Karcinogeneza środowiskowa
 rakiem zwiemy guz z przyczyn podobieństwa do raka żyjącego w wodach& ,
ma tułów i odchodzące odeń odnóża, a co niemi chwyci, dzierży jak
najmocniej& sprawiając ból, chorych najbardziej umęcza& , może się
zachodzić we wszystkich częściach ciała
Hieronim Fabrycjusz ab Aquapendente
 O guzach wbrew naturze 1600
Nowotwór to nieprawidłowy i nadmierny rozrost tkanki ustroju,
nieskoordynowany z pozostałymi tkankami, trwający mimo ustąpienia
czynnika który go wywołał, nie reagujący na naturalne mechanizmy
regulacyjne organizmu
Podstawowe fakty o
nowotworach
Najczęstsza przyczyna zgonów: 7.9 millionów zgonów (ok. 13%
wszystkich przyczyn zgonów) w 2007.
Nowotwory płuc, żołądka, wątroby, jelita grubego i sutka
powodują największy odsetek zgonów.
Najczęściej występujące nowotwory są inne dla obu płci.
Około 30% zgonów nowotworowych można zapobiec.
Tytoń to najważniejszy czynnik ryzyka chorób nowotworowych.
Rak rozwija się w wyniku transformacji pojedynczej komórki.
Proces ten może się rozpocząć wskutek kontaktu z czynnikami
środowiskowymi lub dziedzicznych wad genetycznych.
Około 72% wszystkich zgonów z powodu nowotworów w 2007
miała miejsce w krajach ubogich i rozwijających się.
Śmiertelność chorób nowotworowych najprawdopodobniej dalej
będzie rosła, osiągając poziom ok.12 milionów zgonów rocznie
w roku 2030.
 Cechy nowotworu
Zmniejszona lub nieopanowana kontrola wzrostu
Inwazyjność wobec tkanek otaczających
Tendencja do złośliwienia  wzrost liczby nieprawidłowych kariotypów -
rozprzestrzenianie się i zdolność wywoływania przerzutów w innych częściach organizmu
Zmiany morfologiczne komórki
Zmiana wielu procesów biochemicznych
- wzrost aktywności reduktazy nukleotydowej
- wzrost syntezy RNA i DNA
- nasilenie glikolizy tlenowej i beztlenowej
- synteza białek płodowych
- nieadekwatna do potrzeb synteza określonych czynników
wzrostowych i hormonów
- utrata różnych funkcji biochemicznych
- zmiany w profilach izoenzymów
- zmniejszony katabolizm pirymidyn
Etiologia
Czynniki genetyczne
Hormony (estrogeny, progesteron)
Karcinogeny
Niektóre procesy immunologiczne
Predyspozycje genetyczne:
Predyspozycje silne  zwiÄ…zane z dziedziczonymi
mutacjami w genach supresorowych i genach
kodujących składowe systemu naprawy DNA
Wcześniejsze wystąpienie choroby
Predyspozycje słabe  związane z osobniczym
polimorfizmem genowym, czyli różnicach
amonokwasowych kodowanych białek spełniających
tÄ™ samÄ… funkcjÄ™.
Geny detoksykacyjne  kodujące składowe systemów
usuwania substancji toksycznych z komórki  stanowią aż
10% całego genomu
Geny mutatorowe  kodujące składowe systemów
naprawczych DNA, odpowiedzialna za usuwanie zmian w
DNA powstałych w wyniku działania substancji
karcinogennych.
