Wykład 10. 11.12.2007.
Postępowanie lekarskie w przypadku nowotworów jest uzależnione od molekularnego procesu , jaki przyczynił sie do transformacji komórek i rozpoczęcia procesu nowotworowego, stad mówimy, ze pojęcie nowotwór jest pojeciem parasolowym, które przykrywa niejako szereg chorób, które maja podłoże neoplastyczne. Ta grupa chorób nie da się zdefiniować do uniwersalnej definicji czym jest nowotwór.
Do procesu nowotworowego doprowadza szereg bardzo odmiennych mechanizmów. Nie ma jednego schematu procesu nowotworowego. Postępowanie w chorobach nowotworowych wynika z niemożności dotarcia w danych warunkach do rozpoznania czynników które doprowadziły do stransformowania i niekontrolowanej proliferacji. Coraz szerszy zakres czynników o charakterze antynowotworowym wynika z tego, ze uderzają w bardzo specyficzne drogi sygnalizacyjne, w których okreslone geny kodujace okreslone czasteczki, zostały zmutowane, a te zmienione czasteczki napędzają niekontrolowany cykl komórkowy, zwiekszona sygnalizację do syntezy bialka, matabolizm, pozwalają kom. nowotw. zyc w warunkach hipoksji. Jest to jedna z szczególnych cech kom. nowot., że potrafia rozmnazac sie, proliferowac, mimo hipoksji. Jednym z czynnikow ważnych w neoplazji jest HIF - hipocse inductio factor ( HIF 1 i 2). W warunkach, kiedy rozpoczyna się progresja nowotworu, warunki hipoksyczne, ktore zaistnieją w tym momencie, ze wzgledu na to ze komorki stransformowane wymagaja duzego zapotrzebowania metabolicznego, ich wymagania energetyczne sa niewspolmiernie wieksze do komorek zdrowych. Natomiast czynnik transkrypcyjny HIF, z jego izoformami, powoduje transkrypcje dziesiatek genow ktore umozliwiaja stransformowanym komorkom nie tylko przezycie ale i proliferacje w warunkach hipoksji.
Powodem rozwoju różnych chorób: infekcyjnych, neoplastycznych, metabolicznych, jest powstanie w organiźmie specjelnego białka, które oznacza się włóknistymi cechami (uniwersalizm). Patogenne mutacje, starzenie, stres oksydatywny, naruszenie autofagii, zmiana kształtu bialek wszystko to doprowadza do zaburzeń w fałdowaniu bialek. W efekcie tego, zmiana struktury przestrzennej białek powoduje chorobę.
W budowie błony sluzowej przewodu pokarmowego, jelit, okreznicy i skóry, wystepuje grupa komórek zwanych kom. pnia - kom. macierzyste, multipotencjalne, zdolne do samoodnawiania się i przekształcania sie w rózne komórki. Dwie tkanki - tk. pokrywowa i błona sluzowa przewodu pok., ciągle wystawione są na szereg czynnikow, ktore maja charakter uszkadzajacy. wobec tego nabłonki sa ciagle regenerowane. nablonek przewodu pok. co 5 dni musi sie zmieniac, zeby zabezpieczyc blone sluzowa przed wplywami. Komórki macierzyste muszą napędzać proliferację. Nowotwory są o wiele częściej na terenie okrężnicy, a rzadziej na terenie jelita cienkiego - krypty sa o wiele głębsze. Komórki pnia sa doskonale zabezpieczone pod względem genetycznym, zeby zadne czynniki transformujące, promienie, czynniki chemiczne ich nie transformowały. Natomiast komórki wtórne, które powstają, są niezwykle podatne na transformację nowotworową. Zakres tych komórek jest o wiele większy w okręznicy niz w jelicie cienkim. One są predysponowane do transformacji neoplastycznej. Natomiast sama powierzchnia jelit, wyscielona jest krańcowo zróznicowanymi komórkami i te kom. trans. nowot. nie podlegają. Komórki w kryptach podlegaja.
