Gruźlica

Rola lekarza opieki podstawowej w zwalczaniu gruźlicy

Tuberculosis

Anne C. Levin, PharmD John G. Gums, PharmD Ken Grauer, MD

Preview

The re-emergence of tuberculosis, primarily among persons of low socioeconomic status and AIDS patients, presents a for­midable challenge for primary care physicians. The authors provide current guidelines for screening, detecting, and treating this ancient disease, which is targeted for eradication in the United States by the year 2010.

Gruźlica — jedno z najpowszech­niejszych schorzeń podlegających obowiązkowi rejestracji —jest przy­czyną znacznej liczby zachorowań i umieralności na całym świecie. Według szacunków Światowej Orga­nizacji Zdrowia 1,7 miliarda ludzi (około jednej trzeciej całej świato­wej populacji) jest lub była zarażona prątkiem Mycobacterium tuberculo­sis, a 20 milionów osób choruje na czynną gruźlicę. W samym tylko 1990 roku zgłoszono 8 milionów no­wych zachorowań oraz 2,9 miliona zgonów w następstwie tej choroby, co stanowi 26% zgonów, których można było uniknąć. Szacuje się, iż zarówno najniższy odsetek zakażeń (5%), jak i najmniejsza liczba przy­padków śmiertelnych (40 000) wy­stępuje w krajach wysoko uprze­mysłowionych (1).

Od momentu wprowadzenia leków tuberkulostatycznych i badań przesiewowych, dzięki społecznym programom ochrony zdrowia, w Sta­nach Zjednoczonych udało się ob­niżyć zapadalność na gruźlicę. Noto­wano stały spadek liczby zachoro­wań z 53 na 100 000 mieszkańców w 1953 r. do 9,4 przypadków na 100 000 mieszkańców w 1984 r. Na­stępnie w latach 1984-87 zachoro­walność utrzymywała się na stałym poziomie (2). Jednak już przed ro­kiem 1990 wzrosła do 10,5 przy­padków na 100 000 mieszkańców; w samym tylko roku 1990 zgłoszo­nych zostało 25 701 przypadków gruźlicy (rysunek 1).

Rysunek 1. Liczba przypadków gruźlicy w Stanach Zjednoczonych, rok 1990.

Dane pochodzą z Centers for Disease Control (3).

W 1987 r. Department of Health and Human Services (Naczelna Ra­da do Spraw Zdrowia i Opieki Spo­łecznej) powołał Advisory Commi­ttee for Elimination of Tuberculosis (Komitet Doradczy do Zwalczania Gruźlicy). Komitet ten wspiera ogól­nonarodowe działania mające dopro­wadzić do obniżenia, jeszcze przed rokiem 2000, zapadalności na gruź­licę do 3,5 przypadków na 100 000 mieszkańców, a następnie, do roku 2010, do mniej niż jednego zachoro­wania na milion mieszkańców (4). Wspólnie z Centers for Disease Con­trol (Centrum Kontroli Chorób) i American Thoracic Society (Ame­rykańskim Towarzystwem Klatki Piersiowej) komitet promuje bardziej racjonalne wykorzystanie istniejących obecnie metod prewencji i kontroli, koncentrując swoje działania szcze­gólnie na grupach wysokiego ryzy­ka. Wspiera również rozwój nowych technik diagnostyki, leczenia i zapo­biegania gruźlicy, podobnie jak i ich wykorzystanie w praktyce klinicznej.

Artykuł ten jest więc aktualnym przeglądem zalecanych obecnie me­tod wykrywania, leczenia i profilak­tyki gruźlicy.

Badania przesiewowe

Celem wykonywania badań przesie­wowych gruźlicy jest: 1) wyodrę­bnienie osób zarażonych, w dużym stopniu zagrożonych rozwojem czyn­nej choroby, u których korzystne byłoby wdrożenie leczenia zapobie­gawczego; 2) wyodrębnienie wymagających leczenia osób z kliniczny­mi objawami czynnej choroby (tabela 1) (5-11). Skórna próba tuberkulino­wa jest zalecana jako badanie prze­siewowe w grupach wysokiego ryzy­ka lub o wysokiej zapadalności na gruźlicę (5-7). Standardowa próba (Mantoux) polega na śródskórnym wstrzyknięciu 0,1 ml oczyszczonej pochodnej białkowej zawierającej 5 jednostek tuberkuliny. Wynik jest od­czytywany po 48 do 72 godzin. Roztwór tuberkuliny o średniej mo­cy (5 jednostek/0,1 ml) jest jedynym w pełni znormalizowanym prepara­tem do stosowania u ludzi, aprobo­wanym przez Bureau of Biologies (Biuro Biologiczne) i tym samym je­dynym, którego wynik można z dużą dokładnością ocenić (7,12) (tabela 2).

Tabela 1. Wskazania do badań przesiewowych gruźlicy przy pomocy skórnego testu tuberkulinowego (Mantoux)

Czynniki ryzyka rozwoju czynnej choroby • zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności • bliski kontakt z osobą ze stwierdzoną lub podejrzewaną gruźlicą (wspólne mie­szkanie lub przebywanie w innej zamkniętej zbiorowości) • uchwytne zmiany radiologiczne klatki piersiowej potwierdzające starą, wyleczoną gruźlicę • świeża konwersja odczynu tuberkulinowego (w ciągu ostatnich dwóch lat) • stany chorobowe podwyższające ryzyko wystąpienia czynnej choroby w wyniku bliskiego kontaktu: pylica krzemowa, gastrektomia, jelitowe operacje omijające, przewlekła niewydolność nerek, waga ciała o 10% mniejsza od wagi należnej, cukrzyca, choroby nowotworowe, leczenie wysokimi dawkami kortykosteroidów lub leczenie immunosupresyjne, niektóre choroby hematologiczne (np. leukemia, chłoniak) • nadużywanie alkoholu i/lub dożylnych narkotyków Populacje o wysokiej zapadalności na gruźlicę • osoby obcego pochodzenia, które emigrowały z terenów o wysokiej chorobowości • grupy społeczne o najniższych dochodach i niedostatecznej opiece medycznej (m. in. bezdomni), niektóre mniejszości etniczne i rasowe (ludność czarna, po­chodzenia hiszpańskiego, rdzenna ludność kontynentu amerykańskiego) • mieszkańcy ośrodków i zakładów opieki społecznej (zakłady dla ozdrowieńców, więzienia, szpitale psychiatryczne)

Dane pochodzą z Centers for Disease Control (5, 6, 8-11) i American Thoracic Society (7).

