PRACA POGL
DOWA ISSN 1643 0956
Jerzy Leszek
Katedra i Klinika Psychiatrii Akademii Medycznej we Wrocławiu
Choroba Alzheimera: patogeneza,
diagnostyka, farmakoterapia
zaburzeń poznawczych
Alzheimer's disease: pathogenesis, diagnostics, pharmacotherapy of cognitive disorders
STRESZCZENIE (a, b, g-secretases). Molecular mechanisms of neu-
rodegeneration include apoptosis, oxidative stress
Choroba Alzheimera, charakteryzujÄ…ca siÄ™ utratÄ…
(free radicals production), inflammatory processes,
neuronów, jest najczęstszą przyczyną otępienia
immunological activation and others. Methods of
w wieku podeszłym. Towarzyszące jej zmiany pato-
laboratory diagnostics, current drugs and genetical
logiczne dotyczą zwyrodnień włókienkowych we-
problems accompanying the disease, are described.
wnÄ…trz- i zewnÄ…trzneuronalnych i nici neuropilo-
wych. PowstajÄ… blaszki starcze z b-amyloidem, nad-
Key words: Alzheimer s disease, b-amyloid, protein
miernie ufosforylowanym białkiem tau, apolipopro-
tau, diagnostics, pharmacotherapy
teiną E i presenilinami, związanymi z aktywnością
proteaz (a, b, g-sekretaz). Molekularne podstawy neu-
Wśród chorób i zaburzeń psychicznych dotyka-
rodegeneracji obejmujÄ… apoptozÄ™, szok oksydacyj-
jących starzejące się populacje społeczeństw uprze-
ny (wolne rodniki), procesy zapalne, aktywacjÄ™ im-
mysłowionych, prawdziwym wyzwaniem, nie tylko dla
munologiczną i inne. W artykule przedstawiono rów-
nież metody diagnostyki laboratoryjnej, współcześ- badaczy, są choroby otępienne, przede wszytkim otę-
nie stosowane leki i zwiÄ…zane z chorobÄ… problemy pienie typu Alzheimera. Schorzenia te stanowiÄ… jednÄ…
genetyczne.
z głównych przyczyn inwalidztwa wśród osób w po-
deszłym wieku i zaliczane są do jednych z czołowych
SÅ‚owa kluczowe: choroba Alzheimera, b-amyloid,
problemów zdrowia publicznego. W Stanach Zjedno-
białko tau, diagnostyka, farmakoterapia
czonych choroba Alzheimera zajmuje 4 miejsce w ta-
beli zgonów ludzi dorosłych. Ocenia się, że około 6
 10% osób powyżej 65 roku życia jest dotkniętych tą
ABSTRACT
chorobą, bezpośrednie koszty opieki nad pojedynczym
Alzheimer s disease belongs to the heterogenous
pacjentem oszacowano na 40 tys. dolarów, zaś kosz-
group of neurodegenerative disorders, being the
ty pośrednie  na 174 tys. dolarów [1]. Liczba ludno-
most common cause of dementia in elderly. Patho-
ści Polski wynosi aktualnie prawie 40 mln osób. Licz-
logical hallmarks comprise neurofibrillary tangles
ba osób, które ukończyły 65 rok życia, wzrosła od 1985
and neuropil threads. Senile plaques are formed
do 1994 roku o 700 tys. i ten niekorzystny proces nadal
with b-amyloid peptides, hiperphosphorylated pro-
siÄ™ utrzymuje. Coraz wyraz
niej daje siÄ™ zaobserwo-
tein tau, apolipoprotein E, presenilins and proteases
wać w Polsce charakterystyczny dla państw Europy
Zachodniej proces starzenia się społeczeństwa, będący
Adres do korespondencji:
wynikiem zmniejszajÄ…cego siÄ™ przyrostu naturalnego
dr hab. med. Jerzy Leszek
Katedra i Klinika Psychiatrii AM we Wrocławiu przy jednoczesnym wzroście średniej długości życia
ul. Kraszewskiego 25, 50 229 Wrocław
obywateli. Szacunkowe rozpowszechnienie siÄ™ otÄ™-
tel. (0 prefiks 71) 329 14 60
pienia w polskiej populacji osób 65-letnich i starszych
e-mail: [e-mail]
wynosi około 500 tys. 700 tys. i wykazuje stałą ten-
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
dencjÄ… wzrostowÄ….
Copyright © 2002 Via Medica
www.psychiatria.med.pl 81
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
W 1906 roku wybitny psychiatra niemiecki, Neurobiologia i patogeneza
Alois Alzheimer, opisał przypadek Augusty D., Histologicznym kryterium choroby Alzheimera
51-letniej kobiety z ciężkimi zaburzeniami pamięci, (AD, Alzheimer s disease) jest powstawanie zwyrod-
dezorientacją, zaburzeniami mowy i urojeniami. Ko- nienia włókienkowego w strukturach śródneuronal-
bieta ta zmarła po 4 latach w stanie skrajnego otę- nych (NFT, neurofibrillary tangles) i nici neuropilo-
pienia [2]. Alzheimer od początku uważał, że opisany wych (NT, neuropil threads).