Zeby zaszedł proces nowotworowy, musi być co najmniej 6 mutacji. Pierwsza mutacja powoduje tylko ogniska PIN - proliferujace wewnatrznabłonkowe komórki neoplastyczne. Początkiem jakiejkolwiek neoplazji jest PIN. Mogą one albo zapoczatkować proces nowotworowy albo ulec supresji. Są dwie możliwości kiedy powstaja ogniska PIN
- uruchamia się program hamujący dla uszkodzeń DNA - komórka ulega śmierci,
- program naprawczy się nie uruchomi - niestabilność genetyczna komórki, napędzanie kolejnych mutacji, nowotworzenie.
Drogi sygnalizacyjne doprowadzające do nowotworzenia. 3 drogi sygnalizacyjne w okresie embrionalnym, ulegaja często ponownie pobudzeniu w okresie postnatalnym, u dorosłego osobnika, napędzając neoplazję. 1 sygnalizacja - droga Wnt - różnicowanie z blastuli. W warunkach normalnych powoduje powstawanie kosmków w jelitach. Jesli zadziala czynnik aktywujacy drogę Wnt, pojawiaja się stransformowane komórki, z charakterystyczna budową - przerost tkanki, masy komorek. Normalnie ta droga jest wygaszona i nie działa. Czynnikiem zabezpieczajacym jest wytwarzanie na terenie okrężnicy bialka supresorowego APC (Adenomatosis Poloposis Coli)- po stransformowaniu genu, który koduje to białko powoduje powstawanie polipów gruczolakowatych na terenie okręznicy - punkt wyjscia w następnym etapie do neoplazji.w kolejnym etapie, kiedy dojdzie do zmutowania genu APC i powstania polipów w okrężnicy dołączą się inne mutacje może dojść do nowotworzenia.Wówczas kompleks aneksyna,APC, beta-katenina- w normalnych warunkach w zdrowych kom. nabłonka wchodząca w skład tego kompleksu beta-katenina odłącza sie czasem ale natychmiast ulega rozkładowi.Natomiast z chwila kiedy droga Wnt zostanie pobudzona(np. kiedy już zaistniały polipy a czynnik dodatkowy w postaci stężenia soli żółciowych na terenie okężnicy- rośnie, plus czynniki stresowe), wówczas beta-kateniny z kompleksu oddziela sie bardzo dużo i ona dostając sie do j.kom. łączy się z czynnikiem transkrypcyjnym TPF i powoduje ekspresję białek, które napędzają szybkie podziały komórkowe i rowój nowotworu.
2 droga - Notch- bialka blokowane przez geny z grupy Notch.
3 droga BMP
W okresie pourodzeniowym mutacje w tych 3 drogach sygnalizacyjnych powodują neoplazję.
Jeden z mechanizmów neoplazji mówi o zmianach w genach kodujących białka Bcl 2 i Bcl-xl sa to białak antyapoptotyczne, czyli pozytywne mutacje w nich powoduja że przeciwstawiając się one apoptozie dochodzi do niekontrolowanej poliferacji.
W normalnych warunkach każdy stres oksydacyjny, uszkodzenia DNA, onkogen napotyka na działanie prod. genów supresorowych, które napedzają apoptoze. Jeśli kom. się transformuje to prowadzą one do apoptozy w celu wyeliminowania tej kom. W zdrowych warunkach gdy doszło do uszkodzenia DNA ekspresjonowanie jest białko P53, jak i P21 i RB(retinoblastoma - po zmutowaniu tego białaka dochodzi u ludzi do nowotworu siatkówki) czyli białek genów
, które nie dopuszczają do powstawania nowotworów.
Białko P53 na drodze cząsteczek pośredniczących, powoduje uwalnianie enzymów cytochromu P z mitochondrium, jako drogi mitoch. apoptozy i kom. jest eliminowana.
W przebiegu nowotworów podawana jest cystatyna, lek uszkadzający DNA kom. nowotworowych doprowadzając do ich śmierci. Powoduje ona demetylację białek Bcl-xl w skutek czego przestaja one działac antyapoptotycznie, i rozwija sie apoptoza.