Tabela 2. Dodatnia interpretacja wy­ników skórnej próby tuberkulinowej (Mantoux)

Przy średnicy stwardnienia 5 mm lub więcej: • u osób zakażonych ludzkim wiru­sem upośledzenia odporności • u osób, które w ostatnich latach miały bliski kontakt z gruźlicą • u osób, których zdjęcie radiologiczne wykazuje typowe zmiany gruźlicze Przy średnicy stwardnienia 10 mm lub więcej: • u osób poniżej 35 roku życia, u których obserwuje się świeżą konwersję odczynu tuberkulinowe­go (w okresie ostatnich dwóch lat) • u osób urodzonych za granicą na terenach o wysokiej liczbie zacho­rowań • u osób nadużywających narko­tyków dożylnych • u bezdomnych • u osób długotrwale przebywają­cych w zakładach i ośrodkach opieki społecznej • u osób, których stan zdrowia może stwarzać ryzyko rozwoju gruźlicy po bliskim kontakcie Przy średnicy stwardnienia 15 mm lub więcej — u wszystkich innych osób

Opracowane według danych American Thoracic Society (7).

Nie zaleca się używania roztworu o mniejszej mocy jednostkowej (jak na przykład 1 jednostka/0,1 ml) na­wet u osób, u których istnieje ryzyko wystąpienia nadwrażliwości na wyższe stężenie tuberkuliny, bo­wiem silne reakcje uczuleniowe zda­rzają się rzadko, a interpretacja próby zawierającej tylko 1 jednostkę tuberkuliny jest niemiarodajna. Z podobnych względów nie zaleca się stosowania roztworu zawierające­go 250 jednostek/0,1 ml. Ryzyko wy­wołania reakcji uczuleniowej znacz­nego stopnia jest wysokie, trudno na­tomiast jednoznacznie ocenić na­ciek, a ponadto nie ma pewności wy­stąpienia odczynu u anergicznych pa­cjentów z gruźlicą potwierdzoną bak­teriologicznie (12).

Najtrudniejszy problem stanowi poddanie badaniom przesiewowym ludzi bezdomnych, ponieważ dalsza kontrola jest często niemożliwa. Próba tuberkulinowa jedynie wtedy ma zastosowanie, jeżeli pacjent wra­ca na jej odczytanie po 48-72 godzi­nach. Wielu bezdomnych zaniedbuje powtórne wizyty, dlatego też w tych grupach równie skutecznymi metoda­mi monitorowania, mającymi na celu wyizolowanie prątkujących z czynną gruźlicą płuc, mogą być ba­dania radiologiczne klatki piersiowej i rozmazy plwociny (5).

U osób z uchwytnymi objawami chorobowymi (na przykład kaszel połączony z odkrztuszaniem plwoci­ny, łatwe męczenie się, brak apetytu, stany gorączkowe, objawy grypopodobne) bez względu na wynik skór­nej próby tuberkulinowej należy wy­konać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej i pobrać rozmazy plwoci­ny, (7).

Leczenie zapobiegawcze

Podstawowym celem leczenia zapo­biegawczego jest powstrzymanie sze­rzenia się choroby i uniemożliwienie przejścia bezobjawowego zakażenia z postaci nieczynnej w czynną. Le­czenie takie zapobiega zarówno pier­wotnemu zakażeniu, jak i reaktywa­cji starego ogniska (6). Lekiem z wy­boru jest Izoniazyd (hydrazyd kwasu izonikotynowego); zalecane dawko­wanie: 10 mg/kg masy ciała u dzie­ci, maksymalnie 300 mg dziennie u dorosłych. U większości pacjen­tów leczenie winno być kontynuowa­ne przez 6 miesięcy, jednak u pacjen­tów dodatkowo zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) — nawet do 12 miesięcy, po­dobnie jak w przypadkach, w któ­rych na zdjęciach przeglądowych klatki piersiowej stale obserwuje się charakterystyczne zmiany wskazują­ce na stare ogniska gruźlicy (6,13). W niektórych grupach wysokiego ry­zyka lub o wysokiej zapadalności współpraca pacjenta może być niedo­stateczna. W takich przypadkach ko­rzystniejsze jest podawanie izoniazydu 2 razy w tygodniu w przyszpital­nych przychodniach, w których per­sonel medyczny może bezpośrednio nadzorować leczenie. Skuteczność podawania leku dwa razy w tygo­dniu jest porównywalna do terapii stosowanej raz dziennie, pod warunkiem zalecania większych dawek (na przykład 15 mg/kg, maksymalnie 900 mg) (6,13,14). Profilaktyczne le­czenie rifampicyną (Rifadin, Rimactane) w dawce 600 mg dziennie przez okres roku stosuje się u osób narażo­nych na kontakt z gruźlicą ze stwier­dzoną lekoopornością na izoniazyd. Decyzja co do rozpoczęcia lecze­nia zapobiegawczego zależy głów­nie od dwóch czynników: wieku pa­cjenta i wyników skórnego testu tu­berkulinowego (tabela 3). U pacjen­tów powyżej 35 roku życia znacznie częściej niż u osób młodszych mogą wystąpić objawy hepatotoksyczne po izoniazydzie i dlatego też nie tole­rują oni tak dobrze leczenia profilak­tycznego. Do dodatkowych czyn­ników ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności w okresie podawania izoniazydu zalicza się wcześniejsze uszkodzenie wątroby, terapię skoja­rzoną z rifampicyną, codzienne spożywanie alkoholu oraz przypadki wolnej acetylacji (tzw. wolny acetylator). Tak więc w pewnych grupach chorych ryzyko powikłań może prze­wyższać korzyści zastosowania izo­niazydu. W takich okolicznościach leczenie zapobiegawcze powinno być odłożone bądź zaniechane (6). W przeszłości terapia profilaktyczna u osób młodszych niż 35 lat, bez uchwytnych objawów gruźlicy, ale z dodatnimi próbami tuberkulino­wymi, budziła wiele kontrowersji. Jeśli zdjęcie przeglądowe klatki pier­siowej takiego pacjenta nie wykazu­je zmian ani też nie ma innych czyn­ników predysponujących do nawrotu gruźlicy, ryzyko hepatotoksyczności wywołanej izoniazydem jest znacz­nie mniejsze niż zagrożenie czynną gruźlicą. Mając na względzie, iż obe­cnie odsetek zgonów na skutek poda­wania izoniazydu nie przekracza 1 %, zaś umieralość na gruźlicę wy­nosi powyżej 6%, u takich chorych należy bez wątpienia rozważyć le­czenie izoniazydem (15).