przez niego przypadek reprezentuje nowÄ…, specyficznÄ… Choroba rozpoczyna siÄ™ w obszarze allokory,
neurologicznie jednostkę, charakteryzującą się wystę- następnie obejmuje hipokamp, ciało migdałowate,
powaniem otępienia w stosunkowo młodym wieku wzgórze, przodomózgowie i liczne monoaminergicz-
oraz obecnością objawów ogniskowych i znacznego ne jądra pnia mózgu. Niektóre części mózgu, na przy-
stopnia zmian neuropatologicznych. Znakomity psy- kład móżdżek, zostają niekiedy nienaruszone do koń-
chiatra niemiecki, Emil Kraepelin, nie był wprawdzie cowej fazy choroby. Choroba pozostaje w stadium
całkowicie przekonany o nozologicznej odrębności przedklinicznym przez wiele lat i postępując stop-
opisanego przypadku, jednak zgodził się, że repre- niowo niszczy ośrodki układu limbicznego [3, 4]. Po-
zentuje on odmienną klasę procesów chorobowych stęp destrukcji uderzająco przypomina odwrotną
i w ósmym wydaniu swojego podręcznika nazwał to sekwencję mielinizacji kory mózgowej. Neurony wyła-
zaburzenie chorobą Alzheimera [1]. dowane złogami lipofuscyny i pigmentem neurome-
Pomimo upływu ponad 90 lat od czasu opisa- laminowym stają się szczególnie wrażliwe na zmiany
nia tej choroby przez Alzheimera i niekwestionowa- w zakresie cytoszkieletu komórkowego [5]. Pozako-
nego postępu wiedzy w dziedzinie nauk biologiczno- mórkowe wytrącenia nierozpuszczalnych białek amy-
-medycznych, chorobÄ™ tÄ™ nadal zalicza siÄ™ do grupy loidu b (Ab) stanowiÄ… centra tak zwanych blaszek star-
nieuleczalnych, doprowadzających w krótkim czasie czych. Złogi amyloidowe pojawiają się na ogół póz
-
(średnio po 8 12 latach) do śmierci. Wiedza na temat niej niż zaburzenia śródneuronalne. Blaszki starcze są
przyczyn jej powstawania i rozwoju objawów pozo- nierównomiernie rozłożone w mózgu. Najmniej po-
staje w sferze hipotez, wprawdzie coraz bardziej ra- wstaje ich w hipokampie, najwięcej w korze potylicz-
cjonalnych, nadal jednak mniej lub bardziej wiary- no-skroniowej. Akumulacja blaszek w mózgu rozpo-
godnych. czyna się około 50 roku życia, stopniowo narastając
Choroba Alzheimera, szybko postępująca cho- w kolejnych latach [6].
roba zwyrodnieniowa mózgu, powodująca narasta- Nagromadzenie się blaszek starczych w mózgu
jące zaburzenia wszystkich funkcji psychicznych, sta- w AD, w porównaniu z normalnie starzejącym się
nowi niewątpliwie istotny problem medyczny, wyma- mózgiem, charakteryzuje się: wyższym stężeniem roz-
gający wielu specjalistycznych działań. Wywołuje rów- puszczalnego i nierozpuszczalnego Ab42, większą
nież znaczne reperkusje społeczne. W krótkim czasie liczbą modyfikacji końcowych aminokwasów Ab40
degraduje umysłowo, często przykuwa pacjenta do i Ab42 oraz wzrostem ich stężenia.
łóżka i jest szczególnie uciążliwa dla rodziny. Choro- Bardzo wolny proces akumulacji Ab sprzyja
bę często odbiera się jako niespodziewaną tragedię, powstawaniu ich patologicznych modyfikacji, takich
co wywołuje poczucie bezradności wobec jej nie- jak racemizacja, izomeryzacja, cyklizacja i oligome-
uchronnego, szybkiego przebiegu. Zwłaszcza pogłę- ryzacja, co prowadzi między innymi do nierozpusz-
biające się zaburzenia pamięci, dezorientacja, poja- czalności peptydu Ab42 [7 9].
wienie się objawów neurologicznych (np. zaburzenia Na podstawie różnych obliczeń podłoże gene-
chodu i szczególnie uciążliwe dla opiekunów nietrzy- tyczne AD szacuje się w granicach 10 40% wszyst-
manie moczu i stolca, będące wynikiem porażenia kich przypadków, chociaż niektórzy autorzy uważają,
funkcji zwieraczy pęcherza moczowego i odbytu), że występuje ono u prawie wszystkich chorych [10].
a w konsekwencji całkowite zniedołężnienie stanowią Badania genetyczne zdają się wskazywać, że w AD
o konieczności całodobowej opieki nad chorym. Gdy prosty model dominującego dziedziczenia autoso-
próby pomocy i opieki ze strony rodziny stają się nie- malnego istnieje jedynie w około 2,5% wszystkich
możliwe, konieczna jest całodobowa opieka na od- przypadków wczesnej postaci choroby [11].
dziale szpitalnym lub w Domu Pomocy Społecznej. W chorobie Alzheimera występują nieprawidło-
Ponieważ chory pozostaje ciągle w łóżku  głównie wości w licznych układach neurotransmisji: choliner-
z powodu zaburzeń neurologicznych  występują od- gicznym, serotoninoergicznym, noradrenergicznym
leżyny, nasilają się trudności z odżywianiem, a wresz- i dopaminoergicznym [12]. Zaburzone są komponen-
cie często pojawia się zapalenie płuc, co przyspiesza ty dróg przenoszenia sygnałów, takie jak cyklaza
zgon. adenilowa, fosfoinozytydy i kinaza białkowa C. W fi-
82 www.psychiatria.med.pl
Jerzy Leszek, Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń poznawczych
broblastach pacjentów z AD następują patologiczne graficznej oraz neuroobrazowania. Do tego do-
zmiany w stężeniu wolnego wapnia i jego pobiera- chodzą nieliczne wskaz
niki biochemiczne i genetycz-
niu, w kaskadzie fosfatydyloinozytolu, aktywności ne [20, 21].