Jednym z ważnych elementów nowotworzenia jest silna waskulogeneza(unaczynnieniam), którą rozpoczyna się każda neoplazja. Nastepnie wtórnie naczynia znikają po czym ponownie się pojawiają. Czyli w procesie neoplazji kiedy pojawiaja się ogniska PIN wewnątrz nabłonków jednocześnie powstaje silne unaczynnienie
w tymmiejscu. Nastepnie PIN może ulec regrescji do stanu indukcji nowotworowej i naczynia krwionośne w tym czasie ulegają supresonowaniu. W związku z tym w onkogenezie mamy okres waskularny awaskularny i ponownie waskularny. Zeby doszło do waskularyzacji kom. trans. nowot. to ta komorka musi wytworzyc czynniki rozkladające podscielisko, zeby ta komorka znalazła sobie miejsce i zeby pączkujace naczynie krwionośne mialo gdzie sie rozwinać. Czynnikami tymi są: urokinaza, katepsyny i metaloproteinaza nr. 9. Jeżeli komórki nowotworowe ekspresjonowała metaloproteinazę 9 unaczynienie było niewspółmiernie większe niż nie ekspresjonowała. A więc warunkiem rozwoju nowotworu było to, że nie samo naczynie musiało proliferować, nie tylko że śródbłonek proliferował, kwestia również żeby komórka nowotworowa wytworzyła enzymy rozkładające podścielisko po to żeby to poliferujace naczynie mogło rozprzestrzeniać się.
Jeżeli w skutek stresu oksydatywnego powstają reaktywne formy tlenu: anion ponadtlenkowy i rodnik hydroksylowy, tlen singletowy to one również działają utleniająco na kwasy nukleinowe. Produkt- 8-hydroksyguanozyna. Jeżeli RFT uszkodzą DNA to w tkance albo w osoczu krwi pojawia się marker nowotworowy a mianowicie 8-hydroksyguanozyna. W pewnych postaciach nowotworów nowotworów ludzi, jeżeli znajdziemy w osoczu krwi podwyższony poziom 8-hydroksyguanozyny tzn. że nowotwór rozwinął się na skutek zwiększonego uszkodzenia DNA przez RFT. Trzeba wtedy zastosować postępowanie przeciw rodnikom tlenowym.
Na początku w normoksji RFT przez stymulacje wszędobylskiego (TNF alfa-Master of defeat-mistrz choroby w osoczu- jeżeli pojawi się w osoczu to albo choroba powoduje wyniszczenie albo im więcej TNF alfa tym mniejsze skutki neoplastyczne spowoduje czynnik wywołujący). Wskaźnikiem w tkankach zmian które mogą doprowadzić do choroby jest: w komórce FI ?? a w jądrze komórkowych NF kappa B- czynnik transkrypcyjny kappa B To że komórka jest w stanie zapalnym, neoplastycznym, infekcyjnym to w jadrze komórkowym jest zwiększona ilość NF kappa B, w cytoplazmie FI ??, w osoczu TNF alfa. W przypadku stresu oksydatywnego w komórce on stymuluje w jadrze komórkowym ekspresje NF kappa B który napędza proliferacje a tym samym sprzyja nowotworzeni. W 2 etapie neoplazji kiedy komórki nowotworowe zaczynają się silnie dzielić, wówczas duże zapotrzebowanie na składniki odżywcze i zwykle niedostateczny rozwój naczyń powoduje ze pojawia się hipoksja, ale komórki nowotworowe radzą sobie z tym, zaczynaja wytwarzac HIF, który pobudza transkrypcje dziesiątków genów po to żeby te geny zabezpieczyły metabolizm komórki nowotworowej przed hipoksją. Skutek tego taki ze komórki nowotworowe są bardziej odporne na hipoksje niż zdrowe komórki.
W warunkach neoplazji jako produkt uboczny metabolitów powstaje duzo RFT i komórka nowotworowa jest przed tym stresem bardzo bogato zabezpieczona przez wysoki poziom 2 enzymow antyoksydatywnych: cynkowo-miedzianej dysmutazy ponadtlenkowej (cytoplazmatyczna) i manganowej(mitochondrialna). W komorkach nowotworowych po to żeby mogly przezyc jest wysoki poziom SOD która zmniejsza toskycznosc RFT i w efekcie SOD doprowadza ze z jonu ponadtlenkowego powstaje nadtlenek wodoru,z którego w obecności peroksydazy glutationowej woda.