Wykazano, że profilaktyka izonia­zydem jest finansowo opłacalna, gdyż powoduje zmniejszenie zapadalności na gruźlicę (o około 54-88%) oraz zapobiega rozwojowi czynnej choro­by przez okres 20 lat; mimo to zapo­biegawcze leczenie gruźlicy jest je­szcze ciągle zaniedbywane (6).

W chwili obecnej leczonych jest mniej niż 60% osób potencjalnie za­grożonych zakażeniem przez kon­takt z pacjentami, u których świeżo zdiagnozowano gruźlicę. Częstsze stosowanie izoniazydu w profilaktyce gruźlicy wydaje się być jednym z głównych zadań lekarza opieki podstawowej (6).

Ogólne zasady leczenia

W leczeniu gruźlicy skojarzone ze­stawy chemioterapeutyków powinny być stosowane przez wiele miesięcy (tabela 4) (7,13,16,17). Terapia sko­jarzona jest konieczna, ponieważ podczas leczenia aktywnej klinicz­nie choroby tylko jednym lekiem szybko dochodzi do rozmnożenia prątków opornych na dany preparat (lekooporność nie występuje w przy­padku stosowania izoniazydu jako samodzielnego leczenia zapobiegaw­czego). Wskazówki dotyczące lecze­nia wyszczególnione są w tabeli 5 (13,14,16,18). Wykazano, iż podawa­nie leków dwa razy w tygodniu daje porównywalne rezultaty jak podawa­nie ich co 24 godziny i jest szczegól­nie wskazane, jeśli brak pewności co do współpracy pacjenta (14).

Dzieci

Dodatnia skórna próba tuberkulino­wa czy też czynna postać choroby u dzieci zwykle wskazuje na stosunkowo świeże zakażenie przeniesione od członka rodziny czy też z bliskie­go otoczenia i bez wątpienia wyma­ga leczenia (9). Wczesne stwierdzenie dodatniego testu tuberkulinowe­go jest ważne ze względu na możli­wość wczesnego rozpoczęcia lecze­nia zapobiegawczego. Wczesna dia­gnoza i leczenie prątkującej postaci choroby w znaczący sposób zmniej­szają ryzyko powikłań gruźlicy, ta­kich jak: gruźlicze zapalenie opon mózgowych, gruźlica prosówkowa, zajęcie kości; zmniejszają też ryzyko zgonu (5,14,19,20). Stwierdzenie za­każenia gruźlicą i/lub czynnej choro­by u dziecka powinno prowadzić do ustalenia źródła zakażenia oraz do­tarcia do innych zakażonych osób (9). Niestety, badania plwociny u dzieci rzadko kiedy dają informa­cje pewne diagnostycznie. Dlatego dopiero hodowle z plwociny i anty-biogram wykonany na materiale po­branym z przypuszczalnego źródła zakażenia, w połączeniu z badaniem klinicznym i radiologicznym dziec­ka, pozwalają w sposób właściwy określić sposób leczenia gruźlicy u dzieci (14).

Coroczne wykonywanie próby tu­berkulinowej zaleca się obecnie wyłącznie dzieciom z grup wysokie­go ryzyka albo częstego występowa­nia choroby (5,19). Dzieci nie nara­żone na kontakt z gruźlicą bada się w okresie niemowlęcym, przedszkol­nym i w wieku dojrzewania. W prak­tyce jednak należałoby zrewidować pojęcie „dzieci nie narażonych na kontakt z gruźlicą", mając na uwa­dze ośrodki opieki nad dziećmi, ta­kie jak żłobki i przedszkola, często o nieuregulowanym statusie praw­nym, które mogą zatrudniać perso­nel bez uprzednich badań zdrowot­nych, być może należący do grup wysokiego ryzyka czy też o wyso­kiej zapadalności (21). Dlatego też decyzja wykonania skórnego testu tuberkulinowego częściej, aniżeli re­gulują to przepisy, pozostaje w gestii lekarza prowadzącego.

Stosowanie w Stanach Zjednoczo­nych szczepionki BCG (TICE BCG)

jest obecnie dyskutowane ze wzglę­du na niską zapadalność na gruźlicę. Szczepionkę zaleca się wyłącznie niemowlętom i dzieciom z ujemną próbą tuberkulinową narażonym na nieunikniony kontakt z gruźlicą oraz tym, u których inne metody zapobie­gania i kontroli (w tym leczenie profilaktyczne izoniazydem) nie zdały egzaminu lub okazały się niewyko­nalne. Szczepionka BCG nie powin­na być stosowana u dzieci o odpor­ności upośledzonej z powodu choro­by podstawowej (na przykład za­każenia HIV) czy też z powodu innego leczenia (na przykład kortykosteroidami) (19,22).

AIDS i gruźlica

Epidemia AIDS stworzyła nowe gru­py pacjentów szczególnie zagrożo­nych gruźlicą. Jak wynika z prowa­dzonych rejestrów zachorowań na AIDS i gruźlicę, od 4 do 29% pacjen­tów wpisanych do rejestru gruźlicy choruje również na AIDS (18). Inne źródła podają, iż prawie 50% cho­rych na gruźlicę, leczonych w jed­nym z dużych szpitali w Nowym Jor­ku, ma stwierdzony AIDS, zespół objawów chorobowych na tle AIDS, czy też jest nosicielami wirusa (23). Dlatego też zaleca się, aby osoby z gruźlicą czy tylko z konwersją od­czynu tuberkulinowego były przeba­dane pod kątem AIDS, łącznie z wy­konaniem testów na obecność prze­ciwciał przeciwko HIV (18).