kinazy białkowej C oraz poziomu i biosyntezy cyklicz- Do bezinwazyjnego obrazowania wnętrza mó-
nego adenozynomonofosforanu (cAMP, cyclic ade- zgu stosuje siÄ™ jÄ…drowy rezonans magnetyczny (MRI,
nosine monophosphate). Takie zaburzenia w prze- magnetic resonance imaging), fotonowÄ… tomografiÄ™
kaz
nikach sygnałów mogą powodować zmiany emisyjną (SPECT, single photon emission computed
w metabolizmie tlenowym, obróbce białka amylo- tomography) (przepływ krwi przez naczynia mózgo-
idowego i fosforylacji białka tau [13]. we) i pozytronową tomografię emisyjną (PET, posi-
Koncepcja stanu zapalnego jako ważnego czyn- tron emission tomography). Metody neurofizjologicz-
nika w AD do niedawna opierała się na autodestruk- ne są stosunkowo tanie i użyteczne do identyfikacji
cyjnych zmianach stwierdzanych u chorych po śmierci, dysfunkcji mózgu i diagnozy różnicowej, pozwalają-
związanych z dowodami epidemiologicznymi o ochron- cej na określenie stopnia i topografii zwyrodnień neu-
nym działaniu środków przeciwzapalnych. Obecnie ronalnych, a tym samym na wykluczenie obecności
wiadomo, że lokalna odpowiedz
ostrej fazy zachodzi guza lub przewlekłego krwiaka i otępienia naczynio-
w mózgu, a na ryzyko AD wpływają liczne aktywne pochodnego. Pomiary rezonansem magnetycznym
biologiczne związki [14]. strukturalnych atrofii i swoistych obrazów mózgu, ta-
Aktywowane komórki mikrogleju, makrofagi/ kich jak hipokamp, wykrywają dość wcześnie rozwoj
/monocyty stanowią ważne elementy odpowiedzi otępienia i objawy zapowiadające wystąpienie cho-
zapalnej ośrodkowego układu nerwowego, głównie roby Alzheimera [22 24].
w regionach złogów amyloidowych, z 39 43-ami- Dzięki fotonowej tomografii emisyjnej można
nokwasowymi Ab [15]. rozpoznać proces zwyrodnieniowy przed wystąpie-
Blaszki starcze charakteryzuje samopodtrzymu- niem widocznych zmian strukturalnych (zaniku)
jący się stan zapalny, w którym bez klasycznej odpo- w obrębie układu limbicznego. Jest to także jedyne
wiedzi ostrej fazy jest aktywowana droga składnika badanie laboratoryjne pozwalające podejrzewać roz-
dopełniacza Clq z cytokinami i białkami ostrej fazy poznanie otępień niealzheimerowskich, szczególnie
(białko C-reaktywne, oksygenaza hemowa-1) [16 18]. w początkowej fazie choroby. Badanie SPECT wyka-
zuje niedostateczny przepływ krwi w obszarze
skroniowo-ciemieniowym. Wyniki perfuzji kory mó-
Diagnostyka zgowej za pomocą SPECT są korelowane z natęże-
Rozpoznanie choroby Alzheimera do niedaw- niem procesu zwyrodnienia [25 28]. Bardzo czułym,
na opierało się wyłącznie na pośmiertnych badaniach nieinwazyjnym badaniem jest PET, w którym na pod-
patomorfologicznych, dlatego obecnie badania kli- stawie zaburzeń metabolizmu glukozy i nadmiernej
niczne oraz prace nad wyjaśnieniem neurodegene- glikacji białek rozpoznaje się AD przed wystąpieniem
racji stanowiÄ… dominujÄ…ce kierunki neurobiologii. zmian zanikowych. Obecnie poszukuje siÄ™ wskaz
ni-
Jednak mimo postępów nauk medycznych rozpozna- ków użytecznych do wykrycia nowych, przedklinicz-
nie następuje przeważnie zbyt póz
no  w drugiej nych oznak AD, co jest bardzo ważne dla potencjal-
lub nawet w trzeciej fazie choroby, która pozostaje nych interwencji terapeutycznych, opóz
nienia wystÄ…-
w stadium przedklinicznym przez wiele lat i postę- pienia choroby i ograniczenia liczby osób nią dotknię-
pując stopniowo, niszczy układ limbiczny mózgu [1, tych [29, 30]. Dotychczas nie istnieje swoisty bio-
4, 19]. chemiczny wskaz
nik AD, za pomocą którego można
Dzięki wczesnej diagnozie choroby Alzheimera wcześnie wykryć chorobę i szybko zastosować od-
polepszyłaby się jakość życia pacjenta, zmniejszył cię- powiednią terapię [20].
żar opieki dla rodziny (służby zdrowia) oraz koszty Stężenie peptydów Ab42/43 w płynie mózgowo-
społeczne. Obecnie uważa się, że oprócz kliniczne- -rdzeniowym (pmr) uważa się za wskaz
nik nici neuro-
go podziału AD na postać łagodną, umiarkowaną pilowych (NT) [20, 29]. Zmiany w stężeniu Ab40 i Ab42
i zaawansowaną, należałoby również zróżnicować zależą od wieku (niższe u dzieci niż u dorosłych) [31].
etapy przedklinicznego przebiegu choroby na wcze- Obniżone stężenie peptydów Ab42/43 i stosunku Ab42/
sny, umiarkowany i póz
ny. /40 w pmr uważa się za wskaz
nik diagnostyczny AD.