Do uszkodzeń genomu komórki inicjujących jej
transformacjÄ™ nowotworowÄ… zaliczamy:
1. Aneuploidia - zmiana liczby chromosomów
1. trisomia -  efekt dawki dający wzrost ekspresji genów
2. monosomia - ubytek materiału genetycznego np.inhibitory
3. Może być przyczyną genetycznej destabilizacji komórek - co sprzyja gromadzeniu
dalszych uszkodzeń genomu
2. Rearanżacje (przegrupowania) - zmiany struktury chromosomów
1. Translokacje
2. Delecje
3. Inwersje
4. Insercje
5. Amplifikacje (zwielokrotnienia) genomu, których wskaz
nikami sÄ… struktury dmin i hsr
3. Mutacje punktowe - dotyczące niewielkich ilości nukleotydów DNA w
zależności od efektu:
1. typu missense - zmiana dotyczy pojedyńczego aminokwasu
2. typu nonsense - stop-kodon
3. zmiana odczytu kodu genetycznego - poprzez nabycie lub utratę bardzo małej liczby
nukleotydów - kodowanie innego białka
4. zwielokrotnienia pojedyńczych genów
5. utrata jednego allelu (LOH) - istotna wówczas gdy drugi allel jest nieprawidłowy
6. dodatkowo DNA wykazuje naturalną zmienność nukleotydów- polimorfizm DNA
Etapy karcinogenezy:
Inicjacja  pierwsza zmiana w genomie
Konsolidacja toru mutacyjnego  zmiany w genomie niezbędne
do zmiany fenotypu prawidłowego na nowotworowy (sprzyja
ciągła ekspozycja na karcinogeny)
Promocja  pojawienie się pierwszej komórki nowotworowej i
zwiększenie aktywności mitotycznej jej klonu.
Nowotwór in situ  dalsze mutacje w obrębie komórki
nowotworowej prowadzącą do powstania kilku sub-klonów
komórkowych. Presja selekcyjna eliminuje część z nich,
pozostałe w liczbie 106-107 komórek tworzą ograniczony rozrost
nowotworowy
Progresja  dalszy rozrost nowotworu, rozwój unaczynienia,
szybsza selekcja klonów nowotworowych, powstanie klonów
zdolnych do swobodnej migracji i przemieszczania w inne
regiony
Mechanizmy inicjacji i promocji
1. Zaburzenia w transmisji sygnałów wzrostu
Protoonkogeny  pobudzają komórki do wzrostu,
syntezy DNA i wejściu w cykl podziałowy
Regulatory cyklu komórkowego (czynniki wzrostu i ich
receptory, enzymy aktywujące inne białka, inne białka
układów przekazywania sygnałów)
Białka uczestniczące w procesie apoptozy
Białka spełniające inne funkcje podstawowe (np. białka
transportowe lub białka tworzące kanały jonowe)
Mechanizmy inicjacji i promocji
2. Utrata zdolności do rozpoznawania sygnałów hamujących
wzrost
Geny supresorowe transformacji nowotworowej  kodujÄ…
sygnały hamujące wzrost, zapewniają komórce
prawidłową kontrolę proliferacji i migracji oraz chronią
przed transformacjÄ… nowotworowÄ….
W komórkach nowotworowych często obserwujemy
utratÄ™ funkcji obu alleli genu supresorowego.
W prawidłowych komórkach białka supresorowe
odpowiadają za kontakty między komórkami i komórek z
macierzą zewnątrzkomórkową, są inhibitorami procesów
fosforylacji białek, uczestniczą w kontroli cyklu
komórkowego i różnicowania.
Przedni płat przysadki
Rdzeń nadnerczy
" Gruczolaki (GH,TSH)
Komórki wysepek trzustki
" Neuroblastoma
" Ganglioneuro(blasto)mas
" Pheochromocytoma
Komórki wydzielania wewnętrznego
" rakowiak
Ciałka przyzwojowe
" niezróżnicowane raki neuroendokrynne
" przyzwojaki
Komórki tarczycy
Komórki
Kom. wydzielnicze drzewa oskrzelowego
" brodawkowate
z receptorami
" rak drobnokomórkowy
" pęcherzykowate
" neuroendokrynne i pośrednie
somatostatynowymi
" raka rdzeniastego
Skóra
Kom. wewnÄ…trzwydzielnicze rozsiane
" Rak Merkla
" Guzy: jajnika, szyjki
" Czerniak
macicy, endometrium, sutka,
nerki, krtani, zatok, ślinianek
 uaktywnione
Opona miękka
Komórki gleju
leukocyty
Choroby
" oponiaki
autoimmunologiczne
" wysoko zróżnicowane
glejaki
chłoniaki
ziarniniaki
Mechanizmy inicjacji i promocji
3. Zaburzenia w systemach naprawy DNA
Geny mutatorowe  kodują białka uczestniczące w naprawie
DNA
MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2
Mutacja któregoś z genów prowadzi do nierozpoznawania z
le
sparowanych zasad lub rozpoznania w ogranicznym stopniu,
co prowadzi do narastania liczby mutacji, w tym w zakresie
genów protoonkogenów i genów supresorowych.