Pochodna etradiolu metoksyestradiol jest lekiem który wybiorczo hamuje w nowotworach te dwie dysmutazy ponadtlenkowe i nowotwór sam się gubi.
Przykład wymuszonej transformacji nowotworowej-transformowane komorki w pewnym stopniu ulegaja rozkładowi, powstaja pozostałości komorkowe które sa rozpoznawane przez komorki dendrytyczne które prezentuja w węzłach chłonnych antygeny szczątków komorek nowotworowych i wówczas dochodzi do imprintingu, czyli piętnowania komorek T antygenami pochodzącymi od stransformaowanych komorek nowotworowych nowotworowych i wówczas komorka T niszcza komorki nowotworowe i guz się rozwiazuje. Druga mozliowosc jest taka ze mimo przedstawienia przez komorki dendrytyczne w węzłach chłonnych tych antygenow pochodzenia nowotworowego, komorki te mogą nie odpowiedziec na prezentacje, wówczas guzogeneza postepuje. Inna możliwość jest taka ze komorki dendrytyczne mogą nie widziec kom nowotworowej.
Limphoma(chłoniak)- spowodowany eksperymentalnie kiedy u doroslej myszy podano komorki macierzyste ludzi z wprowadzonym aktywnym genem myc 1. Jeżeli myszy zdrowej wszczepiono komorki macierzyste które nie mialy zmutowanego genu kodującego myc wówczas nic się nie dzialo. Natomiast u myszy którym przeszczepiono komorki ze zmutowanym genem rozwinął się chłoniak. Jest to typ nowotworu z ogólnoustrojowym powiekszeniem węzłów chłonnych. Sa markery rozpoznające myc w wątrobie.
W normalnej skoze ekspresja melaniny jest bardzo niewielka. W znamionach skory ekspresja melaniny jest zancznie wieksza. Żeby wskazac ze znamie jakie wystepuje na skórze jest ogniskiem predyspozycji sa dwa wskaźniki zwieksznej proliferacji: czynnik KI 67 i białko kodowane przez gen P16 Inc 4A. Jeżeli te dwa wskaźniki w znamionach proliferacji sa powiększone wskazują ze te znamiona maja wieksze powinowactwo do czerniaka.
Komórka moze ginąć na 6 sposobów: (Śmierć komórek jest odwrotnością neoplazji.)
1. Apoptoza - pojawiają się skupiska chromatyny, jądro się dzieli, uszkodzenie DNA, pojawiają się ciałka apoptotyczne. Mediatorami są Caspazy. Są 3 rodzaje apoptozy:
- na drodze receptorowej, przez powierzchniowe antygeny FAS, CT 95 i TNF alfa.
- na drodze mitochondrialnej - rozlużnienie błony mitochondrialnej, enzymy dostają sie do cytoplazmy, Caspaza 3, która rozpoczyna proces degradacji jądra, bialka BK 1-3. Inhibitorami apoptozy są inhibitory caspaz.
2. Autofagia - w fagosomach, pożerana jest komórka, zmienia swoja ekspresję receptorów, starzeje się. Czynnikami, które rozpoczynają są: spadek aminokwasów we krwi, pojawienie sie agregatów białkowych.
3. Paraptoza - stan obrzęku retikulum endoplazmatycznego, obrzek mitochondriów. Powodem tego są toksyny.
4. Zwiększony napływ jonów Ca do komórki. W stanach wylewów, zawałow serca - błona komórkowa komórek nerwowych staje się przepuszczalna w wyniku wylewu, zaburzeń dostaw tlenu, dla jonów wapnia. Pojawia się ekscytotoksyczność Ca - toksyczność Ca, jego naplyw do komórki na tle hipoksji.