Diagnoza choroby Alzheimera jest określana Fizjologiczny wzrost ich stężenia u osób powyżej 59
dokładnym międzynarodowym protokołem i składa roku życia jest selektywnie hamowany w chorobie Alz-
się z wielu elementów oceny: epidemiologicznej, heimera [32]. Nie znaleziono korelacji między Ab40
neuropsychologicznej, elektro- i magnetoencefalo- i Ab42 w pmr i w osoczu ani związku z wiekiem, płcią,
www.psychiatria.med.pl 83
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
ale na przykład wykazano istotną korelację między a1- których działanie polega na blokowaniu enzymu od-
chymotrypsyną w pmr i w osoczu (przejście przez ba- powiedzialnego za hydrolizę acetylocholiny w synap-
rierę krew-mózg). Peptydy Ab we krwi mogą więc po- sie, a tym samym na zwiększeniu jej dostępności dla
chodzić z innego z
ródła niż w pmr, jednak u 10 20% receptorów cholinergicznych (muskarynowych i niko-
pacjentów cierpiących na AD stwierdza się zwiększone tynowych). Prowadzi się badania nad jeszcze innymi,
stężenie Ab42 we krwi [32]. prawdopodobnymi mechanizmami działania tych
Stężenie białka tau w pmr uważa się za wskaz
nik związków i ich klinicznym znaczeniem. Badania do-
zwyrodnień włókienkowych (NFT) [20]. Ocena białka tyczą wzrostu uwalniania innych neurotransmiterów
tau jako biologicznego markera w diagnostyce AD stała oraz białka prekursorowego rozpuszczalnego amylo-
się przedmiotem wielu badań w latach 1999 idu, hamowania toksyczności b-amyloidu, a także
 2000. Okazało się, że istotnie podwyższone stężenie modulowania efektu działania estrogenów [36].
białka tau fosforylowanego na serynie 199 (fosfo-tau- W tej grupie wyróżnia się odwracalne (takryna,
seryna-199) skorelowany z całkowitym tau w pmr może donepezil oraz galantamina), pseudoodwracalne (fi-
być nowym biowskaz
nikiem w diagnozie AD [33]. zostygmina, eptostygmina, rywastygmina) oraz nie-
Do badań przesiewowych stosuje się  Krótką odwracalne (metrifonat) inhibitory cholinoesterazy.
skalę oceny stanu psychicznego , która umożliwia W Polsce aktualnie zarejestrowane są następu-
ocenę niektórych funkcji poznawczych, takich jak jące inhibitory AchE: donepezil (Aricept), rywastig-
orientacja w miejscu i czasie, pamięć słowna, uwa- mina (Exelon) oraz galantamina (Reminyl). Galanta-
ga, funkcje językowe oraz analiza wzrokowo-prze- mina wpływa również na receptory nikotynowe
strzenna. Sposób stosowania tej skali zależy jednak w mózgu, co wzmacnia dodatkowo działanie acety-
od wieku i wykształcenia badanych osób. Nie jest locholiny. Badania dowodzą, że leki te są porówny-
dostatecznie czuła w odniesieniu do osób z wyższym walnie skuteczne w redukcji deficytów poznawczych,
wykształceniem we wczesnym okresie procesu otę- behawioralnych i funkcjonowania, szczególnie we
piennego, jak również zdrowych osób z niskim wy- wczesnym stadium rozwoju choroby [35, 36]. Sto-
kształceniem w najstarszych grupach wiekowych. sowanie ich wiąże się jednak z ryzykiem wystąpienia
Inne metody tego typu badań to:  Test rysowania objawów ubocznych, szczególnie przy stosowaniu
zegara ,  Skala obsługi ,  Skala aktywności złożo- dużych dawek leków bądz
zbyt szybkim ich zwięk-
nej ,  Skala oceny choroby Alzheimera [1, 20]. szaniu oraz u chorych z niską masą ciała. Wiążą się
Mimo niewątpliwych osiągnięć współczesnej one z przekaz
nictwem cholinergicznym ośrodkowym
diagnostyki laboratoryjnej AD (m.in. neuroobrazo- (bezsenność, koszmary nocne, stany pobudzenia oraz
wanie mózgu, metody immunoenzymatyczne), tyl- paniki, splątanie) oraz obwodowym (nudności, wy-
ko nieliczne metody i oznaczenia nadają się do ruty- mioty, jadłowstręt, biegunki, bradykardia, osłabie-
nowej diagnostyki ze względu na bardzo drogą apa- nie siły mięśniowej oraz drżenia mięśni, zawroty i bóle
raturę, skomplikowane wykonanie, niedostateczną głowy). Objawy uboczne są zwykle przemijające. In-
swoistość lub wysokie koszty testów dostępnych hibitory cholinoesterazy należy ostrożnie stosować
w handlu. u osób z zaburzeniami przewodnictwa, bradykardią,
astmÄ… oskrzelowÄ… oraz chorobÄ… wrzodowÄ….