Ponadto mutacja w jednym genie mutatorowym sprzyja
uszkodzeniu kolejnego.
Lawinowe narastanie niestabilności genetycznej komórek i
sprzyja transformacji nowotworowej.
Mechanizmy inicjacji i promocji
4. Regulacja cyklu komórkowego
Punkty restrykcyjne G1-S i G2-M
Przebieg cyklu komórkowego może zostać
zatrzymany w punktach kontrolnych (nie
oznacza wejścia w nową fazę cyklu) i w
punktach restrykcyjnych (przejście których
oznacza bezwględne wejście w kolejną fazę)
Zawieszenie w punkcie restrykcyjnym  naprawa
DNA lub apoptoza (uszkodzenie mechanizmów
indukcji apoptozy pierwszym krokiem do
transformacji nowotworowej).
Mechanizmy inicjacji i promocji
5. Fosforylacja białek a cykl komórkowy
Zaburzenia w procesie fosforylacji białek
stanowią najpoważniejszą grupę przyczyn
zaburzonej regulacji cyklu komórkowego,
prowadzącą w konsekwencji do zaburzeń
proliferacji, a co za tym idzie sprzyjajÄ…cÄ…
transformacji nowotworowej.
Mechanizmy inicjacji i promocji
6. Nabycie nieograniczonego potencjału podziałowego:
Uwarunkowane zaburzeniem równowagi między
protoonkogenami a supresorami, skutkuje zwykle zmianÄ… w
potencjale podziałowym komórki (liczba Hayflicka)
W komórkach nowotworowych program ograniczający
potencjał proliferacyjny jest wyłączony lub poważnie
uszkodzony w wyniku mutacji.
Proces ograniczania potencjału podziałowego wydaje się
związany zarówno z aktywnością onkogenów (np. RAS), jak i
genów supresorowych (np.. TP53), a geny te należą do
ulegających najczęstszym mutacjom w komórkach
nowotorowych.
Mechanizmy inicjacji i promocji
7. Apoptoza
Proces zaprogramowanej śmierci komórkowej
Eliminacja komórek starych, uszkodzonych, ale także tych które
działały tylko przez określane czas (np. niektóre linie komórek
embrionalnych).
Kontrola prawidłowych procesów rozrostowych (np.
hematopoezy).
2 etapy
 Decyzja o samobójstwie na podstawie zebranych sygnałów
wewnętrznych - o procesach zachodzących w komórce  i
zewnętrznych  bodz
ce (czynniki wzrostu), błona komórkowa
(zmiany w ilości receptorów), sąsiednie komórki
 Egzekucja
WYRÓŻNIKIEM TRANSFORMACJI NOWOTWOROWEJ
JEST UTRATA ZDOLNOŚCI KOMÓRKI DO APOPTOZY
Mechanizmy progresji:
1. Unaczynienie guza (angiogeneza)
Zachwiania równowagi czynników pro- i
antyangiogennych.
Procesy w obrębie nowotworów
Oddziaływania wtórne ze strony zrębu komórkowego i
innych prawidłowych komórek pobudzonych przez
komórki nowotworowe.
Neoangiogeneza  powstawanie drobniejszych i
mniej  szczelnych naczyń.
Dalsze wydzielanie czynników stymulujących
angiogenezę w nowopowstałych naczyniach i
dalsza stymulacja wzrostu guza.
Mechanizmy progresji:
2. Tworzenie nacieków i przerzutów.
Utrudniona lokalizacja i większa oporność na leczenie guzów
przerzutowych.
Utrata zdolności adhezyjnych (zmniejszona ekspresja integryny,
lamininy, kadheryny E).
Nabycie zdolności niszczenia błony podstawnej przez klon
nowotworowy (przenikanie do naczyń i z naczyń  proces
 przeżywa 1-10/100 tys komórek)
 Osiedlenie się komórki nowotworowej w nowym miejscu.