5. Czynniki indukujące apoptozę - enzym PARP - polimeraz polirybozy. Z chwilą rybozylacji białek czy kw. nukleinowych, układ czynników stymulujacych apoptozę i enzymu wbudowywującego rybozę połączona z ADP do kw. nukl. i do białek, zapoczątkowuje śmierc komórki. Rybozylacja bialek powoduje uszkodzenia DNA, uwalnianie glutaminianu w nadmiarze i tlenku azotu.
6. Onkoza - Onkosis - śmierć komórki, kiedy ulega obrzękowi. Pierwszym objawem zatruć komórek jest ich obrzek, napedza smierc. W warunkach ischemii, ekscytotoksyczności.
Mechanizmy nowotworzenia:
1. Mechanizm nieadekwatnego nadzoru immunologicznego. Komórki stransformowane nowotworowo, różnią się tym od normalnych, że na swojej powierzchni maja znacznie zmniejszona ilość antygenów. Na kom. nowot. ekspresja antygenów specyficznych dla nowotworów jest zmniejszona. Jednak na powierzchni nowotworów wykryto w małej ilości dwa białka, kodowane przez określone geny, Rael i H60. Sa one w małej ilości prezentowane albo są ukryte na powierzchni. Jesli bialka te zostana rozpoznane prez komórki NK natychmiast są przez nie niszczone. Na pow. kom. NK musi istnieć receptor G2D, aby mogły niszczyć kom. nowot.
2. Pojawienie sie, zwlaszcza w nowotworach zlosliwych, odznaczajacych sie wysokim wskaznikiem przerzutow, zwiekszonej ekspresji 3 genów kodujacych: fibronektynę, tymozynę B, białko RhoC. Kom. nowot. złosliwych róznia sie od lagodnych , ze na swojej powierzchni ekspresjonują niewspólmiernie wieksza ilosc bialek, ktorymi zapewniają metastazę - zdolnosc do przerzutów. kom nowot zlosliwych maja ekstra 16 specyficznych bialek, jest eksresjonowanych na jej pow., po to zeby umozliwic inwazje, czyli po pierwsze odszczepienie sie od zwartej masy komorek rakowych, nastepnie rozprzestrzenianie sie, infiltracje podłoza, pokonanie bariery naczyniowej, transport z krwia, opuszczenie naczynia krwionosnego i rozpoczecie inwazji komórki narzadu docelowego. W tym celu potrzebne jest jest co najmniej 16 dodatkowych genów. Najwazniejsze - te 3 powyzsze bialka, musza zaistniec na powierzchni kom. zlosliwych. Z chwila gdy zostaja ekspresjonowane przez komórke, powodują działanie rozluźniające na otaczajace podścielisko - komórki tkanki łącznej, kolagen, fibroblasty rozluźniają się, kom nowot. złośliwa znajduje miejsce, zeby móc sie poruszać w podscielisku, a następnie osiągnać naczynie krwionośne. Ekspresjonowanie ich jest konieczne dla złośliwosci.
3. Mechanizm zaburzeń metylacji
W nowotworzeni uczestnicza pewne geny, które jeśli sa aktywne powoduja neoplazje. Aktywne tzn ze sa niemetylowane. Pewne geny niemetylowane powoduja neoplazje. Metylowane traca zdolność napędzania guzogenezy,np. MGMT-transferaza metylowguaninowa, jeżeli w komorkach okrężnicy lub nabłonkowych gen kodujący MGMT jest aktywny zwieksza możliwośći naprawcze DNA co wiaze się z proliferacja i guzogenezą. A z chwila kiedy ten gen zostanie zmetylowany wówczas przestaje naprawiac uszkodzone DNA i komorki nowotworowe gina.
4.Zwiekszona ekspresja białek HSP (Heat Shock Proteins-białka szoku cieplnego)- w każdej cytoplazmie jest grupa bialek od HS50 do HS 100. W przypadku nowotworzeni najważniejsze jest białko HSP70. W warunkach kiedy kazda komorka wystawiona jest na sytuacje chorobotwórcze, infekcje, promieniowanie, zatrucia wówczas komorka odpowiada obrzękiem oraz zwiekszona ekspresja białek HSP, zwłaszcza HSP70 i bailko to zaczyna naruszać cytoszkielet- jest to sygnalem do zwiększonej transformacji.