Chorzy-nosiciele HIV, przeby­wający stale w ośrodkach i zakła­dach leczenia AIDS, są najbardziej zagrożeni rozwojem czynnej gruźli­cy. Poddanie badaniom przesiewo­wym z zastosowaniem próby tuber­kulinowej osób zarażonych HIV przed ich przyjęciem do zakładu od­grywa podstawowa rolę (24). Prawo federalne w Stanach Zjednoczonych narzuca też wymóg wykonania próby tuberkulinowej u osób naduży­wających narkotyków dożylnych przed przyjęciem tych pacjentów na leczenie odwykowe, ze względu na wysoką zapadalność na gruźlicę w tej grupie (18).

Skórne próby tuberkulinowe u osób zarażonych HIV powinny być wykonywane łącznie z próbą na reakcję opóźnionej nadwrażliwości (ang. delayed-type hypersensitivity, DTH) w celu wykrycia ewentualnej anergii (25). Oprócz normalnej próby tuberkulinowej, u takiego cho­rego należy dodatkowo wykonać te­sty z dwoma z trzech powszechnie stosowanych antygenów nadwrażli­wości opóźnionej (Candida, wirus świnki, anatoksyna tężca). Nawet niewielkiego stopnia stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia antygenów traktowane jest jako dowód opóźnio­nej DTH-nadreaktywności. Zasadni­czo osoby z dodatnią reakcją opóź­nionej nadwrażliwości, ale ujemną próbą tuberkulinową, można uważać za niezarażone gruźlicą. Jednak ujemna próba tuberkulinowa nie wyklucza całkowicie rozpoznania czynnej gruźlicy, nawet w przypad­ku reaktywności na antygeny opóź­nionej nadwrażliwości. Stwardnienie o średnicy większej niż 5 mm traktuje się jako wynik dodatni skór­nej próby tuberkulinowej, bez wzglę­du na wynik testu z antygenami opóźnionej nadwrażliwości; należy wówczas rozważyć przeprowadzenie dwunastomiesięcznego profilaktycz­nego leczenia izoniazydem (21).

Gruźlica lekooporna

Sądzi się, iż oporność na leki prze­ciwgruźlicze powstaje na skutek nie­odpowiedniego leczenia czynnej cho­roby, umożliwiającego dominację przetrwałych lekoopornych prątków. W przypadku oporności na jeden tyl­ko lek przeciwgruźliczy, często po­mocny jest dobór innych preparatów. Badanie retrospektywne (17) dowo­dzi, że pierwotna oporność na rifampicynę występuje rzadko i dlatego środek ten warto włączyć do każde­go zestawu podawanych leków. Inne dane wskazują, iż pierwotna opor­ność na izoniazyd i/lub siarczan streptomycyny zdarza się znacznie częściej. Dlatego też, w przypadku podejrzenia lekooporności, należy dołączyć do uprzednio zastosowanej kombinacji leków pirazynamid lub etambutol (Myambutol) albo oba jed­nocześnie, aby uzyskać wrażliwość na przynajmniej dwa preparaty (14,17). Korzystniejsze wydaje się dołączenie pirazynamidu, gdyż etam­butol wymaga okresowego badania ostrości wzroku.

Pojawienie się prątków opornych na kilka leków łącznie stwarza szczególny problem. Szybki rozwój gruźlicy opornej na wiele prepa­ratów, początkowo wśród nosicieli ludzkiego wirusa upośledzenia od­porności, pociągnął za sobą szybkie rozprzestrzenienie się choroby i dużą śmiertelność (26,27). Żadne skoja­rzone leczenie nie zapobiega sku­tecznie rozwojowi czynnej gruźlicy u chorych zakażonych prątkami opornymi na kilka leków tuberkulostatycznych.

Podsumowanie

Nawrót gruźlicy w Stanach Zjed­noczonych stanowi wyzwanie dla lekarzy podstawowej opieki zdro­wotnej. Ogniska choroby w dal­szym ciągu występują wśród stale rosnących populacji najbiedniej­szych warstw społeczeństwa, imi­grantów z terenów, gdzie lekooporność występuje często, u pewnych grup rasowych, w zakładach i ośrodkach opieki społecznej lub zdrowotnej, wśród alkoholików, narkomanów, chorych zarażonych ludzkim wirusem upośledzenia od­porności. Ze względu na to, iż właśnie takie osoby znacznie rza­dziej niż inne regularnie zgłaszają się do lekarza, jest rzeczą niesłychanie trudną stwierdzić u nich i leczyć prątkującą gruźlicę.

Równie niełatwe jest wyodrębnie­nie osób narażonych na bliski kon­takt z gruźlicą. Intensywne działania lekarza opieki podstawo­wej, obejmujące wykonywanie ba­dań przesiewowych za pomocą próby tuberkulinowej, leczenie za­pobiegawcze, leczenie czynnej cho­roby, a następnie badania kontrol­ne — są niezbędne, aby osiągnąć główny cel: stłumienie gruźlicy.

Tabela 3. Proponowane kryteria rozpoczęcia zapobiegawczego leczenia gruźlicy
Kryteria	Wiek pacjenta <35 roku życia	>35 roku życia
Występują czynniki ryzyka	Leczyć bez względu na wiek, jeśli średnica nacieku wynosi 5 mm lub więcej u chorych narażonych na bliski kontakt z prątkującą gruźlicą, zarażonych HIV, ze zmianami na zdjęciach radiologicznych klatki piersiowej świadczącymi o przebytej gruźlicy; także chorych z innymi czynnikami ryzyka, jeśli średnica nacieku próby tuberkulinowej wynosi 10 mm lub więcej
Nie występują czynniki ry­zyka — grupa o wysokiej zapadalności	Leczyć, jeśli średnica stwardnienia wynosi 10 mm lub więcej	Nie leczyć
Nie występują czynniki ry­zyka — grupa o niskiej za­padalności	Leczyć, jeśli średnica stwardnienia wynosi 15 mm lub więcej	Nie leczyć
Konwersja skórnego od­czynu tuberkulinowego (w okresie ostatnich dwóch lat)	Leczyć, jeśli średnica stwardnienia wynosi 10 mm lub więcej	Leczyć, jeśli średnica stwardnienia wynosi 15 mm lub więcej

HIV — ludzki wirus upośledzenia odporności

Dane pochodzą z Centers for Disease Control (6) i American Thoracic Society (7).