W otępieniu dochodzi również do uszkodzenia
Farmakoterapia innych układów monoaminergicznych, dlatego pró-
Współczesna farmakoterapia choroby Alzhei- buje się również stosować leki stymulujące neuro-
mera polega głównie na leczeniu objawowym, któ- przekaz
nictwo katecholaminergiczne. Selegilina (Ju-
rego celem jest poprawa funkcjonowania psycho- mex) jest inhibitorem wybiórczo blokującym aktyw-
społecznego pacjenta i spowolnienie procesu cho- ność MAO-B, a tym samym podwyższającym stęże-
robowego. Ukierunkowana jest ona na: nie dopaminy. Działa również jako hipotetyczny czyn-
1. Zmniejszenie zaburzeń w zakresie funkcji poznaw- nik neuroprotekcyjny i jako  wymiatacz wolnych
czych (pamięci, mowy, uwagi itp.). rodników.
2. Leczenie zaburzeń psychicznych i zaburzeń za- Do leków ogólnie dostępnych należy ekstrakt
chowania związanych z otępieniem, to znaczy de- z rośliny Ginko biloba wykazujący pewne nieznacz-
presji, pobudzenia, objawów psychotycznych. ne działanie prokognitywne, jednak bez istotnego
Jednym z lepiej udowodnionych hipotetycznych efektu terapeutycznego w przypadku AD [35]. Po-
patomechanizmów AD są zaburzenia neurotransmi- dobnie starsze leki prokognitywne, takie jak pirace-
sji cholinergicznej [19, 34, 35]. W związku z tym zale- tam (Nootropil), nie wykazały istotnej efektywności
ca się podawanie inhibitorów cholinoesterazy (AchEI), terapeutycznej w chorobie Alzheimera.
84 www.psychiatria.med.pl
Jerzy Leszek, Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń poznawczych
Badania nad terapią AD prowadzone w ostat- polega więc raczej na zahamowaniu aktywności
nich latach skupiają się na kilku możliwych mecha- komórek mikrogleju z ekspresją antygenu MHC II
nizmach działania leków: zmiany nieprawidłowe- w korze nowej niż na inhibicji powstawania blaszek
go rozwoju b-amyloidu, wpływ na procesy zapalne starczych lub NFT [41].
w przebiegu AD oraz poprawianie plastyczności i re- Zaleca się leki przeciwdziałające elementom
generacji neuronów. ostrej fazy w mózgu, na przykład kolchicynę, defe-
Trwają próby stosowania takich antyoksydan- roksaminę, cyklofosfamid, metotreksat i inne cyto-
tów, jak na przykład a-tokoferol (witamina E), statyki, glikokortykoidy, niektóre cytokiny i ich inhi-
ograniczających powstawanie wolnych rodników, bitory [38].
stresu tlenowego i peroksydacji lipidów, promują- Inne próby modyfikacji przebiegu choroby
cych przeżycie neuronów, eksponowanych na b- sprowadzają się do indukcji ApoE, której niskie stę-
amyloid i zwiększających zawartość katecholamin w żenie odnotowuje się u pacjentów z AD, u których
mózgu. Z kolei melatonina, hormon produkowany stwierdzono dwie kopie ApoE4. Wstępne badnia nad
przez komórki szyszynki, jako lek ma przewagę nad zastosowaniem Probucolu (induktora ApoE) u cho-
witaminą E i innymi antyutleniaczami  łatwo prze- rych potwierdziły efektywność kliniczną tych oddzia-
chodzi przez barierę naczyniowo-mózgową  może ływań [44].
więc być dobrym kandydatem do farmakologicznej Niezwykle obiecujące wydają się doniesienia
interwencji w chorobie Alzheimera [17, 35, 37]. o istotnej roli zaburzeń gospodarki lipidowej, a szcze-
Kolejne możliwości w spowalnianiu procesu gólnie podwyższonego stężenia cholesterolu w pow-
otępiennego być może stworzą takie związki jak ide- stawaniu białka prekursorowego amyloidu (APP, amy-
benon (pochodna benzokwinonu) o zdolnościach an- loid prekursor protein) i b-amyloidu. Podwyższone
tyoksydacyjnych, propentophyllina (pochodna ksan- stężenie cholesterolu występuje u pacjentów z ge-
tenu) stymulująca uwalnianie czynnika wzrostu netycznie uwarunkowaną obecnością białka biorą-
w centralnym układzie nerwowym (CUN), czy lewo- cego udział w transporcie cholesterolu, polimorficz-
karnityna wzmagająca aktywność acetylotransfera- nej ApoE4. Za jedną z przyczyn wzrostu zawartości
zy choliny [19, 34, 38, 39]. cholesterolu w komórkach uważa się zaburzenia go-
Podejmuje się próby zastosowania kwasu a-li- spodarki lipidowej pod postacią gromadzenia zło-
poinowego w hamowaniu procesu otępiennego  gów b-amyloidu na drodze interakcji z lipidami neu-
ze względu na jego zdolność osłabiania wolnych ronalnych błon komórkowych. Ligand dla receptora
rodników, redukcji procesów zapalnych w sąsiedz- lipoproteinowego biorący udział w komórkowym wy-
twie blaszek amyloidu oraz rolę neuroprotekcyjną, chwycie cholesterolu, a2-makroblogulina, jest rów-
w tym poprawianie transportu i metabolizmu glu- nież uważany za czynnik ryzyka wystąpienia choro-
kozy w neuronach. by Alzheimera [45].