5.Mutacje w genach supresorowych (p53, p21, p61, p73, rb, gen von hipellando, apc)-kazda mutacja w genach supresorowych to jest naped do neoplazji. Jezli białko Apc jest prawidłowe to wylacza droge w UMC, gdy jest zmutowane droga w UMC się wlacza (mowi ze już to pokazywal ? ). A wiec ten gen hamuje droge podziałów stymulowana przez szlak embrionalny w UMC.
6.Zwiększona angiogeneza- nieodlaczne zjawisko transformacji nowotworowej, czyli z chwila kiedy komorka ulegnie transformacji natychmiast stymulowana jest angiogeneza. Wraz z transformacja dochodzi do ekspresjonowania 2 białek: angiopoetyny 2 i VEGF. Te dwa czynniki ekspresjonowane przez komorke transformowana nowotworowo natychmiast powoduja proliferacje komorek srodblonka naczyn prowadzaca do wytworzenia naczyn krwionośnych. Czasem komorka wytwarza również angiopoetyne 1 i ta jest czynnikiem supresjonujacym naczynia krwionośne. Pierwotna angiogeneza potem wtorna angiosupresja i znowu pierwotna angiogeneza- tak się dzieje wlasnie.
7.Mechanizm związany z aktywacja telomerazy- telomery w miare starzenia się ustroju ulegaja skróceniu, bo telomeraza jest nieaktywna. W pewnych sytuacjach neoplastycznych telomeraza, czyli enzym osłaniający telomery ulega aktywacji, a to napędza podziały komórkowe i rozwija się neoplazja. Zachodza ciagle podziały komorkowe i dokonuje się rezurekcja podziałów komórkowych.
8.Są 3 geny (LGL, DGL), które powoduja ze nabłonek w skorze czy śluzówce zawsze się musi układać tak ze komórki bazalne zawsze są u podstawy, komórki kolczaste i ziarniste sa wyzej a nad nimi keratynocyty. Za taki układ odpowiadaja 3 geny wykryte u …..(jakis robak) Wykryto, ze mimo wykrycia ich u robaków (sa te same u ssakow i człowieka) odpowiadaja za to, ze kazde struktury pokryte nabłonkiem musza mieć taki układ. Te 3 geny koduja bialka które odpowiadaja za prawidłowy układ komóek w tkankach nabłonkowych. Mutacje w tych genach powoduja ze komorki podstawne mogą pojawiac się w miejsce keratynocytów i odwrotnie, a wiec dochodzi do dezorganizacji typowej dla nowotworzenia.
9.Mechanizm mutacji w komórkach macierzystych- komorki macierzyste sa to multipotencjalne, samoodtwarzajace się komorki, które ciagle regeneruja komorki. W komorkach nerwowych znaleziono w okolicy 1 i 2 komory mozgu komorki macierzyste zdolne do wytwarzania neuronow. W mięśniach znaleziono komórki satelitowe, które odtwarzaja włókna mieśniowe, a zatem te najbardziej konserwatywne takanki maja zdolności regeneracyjne. Komórki pnia jako multipotencjalne z jednej strony koduja, maja duze możliwości regeneracyjne ale z tych względów wysokiego potencjalu proliferacyjnego stosunkowo latwo ulegaja transformacjom nowotworowym. Nowotwor jest to karykatura transformowanych komorek macierzystych, czyli z chwila kiedy komorki macierzyste przejda mutacje o charakterze napędzającym proliferacje i o charakterze przedłużającym długowieczność tych komorek rozwija się nowotwor. 1009 komorek musi pojawic się w tym robaku żeby zaistnialo kolejne stadium, geny c3 i c4 odpowiedzialne za kodowanie liczby tych komorek, gdy ulegna mutacji dochodzi do powstania większej liczby komorek i larwa się nie rozwiaja.