Tabela 4. Leki tubekulostatyczne stosowane w leczeniu gruźlicy
Leki Izoniazyd	Dawkowanie u dzieci 10-20 mg/kg/24 h (maksymalnie 300 mg/24 h) lub 20-40 mg/kg (maksymalnie 900 mg) dwa razy w tygodniu	Dawkowanie u dorosłych 5-10mg/kg/24h (maksymalnie 300 mg/24 h) lub 15 mg/kg (maksymalnie 900 mg) dwa razy w tygodniu	Działania niepożądane Hepatotoksyczność narastają­ca z wiekiem, możliwa w przy­padku leczenia skojarzonego z rifampicyną lub codziennego spożywania alkoholu; zaburze­nia żołądkowo-jelitowe; objawy pelagry (wysypki skórne, ane­mia, zapalenie nerwów); reak­cja nadwrażliwości	Interakcje Nasilony metabolizm izoniazydu w przypadku spożywania alkoholu Zmniejszenie wchłaniania izoniazydu jeśli stosowany jest łącznie z lekami zobojętnia­jącymi zawierającymi glin Wzrost stężenia fenytoiny w surowicy (Dilantin), karbamazepiny (Epitol, Tegretol) Zwiększone ryzyko epizodów psychotycznych, jeśli stosowany łącznie z disulfiramem (Antabuse) Nasila działania toksyczne acetaminofenu	Komentarz Podaj 10-50 mg pirydoksyny (vit. B6) dziennie w przypadku niedożywienia, ciąży, mocznicy, cukrzycy, napadów drgawkowych Chory powinien powstrzymać się od picia alkoholu Okresowe badania poziomu ASAT, ALAT, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej w surowicy; odstawić, jeśli ich poziom w surowicy 3-5 razy przekracza prawidłowe wartości
Rifampicyna (Rifampin, Rifadin, Rimactane)	10-20 mg/kg/24 h (maksymalnie 600 mg/24 h) lub 600 mg dwa razy w tygodniu	10mg/kg/24h (maksymalnie 600 mg/24 h) lub 600 mg dwa razy w tygodniu	Działanie hepatotoksyczne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia hematologiczne, reakcje nadwrażliwości	Obniżenie skuteczności i poziomu w surowicy doustnych środków antykoncepcyjnych, warfaryny (Coumadin, Panwarfin, Sofarin), pre­paratów naparstnicy, doustnych leków przeciwcukrzycowych, kortykosteroidów, metadonu (Dolophine)	Wydzieliny ustrojowe mogą zmienić kolor na pomarańczowy, soczewki kontaktowe mogą zostać trwale przebarwione Należy zastosować dodatkowe metody kontroli poczęć Dawkowanie innych leków trzeba odpowiednio zmienić Okresowe badanie ASAT, ALAT, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej; leczenie przerwać, jeśli ich poziom 3-5 razy przekracza prawidłowe wartości
Pirazynamid	15-30 mg/kg/24 h w 3 lub 4 podzielonych dawkach (maksymalnie 2 g/24 h) lub 50-70 mg/kg (maksymalnie 2 g) dwa razy w tygodniu	15-30 mg/kg/24h w 3 lub 4 podzielonych dawkach (maksymalnie 2 g/24 h) lub 50-70 mg/kg (maksymalnie 2 g) dwa razy w tygodniu	Działanie hepatotoksyczne, hiperurycemia, bóle wielostawowe nie związane z dną, reakcje nadwrażliwości	Efekt addycyjny, jeśli podawany łącznie z innymi lekami podwyższającymi stężenie moczanów we krwi W niewielkim stopniu nasila objawy hepato­toksyczne, jeśli stosowany łącznie z izoniazydem i rifampicyną	Zaleca się ostrożność w stosowaniu u chorych na dnę moczanową, cukrzycę lub z niewy­dolnością nerek Nie stosować u kobiet w ciąży
Etambutol (Myambutol)	15-25 mg/kg/24 h (maksymalnie 2,5 g/24 h) lub 50 mg/kg (maksymalnie 2,5 g) dwa razy w tygodniu	15-25 mg/kg/24 h (maksymalnie 2,5 g/24 h) lub 50 mg/kg (maksymalnie 2,5 g) dwa razy w tygodniu	Zapalenie nerwu wzrokowego (związane z dawką i okresem trwania leczenia), zaburzenia żołądkowo-jelitowe, nadwrażli­wość	Efekt addycyjny, jeśli podawany łącznie z innymi lekami podwyższającymi stężenie moczanów we krwi	Zaleca się ostrożność w stosowaniu u chorych na dnę moczanową Zmniejszyć dawki u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek Okresowe badania ostrości wzroku Unikać stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia ze względu na trudności w przeprowadzeniu badania wzroku
Streptomycyna	20-40 mg/kg/24 h i. m. (maksymalnie 1 g na dobę) lub 25-30 mg/kg i. m. (maksymalnie 1 g) dwa razy w tygodniu	15 mg/kg/24 h i. m. (maksymalnie 1 g na dobę) lub 25-30 mg/kg i. m. (maksymalnie 1 g) dwa razy w tygodniu	Ototoksyczność, nefrotoksyczność, zaburzenia przewod­nictwa nerwowo-mięśniowego, reakcje nadwrażliwości	Efekt addycyjny, jeśli podawany łącznie z innymi lekami oto-, nefro- i neurotoksycznymi	Toksyczne uszkodzenie przedsionka zdarza się częściej niż utrata słuchu Zmniejszyć dawkę u chorych z upośledzoną czynnością nerek Nie stosować u ciężarnych

ALAT — aminotransferaza alaninowa; ASAT — aminotransferaza asparaginianowa; HIV — ludzki wirus upośledzenia odporności

Opracowane według American Thoracic Society (7), Van Scoy and Wilkowske (13), Medical Letter on Drugs and Therapeutics (16), Mitchison and Nunn (17).

