienasyconych kwasów tłusz-
gonists. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 157, 214-219. czowych i eikozanoidów, red. Kokot F.: Biochemia Harpera,
2. Busse W.: Leukotrienes and inflamation. Am. J. Respir. PZWL, Warszawa 1994, 274-283.
Crit. Care Med. 1998, 157, 210-213. 17. O`Driscoll B. R., Cromwell O., Kay A. B.: Sputum leu-
3. Carlstedt-Duke J., Bronnegard M., Strandvik B.: Patho- kotrienes in obstructive airways diseases. Clin. Exp. Immunol.
logical regulation of arachidonic acid release in cystic fibrosis: 1984, 55, 397-404.
the putative basic defect. Proc. Natl. Acad. Sci. 1986, 83, 9202- 18. Pogorzelski A., Żebrak J.: Zasady leczenia chorych na
9206. mukowiscydozę. Klin. Ped. 1996, 4 (3), 33-42.
4. Cromwell O. i wsp.: Identification of leukotrienes in 19. Riordan J. R. i wsp.: Identyfication of cystic fibrosis
sputum of patients with cystic fibrosis. Adv. Prostaglandin gene: Clonning and characterization of complementary DNA.
Tromboxane Leukot. Res. 1982, 9, 251-7. Science 1989, 245, 1066-1073.
5. Dodge J.A. i wsp.: Incidence, population, and survival 20. Saak A. i wsp.: Generation and metabolism of leuko-
of cystic fibrosis in the UK, 1968  95. Arch. Dis. Child 1997, trienes in granulocytes in patients with cystic fibrosis. Int. Arch.
77, 493-496. Allergy Appl. Immunol. 1990, 93, 227-236.
6. Eichler I. i wsp.: Human neutrofil lipocain, a highly 21. Sagel S. D. i wsp.: Induced sputum inflammatory
specific marker for acute exacerbation in cystic fibrosis. Eur. measures correlate with lung function in children with cystic
Respir. J. 1999, 14, 1145-1149. fibrosis. J. Pediatr. 2002, 141, 811-817.
7. Fabbri L. i wsp.: Role of leukotrienes in asthma pathoge- 22. Sampson A. P. i wsp.: Leukotrienes in the sputum and
nesis. Monaldi Arch. Chest Dis. 1996, 6, 548-555. urine of cystic fibrosis children. Br. J. clin. Pharmac. 1990, 30,
8. Gilljam H. i wsp.: Increased mole fraction of arachdonic 861-869.
acid in bronchial phospholipids in patients with cystic fibrosis. 23. Spencer D. A. i wsp.: Sputum cysteinyl-leukotriene
Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1986, 46, 511-518. levels correlate with severity of pulmonary disease in children
with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1992, 12, 90-94.
9. Greally P. i wsp.: Sputum tumor necrosis factor-ą and
24. Stelmach I. i wsp.: Leki antyleukotrienowe w leczeniu
leukotriene concentrations in cystic fibrosis. Arch. Dis. Child.
astmy oskrzelowej u dzieci. Przegl. Ped. 2001, 31(1), 19-24.
1993, 68, 389-392.
25. Stelmach I. i wsp.: Organizacja opieki nad chorym na
10. Koller D. Y. i wsp.: Cytokine concentrations in sputum
mukowiscydozę w województwie łódzkim w roku 2001.
from patients with cystic fibrosis and their relation to eosinophil
26. Strandvik B. i wsp.: Relation between defective regula-
activity. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997, 155, 1050-1054.
tion of arachidonic acid release and symptoms in cystic fibrosis.
11. Koller D. Y. i wsp.: Eosinophilic activation in cystic
Scand J Gastroenterol Suppl 1988, 143, 1-4.
fibrosis. Thorax 1994, 49, 496-499.
12. Koller D. Y. i wsp.: Major basic protein, but not eosino- 27. Wang E. E. L. i wsp.: Association of respiratory viral
infections with pulmonary detoration in patients with cystic
phil cationic protein or eosinofhil protein X, is related to atopy
fibrosis. N. Engl. J. Med. 1984, 311, 1653-1658.
in cystic fibrosis. Allergy 1999, 54 (10), 1094-1099.
28. Weiss S. J.: Tissue destruction by neutrophils. N. Engl.
13. Koller D. Y. i wsp.: Serum eosinophil cationic protein,
J. Med. 1989, 320, 365-375.
eosinofhil protein X and eosinophil peroxidase in relation to
29. Wilborn J. i wsp.: Constitutive activation of 5-lipoxyge-
pulmonary function in cystic fibrosis. Clin. Exp. Allergy 1998,
nase in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis.
28 (2), 241-248.
14. Koller D. Y., Urbanek R., Gotz M.: Increased degra- J. Clin. Invest. 1996, 97, 1827-1836.
30. Volovitz B., Paden H., Ogra P. L.: Release of leukotrie-
nulation of eosonophil and neutrophil granulocytes in cystic
ne C4 in respiratory tract during acute viral infection. J. Pediatr.
fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 152, 629-633.
1988, 112, 218-222.
15. Lawrence R., Sorrell T.: Eicosapentaenoic acid in cystic
fibrosis: evidence of pathogenetic role for leukotriene B4. Lan- 31. Zakrzewski J. i wsp.: Lipid mediators in cystic fibrosis
and chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Resp.
cet 1993, 342, 465-469.
Dis. 1987, 136, 779-782.
Data wysłania: 13.05.2003
Adres: Oddział Kliniczny Interny Dziecięcej i Alergologii IP UM w A
odzi,
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny 95-100 Zgierz ul. Parzęczewska 35
Polska 2004/72 55