10.Teoria klonalna- nowotwory rozwijające się w ustroju dzielimy na 2 grupy: n. monoklonalne i poliklonalne. Monoklonalne fotyczna glownie układy hemopoetycznego a wiec wszystkie nowotwory wywodzące się ze szpiku kostnego. Odznaczaja się tym ze wywodza się z pojedynczej transformowanej komorki a wszystkie pozostale komorki pod względem genetycznym przypominaj pierwotna, np. szpiczak mnogi-szpiczak komorek plazmatycznych.
Większość nowotworow rozwija się wskutek transformacji poliklonalne-np. n. wątroby, pluc, gruczołów rozrodczych, jak dziala czynnik transformujący, karcinogen to dziala w wątrobie na hepatocyty, komorki tkanki lacznej, naczyniowe, układu siateczkowo-srodblonkowego, a zatem ulega transformacji szereg komorek. Jeżeli czynnik transformujący jest ostry to t. monoklinalna, czyli np. u kotow bialaczka kocia powodowana przez wirus białaczki kociej i on transformuje ostro i ten typ białaczki jest monoklinalny. Przykładem białaczki poliklonalnej jest bialaczka u bydła-wirus tej białaczki transformuje powoli i rozwiaja się nowotwor poliklonalny. Jeśli stężenie karcinogenu który znalazł się w danej tkance jest niski to t.monoklonalna a jeżeli wysokie to poliklonalna.
11.Teoria zaburzeń cyklu komórkowego- cykl komórkowy jest ściśle kontrolowanym procesem. Chromosom X u osobnika żeńskiego zawiera gen kodujacy rozwój mięśniaka gladkokomoorkowego w macicy, jest to n. monoklinalny. Glukozo-6-fosfataza wystepuje w 2 izoforamch: A i B. Izoforma A jest kodowana przez chromosom X1, a B przez X2. Rozwijający się nowotwor ma tylko forme B, bo w mieszaninie komorek jedne komorki zawieraja z chromosomu X a drugie z X (rozne izoformy)
12.Teoria zaburzeń cyklu komórkowego- dochodzi do mutacji w cyklinach i kinazach zaleznych od cyklin, które powoduja przestawienie się cyklu komorkowego na szybszy obrot. Normalnie cykl In vitro trwa 24h, w zmutowanych cyklinach które steruja cyklem komorkowym i kinazach zaleznych od cyklin (mutacji ulega glownie cyklina D i kinaza zalezna od cyklin CDK4)
13.Bakteryjny mechanizm nowotworzenia- Helicobacter pylori jest przykładem, ta bakteria koduje bialko o nazwie Kak A, które jest odpowiednikiem wirulentnych bialek wirusow które maja zdolności transformujące. Szczepy bakteri H. pylori które zawieraja w swoim genomie gen kodujący bialko KAK A maja zdolność transformowania blony śluzowej żołądka i powodowanie nowotworow.
14.Proteinazy i inwazyjność- jeden z mechanizmow nowotworznenia mowi ze komorka nowotworowa musi wytwarzac urokinaze, katepsyny, metaloproteinazy rozkładające podścielisko żeby komorki nowotworowe i naczynia znalazly miejsce
15.Mechanizm oparty o zwiekszona ekspresje bialek antyapoptotycznych- jeżeli w komorce bialka BCL2i BCLX (antyapoptotyczne) maja przewage nad bialkami proapoptotyczymi BAC i BAD wówczas jest neoplzja.
16.Teoria złego otoczenia- komorki nowotworowe oprocz enzymow wytwarzaja np. w nadmiarze HGF (Hepaptocyte Growth Factor)-dochodzi do utraty sygnalizacji uruchamianej przez TGF beta, a wiec jeśli komorka nowotworowa zwiększy ekspresje HGF1 a utraci sygnalizacje przez TGF beta dochodzi do neoplazji.
17.Piętnowanie genów-przykład jak ojciec albo matka powoduje ze u dzieci pojawiaja się nowotwory- zwiekszona u potomka ekspresja IGF2, czynnik który silnie stymuluje synteze bialka, które predysponuje tego osobnika do neoplazji.
18.Mechanizm powtarzających się stanow zapalnych- przykładem jest owulacja, osobnik żeński który przez cale zycie przechodzi tylko owulacje a nie zachodzi w ciążę jest bardziej predysponowany do nowotworu.