Tabela 5. Wskazania do leczenia czynnej gruźlicy
Grupa pacjentów	Leczenie wstępne	Czas trwania	Komentarz
Niepowikłana gruźlica płucna lub pozapłucna u dorosłych i dzieci	Izoniazyd, rifampicyna (Rifadin, Rimactane) lub izoniazyd, rifampicyna, dodatkowo pirazynamid codziennie przez pierwsze dwa miesiące (odpowiednie dawki u dzieci)	9 miesięcy 6 miesięcy	Szczególnie ważny jest dodatek pirazynamidu w terapii sześciomiesięcznej, gdyż w ten sposób szybciej uzyskuje się ujemne wyniki hodowli prątków; jednakże jego podawanie łącznie z izoniazydem i rifampicyną dłużej niż przez 2 miesiące nie popra­wia wyników leczenia
Ciąża	Izoniazyd, rifampicyna, dołączyć etambutol (Myambutol) w przypadku podejrzenia oporności. Dodatek pirydoksyny (vit. Bβ) konieczny	9 miesięcy	Pirazynamid nie jest zalecany z braku dostatecznych danych o jego teratogennym wpływie na płód Siarczan streptomycyny nie powinien być stosowany ze względu na ryzyko wrodzonej głuchoty Karmienie piersią nie jest przeciwwskazaniem, gdyż izoniazyd, etambutol i rifampicyną w bardzo niewielkim stopniu przenikają do mleka matki
Noworodek matki z czynną gruźlicą	Początkowo profilaktyczne leczenie izoniazydem dalej izoniazyd z rifampicyna lub streptomycyną	2-3 miesiące 9 miesięcy	Odstawić leczenie profilaktyczne po 3 miesiącach, jeśli u niemowlęcia próba tuberkulinowa wypada ujemnie, zdjęcie radiologiczne jest prawidłowe ORAZ rozmazy i hodowle plwociny u matki są ujemne, a także współpracuje ona właściwie z lekarzem Rozpocząć (przywrócić — przyp. red.) leczenie po 3 miesiącach, jeżeli wynik próby tuberkulinowej u niemowlęcia jest dodatni, a ponadto występują uchwytne objawy podmiotowe, przedmiotowe i radiologiczne wskazujące na płucną lub pozapłucną postać gruźlicy
Podejrzewana oporność na izoniazyd	Izoniazyd, rifampicyna, dodatkowo pirazy­namid lub etambutol codziennie przez pierwsze dwa miesiące	6 miesięcy (jeśli wykazano wrażliwość prątków na izoniazyd)	Odstawić pirazynamid i etambutol po 2 miesiącach, jeśli prątki wykazują wrażliwość na izoniazyd. Jeżeli występuje lekooporność na izoniazyd, zmienić zestaw tuberkulostatyków i kontynuować leczenie przez dłuższy czas
Potwierdzona oporność na izoniazyd	Rifampicyna, pirazynamid i/lub etambutol	12 miesięcy (decyzja co do długości trwa­nia leczenia opiera się na całościowym obrazie przypadku)	Dodatek pirazynamidu nie skraca okresu leczenia Zestaw tuberkulostatyków jest dobierany na podstawie wyników antybiogramu
Dodatnie hodowle plwociny po 3 miesiącach	Kontynuować poprzedni zestaw tuberkulostatyków lub dołączyć dwa inne leki, do tej pory nie stosowane	Do momentu uzyskania wyników lekowrażliwości z hodowli plwociny	Dobrać odpowiedni zestaw tuberkulostatyków i kontynuować przez pełny okres lecze­nia. Jeśli nie występuje lekooporność, a pacjent nie współpracuje, przejść na podawa­nie dwa razy w tygodniu pod bezpośrednim nadzorem personelu medycznego
Pozapłucna postać gruźlicy z zajęciem węzłów chłonnych, kości, stawów	Izoniazyd, rifampicyna, można dodać pira­zynamid raz dziennie przez pierwsze dwa miesiące	>9 miesięcy	Decyzję o przedłużeniu leczenia podejmuje się na podstawie obrazu klinicznego i ra­diologicznego, gdyż ocena bakteriologiczna może być niemożliwa ze względu na trud­ności uzyskania materiału diagnostycznego
Chorzy na AIDS, nosiciele HIV, osoby zagrożone zakażeniem HIV	Izoniazyd, rifampicyna, dodatkowo pirazy­namid raz dziennie przez pierwsze dwa miesiące	9 miesięcy, a następnie przez co najmniej 6 miesięcy po uzyskaniu ujemnych wyni­ków hodowli plwociny	Chorzy na AIDS lub nosiciele HIV wymagają podawania 3-4 preparatów jednocześnie. Powinno się brać pod uwagę długoterminowe leczenie profilaktyczne izoniazydem po zakończeniu intensywnego leczenia. Po konwersji hodowli, potwierdzonej trzema ujemnymi wynikami, dalszy tryb leczenia uzależniony jest od wyników badania lekowrażliwości hodowli prątków U pacjentów nie współpracujących winna być brana pod uwagę terapia nadzorowana Streptomycyna może być dołączona do każdego zestawu tuberkulostatyków, jednak ze względu na jej domięśniową drogę podawania trudno uzyskać pełną akceptację ze strony chorego
• z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego, gruźlicą uogólnioną lub podejrzewaną opornością na izoniazyd	• Izoniazyd, rifampicyna, dodatkowo pirazynamid i etambutol raz dziennie przez pierwsze dwa miesiące	• tak jak powyżej
• ze stwierdzoną opornością na izoniazyd	• Rifampicyna, pirazynamid, etambutol	• 18 miesięcy, a następnie przez co naj­mniej 12 miesięcy po uzyskaniu ujemnych wyników hodowli plwociny

HIV — ludzki wirus upośledzenia odporności

Opracowane według Van Scoyand Wilkowske (13), American Thoracic Society (14), Medical Letter on Drugs and Therapeutics (16) i Centers for Disease Control (18).

TUBERCULOSIS- VOL 93/NO 3/FEBRUARY 15, 1993/POSTGRADUATE MEDICINE

Adres do korespondencji: John G. Gums, PharmD, University of Florida, Family Medicine Residency Program, 625 SW Fourth Ave, Gainesville, FL 3260I.