Geny promujące inwazyjność:
Białka oddziaływań międzykomórkowych, adhezyjne
Białka kanałowe i receptorowe
Białka zwiększające zdolność do hydrolizy macierzy
zewnątrzkomórkowej i błony podstawnej
Mechanizmy progresji:
3. Zmiana  garnituru antygenowego na
powierzchni komórek
EGFR
PMSA
Pojawienie się nowych antygenów specyficznych
dla procesu nowotworowego.
RF o niespecyficznym powinowactwie do różnych typów nowotworów
Scyntygrafia receptorowa (znakowane peptydy)
Receptor/peptyd Zastosowanie
Bombezyna/GRP rak prostaty, jelita grubego SCLC, glioblastoma
CCK-B/Gastryna SCLC, rak trzustki, gwiaz
dziak, rak jajnika
LHRH rak prostaty, rak sutka
MSH melanotropina czerniak
Neuropeptyd Y neuroblastoma, glioblastoma
Neurotensin SCLC, rak jelita,rak trzustki
Opioid SCLC, neuroblastoma, rak sutka
Somatostatyna guzy neuroendokrynne, chłoniaki (non-Hodgkin), czerniak, rak
sutka
Substancja P glioblastoma, gwiaz
dziak, MTC, rak sutka
VIP/PACAP SCLC, rak jelita, żołądka, trzustki
Możliwości praktyczne:
1. Diagnostyka - możliwość różnicowania
rozrostów nowotworowych na podstawie cech
genetycznych
2. Leczenie ®ð 3 strategie terapii genowej
naprawa genetyczna
chemioterapia molekularna - podaż genów
 samobójczych
wzmocnienie immunologiczne
(immunomodulacja)
Znakowane przeciwciała skierowane przeciw antygenom określonych komórek
nowotworowych
P-ciało to białkowa cząsteczka o
kształcie litery Y złożone w
czterech łańcuchów
peptydowych
P- ciało monoklonalne (mAb 
monoclonal antibodies)  zbiór
przeciwciał, które wykazują
jednakową swoistość względem
danego antygenu (otrzymywane
z jednego klonu limfocytów B)
Problemy :
" Przeciwciała mysie  wtórna odpowiedz

immunologiczna (HAMA)
" Duże cząsteczki wolna migracja do tkanek
" Duże nakłady finansowe
Radioimmunoterapia
131
I, 90Y, 177Lu, 186Re
- selektywne niszczenie
komórek nowotworu z
ekspresjÄ… odpowiednich
antygenów oraz komórek
bezpośrednio z nimi
sÄ…siadujÄ…cych
Zastosowanie:
chłoniaki, białaczki
rak jelita grubego,
jajnika, sutka,
111
In/90Y  BrE-3
czerniak
Zadania  onkologii nuklearnej
Rozpoznawanie
- wykrywanie guzów o nieokreślonym umiejscowieniu
- różnicowanie zmian łagodne/złośliwe
Ustalenie stopnia zaawansowania lub wieloogniskowości choroby
nowotworowej
Kontrola efektów terapii
- określenie doszczętności zabiegu operacyjnego
- ocena efektów chemio- i radioterapii
- różnicowanie zmian pooperacyjnych lub/i popromiennych ze
wznowÄ… nowotworu
Naprawa genetyczna:
antysensy - skonstruowane na zasadzie komplementarności do
fragmentu docelowego - DNA, RNA, białka
pobudzenie ekspresji genów proapoptycznych - część genów
ulega supresji przez metylacjÄ™ DNA - leki demetylujÄ…ce
(decytabina)
ingerencja w procesy apoptozy - próby z ligandami receptorów
hamowanie dróg sygnalizacyjnych - inhibitory kinaz białkowych
blokowanie przekaz
nictwa białkowego - inhibitor tranferazy
farnezylowej (potranlacyjna modyfikacja białek RAS)
modulatory aktywności kinaz cyklinozależnych  flavopirydol
hamowanie angiogenezy - inhibiotory receptorów, ew.
antysensy
Karcinogeny chemiczne
Czynniki bezpośrednie czyli ostateczne.
Wchodzą bezpośrednio w reakcje z
molekularnymi receptorami komórki,
prowadzÄ…c do transformacji nowotworowej.