Przewlekły proces zapalny w blaszkach star- Statyny, związki dobrze poznane i uważane za
czych może mieć związek z mechanizmami degene- bardzo bezpieczne, często stososuje się w długoter-
racji neuronalnej. Niesteroidowe leki przeciwzapal- minowych terapiach hipercholesterolemii, również
ne prawdopodobnie opóz
niają wystąpienie objawów u ludzi starszych. Obniżają one stężenie cholesterolu
AD lub zmniejszają jej postęp [41]. Działają przez (lipoprotein o niskiej gęstości  frakcja LDL i triglice-
hamowanie cyklooksygenazy (COX-2) lub 5-lipook- rydów) poprzez hamowanie enzymu odpowiedzial-
sygenazy (5-LO). Dzięki tym enzymom kwas arachi- nego za jego syntezę, HMG-CoA reduktazy. Natomiast
donowy jest metabolizowany do takich mediatorów podnoszą stężenie lipoprotein o dużej gęstości (frak-
procesów zapalnych, jak prostaglandyny, trombok- cja HDL). Badania retrospektywne pacjentów otrzy-
sany i leukotrieny [42]. Najnowsze badania dowio- mujących długotrwale statyny wykazały wyraz
ny spa-
dły, że punktem uchwytu niesteroidowych leków dek (70%) ryzyka rozwoju otępienia w badanej gru-
przeciwzapalnych jest jÄ…drowy proliferacyjny recep- pie [45]. W badaniu oceniajÄ…cym ryzyko wystÄ…pienia
tor peroksyzomowy (PPARg) aktywowany endogen- ubytku poznawczego u pacjentów w starszym wie-
nym ligandem (prostaglandyną J2). Leki tiazoolidi- ku udowodniono, iż w grupie badanych przyjmują-
nedionowe i ligand działają jako agoniści PPARg i ha- cych statyny ryzyko rozwoju procesu otępiennego
mują wydzielanie aktywowanych przez Ab związków było o 2/3 niższe niż w grupie kontrolnej. Takich wła-
prozapalnych w komórkach mikrogleju i monocytach. ściwości nie wykazują inne związki obniżające stęże-
Ponadto blokują stymulowaną przez Ab ekspresję nie lipidów (LLAs, lipid lowering agents) [46].
genów IL-6 i TNF-a oraz aktywność cyklooksygena- Leki, których wprowadzenia oczekuje świato-
zy-2 [43]. Mechanizm działania przeciwzapalnego wa geriatria powinny wywierać działanie modyfiku-
www.psychiatria.med.pl 85
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
jące efekty mutacji kluczowych genów AD. W miarę na E), estrogenami, preparatami roślinnymi (np. Gin-
poznawania dróg metabolicznych leżących u pod- ko biloba) czy statynami. Politerapia będzie stano-
staw etiopatogenezy AD podejmuje się próby stwo- wiła w najbliższym czasie zasadniczą drogę leczenia
rzenia związków występujących w mózgu u chorych choroby Alzheimera [4].
z AD, które można by wykorzystać jako leki. Poten-
cjalnym lekiem prewencyjnym była na przykład szcze-
pionka skierowana przeciwko biosyntezie Ab, na ra-
PIÅšMIENNICTWO
zie jednak w tym celu próbuje się wykorzystać prze-
1. Leszek J. Choroba Alzheimera. Volumed. Wrocław 1998.
ciwciała monoklonalne skierowane przeciwko N-koń-
2. Barcikowska M. Choroba Alzheimera jako przykład schorzenia
cowemu peptydowi Ab, który przechodzi przez ba-
neurodegeneracyjnego. Post. Biol. Kom. 1998; 11 (supl.): 5 14.
3. Holmes C., Wilkinson D. Molecular biology of Alzheimer s di-
rierę krew-mózg i rozpuszcza blaszki starcze (do-
sease. Adv. Psych. Treatment 2000; 6: 193 200.
świadczenie na transgenicznych myszach). U pacjen-
4. Sisodia S.S. Alzheimer s disease: perspectives for the new mil-
tów zaobserwowano jednak objawy zapalenia mó-
lenium. J. Clin. Inves. 1999; 104: 1169 1170.
zgu, co wskazuje na duże ryzyko odpowiedzi auto- 5. Braak E., Griffing K., Arai K. i wsp. Neuropathology of Alzhe-
imer s disease: what is new since A. Alzheimer? Eur. Arch.
immunologicznej. Natomiast ostatnio doniesiono, że
Psych. Clin. Neurosci. 1999; 249: 14 22.
uprzednie poddanie siÄ™ szczepieniom przeciwko
6. Andreasen N., Gottfries J., Vanmechelen E. i wsp. Evaluation
krztuścowi, grypie, tężcowi i polimelitis, prawdopo- of CSF biomarkers for axonal and neuronal degeneration, glio-
sis, and b-amyloid, metabolism in Alzheimer s disease. J. Neu-
dobnie chroni przed rozwojem choroby Alzheimera
rol. Neurosurg. Psych. 2001; 71: 557 558.
[47]. Oprócz terapii genowej czynione są również
7. Chung H.Y., Brazil M.I., Soe T.T., Maxfield F.R. Uptake, degra-
próby wykorzystania komórek macierzystych z krwi
dation and release of fibrillar and soluble forms of Alzheimer s
amyloid b-peptide by microglial cells. J. Biol. Chem. 1999; 274:
pępowinowej do uzyskania neuronów, astrocytów
32301 32308.
i oligodendrocytów. Największe zainteresowanie
8. Davis K.L., Mohs R.C., Marin D.B. i wsp. Neuropeptide abnor-
budzą jednak projekty leków, które mogłyby zapo-
malities in patients with early Alzheimer s disease. Arch. Gen.