Piśmiennictwo

1. Kochi A. The global tuberculosis situation and the new control strategy of the World Health Organiza­tion. (Editorial) Tubercle 1991; 72(1): 1 -6

2. Rieder HL, Cauthen GM, Kelly GD, et al. Tuberculosis in the United States. JAMA 1989: 262(3):385-9

3. Centers for Disease Control. Summary of notifi­able diseases: United States, 1990. MMWR 1990:39(53): 1-61

4. Centers for Disease Control. A strategic plan for the elimination of tuberculosis in the United States. MMWR 1989:38(16):269-72

5. Centers for Disease Control. Screening for tuber­culosis and tuberculous infection in high-risk popula­tions: recommendations of the Advisory Committee for Elimination of Tuberculosis. MMWR 1990:39 (RR8): l-7

6. Centers for Disease Control. The use of preven­tive therapy for tuberculous infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee for Elimination of Tuberculosis. MMWR 1990; 39 (RR 8):9-12

7. American Thoracic Society. Diagnostic standards and classification of tuberculosis. Am Rev Respir Dis 199O;142(3):725-35 [erratum. Am Rev Respir Dis 1990:142(6 Pt 1): 1470]

8. Centers for Disease Control. Crack cocaine use among persons with tuberculosis: Contra Costa Coun­ty, California, 1987-1990. MMWR 1991:40(29):485-9

9. Centers for Disease Control. Tuberculosis trans­mission along the US-Mexican border: 1990. MMWR 1991; 40(22):373-5

10. Centers for Disease Control. Tuberculosis out­break on Standing Rock Sioux Reservation: North Dakota and South Dakota, 1987-1990. MMWR 1991; 40(12):204-7

11. Centers for Disease Control. Prevention and control of tuberculosis in correctional institutions: recommendations of the Advisory Committee for the Elimination of Tuberculosis. MMWR I989; 38(18):313-20,325

12. McEvoy GK, Litvak K, eds. AHFS drug infor­mation 1992. 34th ed. Bethesda: American Society of Hospital Pharmacists, 1992:1478-83

13. Van Scoy RE, Wilkowske CJ. Antituberculous agents. Mayo Clin Proc 1992; 67(2): 179-87

14. American Thoracic Society. Medical Section of the American Lung Association: treatment of tuber­culosis and tuberculosis infection in adults and children. Am Rev Respir Dis 1986; 134(2):355-63

15. Colice GL. Decision analysis, public health policy, and isoniazid chemoprophylaxis for young adult tuberculin skin reactors. Arch Intern Med 1990; 150(12):2517-22

16. Drugs for tuberculosis. Med Lett Drugs Ther 1988; 30(763):43-4

17. Mitchison DA, Nunn AJ. Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1986; 133(3):423-3O

18. Centers for Disease Control. Tuberculosis and human immunodeficiency virus infection: recommen­dations of the Advisory Committee for the Elimina­tion of Tuberculosis (ACET). MMWR 1989;38(14):236-49

19. Committee on Infectious Diseases. Report of the Committee on Infectious Diseases. 22d ed. Elk Grove Village. IL: American Academy of Pediatrics, 1991:487-508

20. Nemir RL, O'Hare D. Tuberculosis in children 10 years of age and younger: three decades of ex­perience during the chemotherapeutic era. Pediatrics 1991; 88(2):236-41

21. Gellis SS, ed. More on tuberculin testing of in­fants and children. Pediatric Notes 1991; 15(1):1

22. Centers for Disease Control. Use of BCG vac­cines in the control of tuberculosis: a joint statement by the ACIPand the Advisory Committee for Elimination of Tuberculosis. MMWR 1988; 37(43):663-4. 669-75

23. Brudney K, Dobkin J. Resurgent tuberculosis in New York City: human immunodeficiency virus, homelessness, and the decline of tuberculosis control programs. Am Rev Respir Dis 1991; 144(4):745-9

24. Centers for Disease Control. Tuberculosis out­break among persons in a residential facility for HIV-infected persons: San Francisco. MMWR 1991; 40(38):649-52

25. Centers for Disease Control. Purified protein derivative (PPD)-tuberculin anergy and HIV infec­tion: guidelines for anergy testing and management of anergic persons at risk of tuberculosis. MMWR 1991; 40(RR5):27-32

26. Centers for Disease Control. Transmission of multidrug-resistant tuberculosis from an HIV-posi­tive client in a residential substance-abuse treatment facility: Michigan. MMWR 1991; 40(8): 129-31

27. Nosocomial transmission of multidrug-resistant tuberculosis among HIV-infected persons: Florida and New York, 1988-1991. MMWR 1991;40(34):585-91

Komentarz

Prof. dr hab. Edmund Kowal, Klinika Chorób Płuc i Gruźlicy AM, Białystok

Bardzo interesujący artykuł A. C. Levin, J. G. Gumsa i K. Grauera na temat roli lekarza opieki podstawowej w zwalczaniu gruźlicy zawiera informacje doty­czące epidemiologii gruźlicy w świecie i w Stanach Zjednoczo­nych, omawia rolę i charakter ba­dań przesiewowych jako metody wykrywania tej choroby, podaje krótkie wskazania o postępowaniu zapobiegawczym oraz zasady le­czenia, ze szczególnym uwzglę­dnieniem narastającego problemu AIDS i gruźlicy.

W części wstępnej autorzy przy­taczają w dużym skrócie wybrane dane dotyczące zapadalności na gruźlicę w latach 1953-1990 świad­czące o zmniejszaniu się liczby no­wo wykrytych przypadków do 1984 roku. Od 1984 do 1987 roku nastąpiło zahamowanie obniżania się zapadalności na gruźlicę, zaś w 1990 r. zanotowano nawet jej wzrost. Istnieje w tym zakresie podobieństwo również w warun­kach polskich. Oto porównanie za­padalności na gruźlicę w Stanach Zjednoczonych i w Polsce w la­tach 1953-1990:

	Stany Zjednoczone	Polska
1953 r.	53/100 tys.	476/100 tys.
1984 r.	9,4/100 tys.	58,2/100 tys.
1990r.	10,5/l00 tys.	41,9/100 tys.
1991 r.	11/100 tys.	42,7/100 tys.

Jak widać, zanotowano podob­ny kierunek zmian zapadalności w Stanach Zjednoczonych i w Pol­sce, ale wskaźniki epidemiologicz­ne w Polsce były od 1953 r. znacznie wyższe od amerykańskich. W 1991 roku zapadalność na gru­źlicę w Polsce była prawie cztero­krotnie wyższa.