Åšrodki alkilujÄ…ce, epoksydy, laktony (np.beta-
propriolakton), sulfoniany alkiloalkanów
(np.sulfonian etylometylu), metale ciężkie (Ni,
Br, Cd, Pb), zwiÄ…zki nieorganiczne
(np.chromiany, krzemiany).
Karcinogeny chemiczne
Prokancerogeny: związki które per se nie dają
zmian w materiale genetycznym komórki ale
wymagajÄ… metabolizacji in vivo lub przemiany
enzymatycznej in vitro.
Aminy aromatyczne (np.4-dimetylo-aminobenzen, 2
naftyloamina), nitrozaminy (np.dimetylonitrozamina),
hydrazyna (np.hydrazyna), węglowodory aromatyczne,
węglowodory heterocykliczne (np.1,2,5,6-
dibenzoakrydyna), proste zwiÄ…zki organiczne
(np.uretan, chlorek winylu, czterochlorek węgla),
barwniki azowe, aflatoksyny, mitomycyna, dym
papierosowy i spaliny samochodowe.
Karcinogeny chemiczne
Kokancerogeny
Substancje nierakotwórcze, które
jednak wzmagają efekt działania
kancerogenów bezpośrednich oraz
prokancerogenów.
Odziaływanie fizyczne
Promieniowanie jonizujÄ…ce i niejonizujÄ…ce
Promieniowanie X, gamma, neutronowe, UV,
podczerwone
Promieniowanie pochodzÄ…ce z naturalnych i
sztucznych pierwiastków radioaktywnych
Mechanizm
Uszkodzenie DNA komórkowego
Zmiana struktury białkowej
Przykłady
Nowotwory skóry
Nowotwory układu oddechowego
Odziaływanie fizyczne
Bodz
ce termiczne
Nowotwory skóry i tkanek miękkich
Urazy mechaniczne
 Nowotwór w bliz
nie
Karcinogeneza środowiskowa
Czynniki biologiczne:
Wirusy
Bakterie
Pasożyty
Karcinogeny biologiczne - wirusy
Mechanizm działania
Upośledzenie kontroli wzrostu komórkowego
Dodanie do DNA komórkowego własnych
onkogenów
Stymulacja proliferacji
Przykłady
Papova virus
Adenoviridae
Hepadnaviridae (HBV, HCV)
HIV, HTLV
Herpes viridae
EBV a nowotwory
Chłoniaki i białaczki związane
z zaburzeniami odporności
H.Pylori a carcinogeneza raka
żołądka, przełyku i MALT
Białko CagA
Cytotoksyna VacA
Indukcja przewlekłego procesu zapalnego
Działanie mutagenne na śluzówkę
Uwalnianie związków nitrylowych
Promocja translokacji ²-cateniny (deregulacja genów P53 i P73 oraz
zahamowanie ekspresji białka P27  inhibitora regulacji cyklu
komórkowego).
Hypermetylacja niektórych genów w komórkach śluzówki żółądka
Nasilenie procesów proliferacyjnych i apoptotycznych w komórkach
nabłonkowych
Zahamowanie produkcji somatostatyny -> wzrost uwalniania gastryny
Hypochlorchydria  kolonizacja bakterii nitryifikacyjnych -> uwalnianie
N-nitrosamin
Pasożyty jako karcinogeny
Schistoma haematobium  rak pęcherza
moczowego.
Clonorchis sinensis  Rak dróg żółciowych
Taenia taemafor  Rak wÄ…troby
Fasciola hepatica  Rak wÄ…troby
Spirocerca lupi  Nowotwór przełyku
(mięsak)
Środowiskowe narażenie
Zanieczyszczenie środowiska
Dom i praca
Żywność
Gdybym miał taką wiedzę na temat palenia, jaką
mam teraz, prawdopodobnie nigdy nie zaczÄ…Å‚bym
palić. Zwracam się też z apelem do palaczy: starajcie
się rzucić palenie! 16 grudnia 1938 - 8 marca 2009
Palenie papierosów
Ponad 90% wszystkich nowotworów płuc jest bezpośrednim
skutkiem palenia papierosów
Ok. 30% wszystkich nowotworów innych rodzajów
nowotworów jest bezpośrednim skutkiem palenia papierosów.