Psych. 1999; 56: 981 987.
biegać wewnątrzneuronalnej produkcji peptydów Ab
9. Funato H., Yoshimura M., Kusui K. i wsp. Quantitation of amy-
i ich agregacji. Opracowanie tego typu leków bę-
loid b-protein (Ab) in the cortex during aging and in Alzhe-
dzie przełomem w walce z AD [6, 48].
imer s disease. Am. J. Pathol. 1998; 152: 1633 1640.
Ostatnio prowadzone badania mogÄ… doprowa- 10. Soelke D. Translating cell biology into therapeutic advances in
Alzheimer s disease. Nature 1999; 399: A23
dzić do powstania pierwszych leków działających
11. Tanzi R.E. Alzheimer s disease  from genet to drugs. IBC 9th
przyczynowo, a nie objawowo. Będą to prawdopo-
Annual Conference on Alzheimer s Gene Discovery to Thera-
dobnie zwiÄ…zki hamujÄ…ce powstawanie blaszek amy-
peutic Applications, Atlanta, CA, Feb, 8 9, 2001.
12. Frohlich L., Blum-Degen D., Bernstein H.G. i wsp. Brain insulin
loidowych, jak inhibitory b- i g-sekretaz lub substan-
and insulin receptor in aging and sporadic Alzheimer s dise-
cje eliminujące już istniejące złogi amyloidu [4, 49].
ase. J. Neurol. Transm. 1998; 105: 423 438.
Dzięki blokowaniu aktywności b- i g-sekretaz można
13. Martinez M., Fernandez E., Frank A. i wsp. Increased cerebro-
spinal fluid c-AMP levels in Alzheimer s disease. Brain Res. 1999;
zapobiec powstawaniu fragmentów b-amyloidu z APP.
846: 265 267.
Doniesienia te wymagają szczegółowej i ostrożnej
14. Pappolla M.A., Chyan Y.J., Poeggeler B. i wsp. Alzheimer b pro-
weryfikacji, zwłaszcza że nieznane są konsekwencje
tein mediated oxidative damage of mitochondrial DNA: Pre-
inaktywacji enzymów zaangażowanych w przemia- vention by melatonin. J. Pineal Res. 1999; 27: 226 229.
15. Finch C.E., Longo V., Miyao A. i wsp. Inflammation in Alzhe-
ny APP, mogące doprowadzić do niekorzystnej aku-
imer s disease. Contemporary Clinical Neuro-Science: Molecu-
mulacji produktów w komórkach czy poza nimi.
lar Mechanisms of Neurodegenerative Disease. red. M.F. Ches-
Pewną przeszkodą jest konieczność stworzenia
selet Humana Press Inc. Totowa. NJ 2000; 87 110.
16. McCarty M.F. Vascular nitric oxide, sex hormone replacement
związku, który nie tylko pokona barierę krew-mózg
and fish oil may help to prevent Alzheimer s disease by sup-
oraz błony komórkowe neuronów, ale także błony
pressing synthesis of acute-phase cytokines. Medical Hypo-
wewnątrzkomórkowe [31].
theses 1999; 53: 369 374.
KolejnÄ… opracowywanÄ… na modelach zwierzÄ™- 17. Shen Y., Lue L.F., Yang L.B. i wsp. Complement activation by
neurofibrillary tangles in Alzheimer s disease. Neurosci. Let.
cych metodą jest wykorzystanie przeciwciał mono-
2001; 305: 165 168.
klonalnych anty-Ab w celu rozpuszczenia już powsta-
18. Whitehouse P.J. Alzheimer s disease: past, present, and futu-
Å‚ych blaszek [47]. re. Eur. Arch. Psych. Clin. Neurosci. 1999; 249: 43 45.
19. Almkvist O., Winblad B. Early diagnosis of Alzheimer demen-
W ostatnich latach wyraz
nie wzrasta przeko-
tia based on clinical and biochemical factors. Eur. Arch. Psych.
nanie o korzystnych efektach terapii skojarzonej,
Clin. Neurosci. 1999; 249: 3 9.
pozwalającej na wykorzystanie oddziaływania leków
20. Szutowicz A. Patomechanizmy i diagnostyka laboratoryjna cho-
roby Alzheimera. Diagn. Lab. 1999; 35: 9 18.
na wiele możliwych dróg patogenetycznych. Propo-
21. Killiany R.J., Gomez-Isla T., Moss M. i wsp. Use of structural
nuje się na przykład kojarzenie inhibitorów AchE z le-
magnetic resonance imaging to predict who will get Alzhe-
kami przeciwzapalnymi, antyoksydantami (witami-
imers disease. Ann. Neurol. 2000; 47: 430 439.
86 www.psychiatria.med.pl
Jerzy Leszek, Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń poznawczych
22. Ashford J.W., Shih W.J., Coupal J. i wsp. Single SPECT measu- 35. Grutzendler J., Morris J.C. Cholinesterase inhibitors for Alzhe-
res of cerebral cortical perfusion reflect time-index estimation imer s disease. Drugs 2001; 61: 41 52.
of dementia severity in Alzheimer s disease. J. Nuclear Med. 36. Imbimbo B.P. Pharmacodynamic-tolerability relationship of
2000; 41: 57 64. cholinesterase inhibitors for Alzheimer s disease. CNS Drugs
23. Bryant C.A., Jackson S.H.D. Functional imaging of the brain in 2001; 15: 375 390.
the evoluation of drug response and its application to the stu- 37. Mazarakis M.D., Edwards A.D., Mehmet H. Apoptosis in neural
dy of aging. Drug Therapy Drugs Aging Adis Itenr Lim. 1998; development and disease. Fetal & Neonatal. 1997; 77: F165 F170.