W szczególności dotyczy to nowotworów:
jamy ustnej
krtani i gardła
trzustki
nerek
żołądka
przełyku
jelita grubego
Gonzalez CA;Pera G;Agudo et al.: Smoking and the risk of cancer in the
European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC).·Int J
Cancer.107(4),629-634, (2003)
Alkohol jako karcinogen
14
12
10
8
6
4
2
0
< 1 1 do 6 7 do 21 22 do 41 42 do 69 >70
Ryzyko względne zapadalności na nowotwory GOPP
Mechanizmy działania alkoholu
Napoje alkoholowe zawierają szereg substancji będących
karcinogenami (azotowe zwiÄ…zki aromatyczne,
mykotoksyny, uretan, taniny)
Alkohol ułatwia promocję (związki smakowe,
konserwanty, fenole, ketony)
Wywołuje zaburzenia budowy i funkcji komórek i
narządów
Upośledza detoksykacyjną funkcję wątroby
Pobudza enzymy wÄ…trobowe (cytochrom P450)
Wywołuje niedobory pokarmowe
Jest dobrym rozpuszczalnikiem (ułatwia penetrację
innych karcinogenów)
Zmienia strukturę błony komórkowej
Działa immunosupresyjnie
Niedobory składników odżywczych
Witamina C
Kwas foliowy
Selen (peroksydaza glutationu)
bð-karoteny
Nadmiar składników
odżywczych
Mięso zwierzęce:
zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów gruczołu piersiowego,
przewodu pokarmowego i prostaty.
Mechanizm działania:
wpływ tłuszczów pochodzenia zwierzęcego na poziom hormonów
endogennych,
efekt proliferacyjny wywierany przez kwasy żółciowe na śluzówkę
jelita grubego,
efekt karcinogenów powstających w procesie smażenia mięsa.
Nadmierna podaż żelaza w diecie prowadzi do zwiększonej produkcji
wolnych rodników
Niedobór mięsa ryb w diecie prowadzi do wzrostu ryzyka rozwoju
nowotworów żołądka i jelita grubego.
Spożycie mięsa ryb wykazuje ochronne działanie w kwestii ryzyka
rozwoju tych nowotworów, niezależne od ilości innych czynników
ochronnych jak np. błonnik
Norat T; Bingham S; Lund E; Riboli E;on behalf of the EPIC working group;Meat and fish
consumption and colorectal cancer risk: Results from EPIC.Proc Amer Assoc Cancer Res. 44, 2nd
edition (3983), (2003).
Przygotowanie posiłków
Nitrosaminy - powstajÄ… wskutek poddania temperaturze
związków azotowych, zwłaszcza ryb i mięsa zwierzęcego.
Aminy heterocykliczne  obróbka termiczna produktów
mięsnych
Węglowodory - przypalenie mięsa
Furany - poddanie węglowodanów działania wysokiej
temperatury.
Epoksydy, hydroperoksydy, aldehydy i inne zwiÄ…zki
powstające w mniejszych ilościach wskutek smażenia
tłuszczów
Ilościowe podejście do diety
Dieta obfitująca w kalorie zwiększa ryzyko wystąpienie
nowotworów
Identyczną zależność stwierdzono w przypadku diety
obfitującej w białka
Nadmiar węglowodanów, zwłaszcza u kobiet
pomenopauzalnych z otyłością i związaną z nią
insulinoopornością zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów
sutka i jelita grubego.
Spożycie owoców i warzyw pozostaje bez wpływu na
prawdopodobieństwo rozwoju raka sutka oraz prostaty.
Zmniejszenie ryzyka nowotworów jelita grubego
zaobserwowano u chorych z dużą zawartością kwasu
foliowego w diecie
Zemsta środowiska naturalnego ?
99% pestycydów obecnych w żywności
jest pochodzenia naturalnego
Z 59 pestycydów pochodzenia
naturalnego które testowano na
gryzoniach, aż 33 miało działanie
karcinogenne
Spośród 26 substancji chemicznych
zawartych w kawie, 19 wywoływało
nowotwory u gryzoni
Grzyby (hydrazyna), czarny pieprz
(safrole), kakao i herbata (theobromina).