13: 211 222. 38. GÄ…siorowski K., Leszek J. A proposed new strategy of immu-
24. Agdeppa E.D., Kepe V., Liu J. i wsp. Binding characteristics of ra- notherapy for Alzheimer s disease. Med. Hypotheses 1997; 49:
diofluorinated 6-dialkylamino-2-naphytelhylidene derivatives as 319 326.
positron emisssion tomography imaging, probes for b-amyloid 39. Leszek J. Immunopatologia choroby Alzheimera  kierunki
plaques in Alzheimer s disease. J. Neurosci. 2001; 21: U19 U23. terapeutyczne. Farmakologia w Psychiatrii Neurologii 1995;
25. Dobryszycka W., Leszek J. Diagnostyka laboratoryjna choroby 2 3: 21 30.
Alzheimera. Diagn. Lab. 2001; 37: 451 458. 40. Hager K., Marahrens A., Kenklies M. i wsp. Alpha lipoic-acid
26. Gerst J.L., Raina A.K., Pirim I. i wsp. Altered cell-matrix asso- as a new treatment option for Alzheimer type dementia. Arch.
ciated ADAM proteins in Alzheimer s disease. J. Neurosci. Res. Geront. Geriat. 2001; 32: 275 282.
2000; 59: 680 684. 41. Lucca U. nonsteroidal anti-inflammatory drugs and Alzheimer s
27. Zhuang Z.P., Kung M.P., Hou C. i wsp. IBOX(2-(4-dimethyla- disease. Update on recent data and their therapeutic implica-
minophenyl)-6-iodobenzoxazole): a ligand for imaging amy- tions. CNS Drugs 1999; 11: 207 224.
loid plaques in the brain. Nucl. Med. Biol. 2001; 28: 887 894. 42. Halliday G., Robinson S.R., Shepherd C., Kril J. Alzheimer s di-
28. Fukuyama R., Mizuno T., Mori S. i wsp. Agedependent change sease and inflammation: A review of cellular and therapeutic
in the levels of Ab40 and Ab42 in cerebrospinal fluid from mechanisms. Clin. Exp. Pharm. Physiol. 2000; 27: 1 8.
Control subjects, and a decrease in the ratio of Ab42 and Ab40 43. Combs C.K., Johnson D.E., Karlo J.C. i wsp. Inflammatory me-
level in cerebrospinal fluid from Alzheimer s disease patients. chanisms in Alzheimer s disease: Inhibition of b-amyloid-sti-
Eur. Neurol. 2000; 43: 155 160. mulated proinflammatory responses and neurotoxicity by PPA
29. Goedert M., Spillantini M.G. Tau mutations in frontotemporal g agonists. J. Neurosci. 2000; 20: 558 567.
dementioa FTDP-17 and their relevance for Alzheimer s dise- 44. Molina L., Touchon J., Herpe M. i wsp. Tau and apo E in CSF:
ase. Bioch. Biophys. Acta 2000; 1502: 110 121. potential aid for discriminating Alzheimer s disease from other
31. Jhee S., Shiovitz T., Crawford A.W., Cutler N.R. b-amyloid the- dementias. Neuro Report 1999; 10: 3491 3495.
rapies in Alzheimer s disease. Exp. Opin. Invest. Drugs 2001; 45. Fassebender K., Simons M., Bergmann C. i wsp. Simvastatin
10: 593 605. strongly reduces levels of Alzheimer s b-amyloid peptides Ab42
32. Mehta P.D., Pirttila T., Patrick B.A. i wsp. Amyloid b protein and Ab40 in vitro and in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001;
1 40 and 1 42 levels in matched cerebrospinal fluid and pla- 98: 5856 5861.
sma from patients with Alzheimer disease. Neurosci. Lett. 2001; 46. Jick H., Zornberg G.L., Jick S.S., Seshadri S. Statins and the risf
304: 102 106. of dementia. Lancet 2000; 356: 1627 1631.
33. Itoh N., Hiroyuki A., Urakami K. i wsp. Large-scale, multicenter 47. Frenkel D., Dariv N., Solomon B. Generation of auto-antibo-
study of cerebrospinal fluid tau protein phosphorylated at dies towards Alzheimer s disease vaccination. Vaccine 2001;
serine 199 for the ante mortem diagnosis of Alzheimer s dise- 19: 2615 2619.
ase. Ann. Neurol. 2001; 50: 150 156. 48. Yan R., Bienkowski M.J., Shuck M.E. i wsp. Membrane-ancho-
34. Friedman J.L., Adler D.N., Davis K.L. The role of norepinephrine red aspartyl protease with Alzheimer s disease b-secretase ac-
in the pathophysiology of cognitive disorders. Potential appli- tivity. Nature 1999; 402: 533 537.
cations to the treatment of ognitive dysfunction in schizophre- 49. Pennisi E. Enzymes point way to potential Alzheimer s thera-
nia and Alzheimer s disease. Biol. Psych. 1999; 46: 1243 1252. pies. Science 1999; 286: 650 651.
www.psychiatria.med.pl 87