Przytoczone dane mówią o pew­nych podobieństwach, lecz wska­zują także odmienność sytuacji epi­demiologicznej. Komitet Dorad­czy do Zwalczania Gruźlicy, wspierający amerykańskie ogólno­narodowe działania mające dopro­wadzić do obniżenia zapadalności na gruźlicę, planuje obniżenie do 2000 roku zapadalności na tę cho­robę w Stanach Zjednoczonych do 3,5 przypadków na 100 tys. mie­szkańców (obecnie tak niskich wskaźników zapadalności nie notu­je się w żadnym kraju na świecie; Dania posiada najniższy wskaźnik zapadalności, tj. 6/100 tys. w 1991 roku), a następnie, w 2010 roku, do mniej niż jednego zachorowa­nia na 100 tys. mieszkańców (sta­nowiłoby to praktyczne wyelimino­wanie gruźlicy w tym kraju; po­wstaje jednak pytanie, czy jest możliwe, aby we współczesnym świecie jeden kraj był wolny od gruźlicy, gdy w innych państwach, a nawet na kontynentach, takie za­mierzenia nie są jeszcze realne?). Autorzy omawianej pracy słusznie zastrzegają, że takie osiągnięcia są możliwe tylko wtedy, gdy wyko­rzysta się maksymalnie istniejące metody i jednocześnie rozwija no­we techniki diagnostyczne, tera­peutyczne oraz profilaktyczne, związane z tą chorobą.

W dalszej części artykułu doko­nano przeglądu metod wykrywa­nia, leczenia i zapobiegania gruźli­cy. Autorzy słusznie stwierdzają, że celem wykonywania badań przesiewowych jest: 1) wyodręb­nienie osób zarażonych prątkiem gruźlicy, u których w warunkach obniżonej odporności organizmu może dojść do zachorowania, 2) wykrycie osób z czynną posta­cią gruźlicy w jak najwcześniej­szej fazie choroby, wymagających pełnego cyklu leczenia.

Skórna próba tuberkulinowa jest zalecana jako badanie przesiewowe w grupach wysokiego ryzyka zachorowania, co ma szczególne zna­czenie w populacji nie szczepionej zapobiegawczo; mimo to posiada też pewne ograniczenia: wyniki fałszywie ujemne u osób z anergią, w tym także u chorych na AIDS.

Poddanie badaniom przesiewo­wym ludzi bezdomnych i przeno­szących się z miejsca na miejsce jest bardzo trudnym problemem w skali całego świata. Słusznie au­torzy stwierdzają, że w tych gru­pach badanie radiologiczne klatki piersiowej i plwociny na obecność prątków jest skuteczniejszą metodą w wykrywaniu gruźlicy. Podstawo­wym celem leczenia zapobiegaw­czego jest uniemożliwienie przejścia stanu zakażenia u osób bez cech choroby w postać czynną gruźlicy. Po omówieniu proponowanej tera­pii autorzy stwierdzają, że współ­praca pacjenta z lekarzem stwarza pod tym względem duże problemy.

Jest to bardzo istotne stwierdze­nie, bowiem wszyscy zajmujący się terapią gruźlicy spotykają się z tym problemem podczas pracy, niezależnie od kraju. Rzeczywiście tylko tzw. leczenie nadzorowane może dać korzystne wyniki.

Autorzy artykułu bardzo słusz­nie podkreślają, że w pewnych grupach ryzyko powikłań lecze­nia prewencyjnego może prze­wyższać jego korzyści i w takich okolicznościach leczenie zapobie­gawcze powinno być zmodyfiko­wane bądź zaniechane.

Pozostaje problem, kto powi­nien decydować o okresowym modyfikowaniu leczenia lub o je­go zaniechaniu? Aby uniknąć nie­porozumień, pragnę podkreślić z całym przekonaniem, że prawo do inicjowania, modyfikowania lub zakończenia leczenia mogą mieć tylko pneumonolodzy, z któ­rymi lekarz podstawowej opieki zdrowotnej powinien ściśle współ­pracować. „Częste stosowanie izoniazydu w profilaktyce gruźlicy wydaje się być jednym z głów­nych zadań lekarza opieki podsta­wowej" — czytamy w artykule. Należy dodać, że jest to pogląd Advisory Committee for Elimina­tion of Tbc w Stanach Zjednoczo­nych oraz w strukturach organiza­cyjnych opieki zdrowotnej tam działających. Nie można zapominać, że w polskich warunkach: przy zagruźliczeniu wynoszącym ok. 35% populacji oraz w sytuacji epidemiologicznej, w której zapa­dalność roczna wynosi około 40/100 tys. mieszkańców sprawa prewencji jest bardziej złożona i częste stosowanie izoniazydu nie może być jedynym zadaniem leka­rza podstawowej opieki zdrowotnej.

Zadaniem lekarza podstawowej opieki zdrowotnej w zwalczaniu gru­źlicy wydaje się być przede wszystkim uczestniczenie w wykrywa­niu tej choroby, realizowanie le­czenia ustalonego przez odpowie­dnich specjalistów oraz działanie prewencyjne w szerokim zakresie.

Szczególnie cennym fragmen­tem pracy jest część dotycząca za­gadnienia zależności między AIDS a gruźlicą, ponieważ infor­muje czytelnika o zjawiskach, z którymi prawdopodobnie w nie­długim czasie lekarze będą się sty­kać również w Polsce, stanowią­cych trudne zagadnienie w Sta­nach Zjednoczonych, a w skali światowej ciągle narastających.

Podsumowując oceniam arty­kuł jako bardzo interesujący, po­nieważ zapoznaje czytelników ze złożonością problematyki zwal­czania gruźlicy w Stanach Zjedno­czonych Ameryki Północnej. Wie­le przedstawionych w artykule su­gestii, odpowiednich dla warun­ków epidemiologicznych tego kra­ju, może budzić pewne zastrzeże­nia w innych krajach, ponieważ organizowanie zwalczania gruźli­cy różni się w zależności od stanu epidemiologicznego, ekonomiki i sposobu działania całej służby zdrowia, a także od regulacji praw­nych, dotyczących obowiązku okre­sowych badań, hospitalizacji itp.

Sądzę, że artykuł A. C. Levin i wsp. zainteresuje czytelników „Medycyny po Dyplomie" i w ten sposób przybliży problematykę li­kwidacji gruźlicy na świecie, w tym i w Polsce. Wiadomości te­go typu przedstawione szerokim rzeszom lekarzy mają szczególne znaczenie w okresie kształtowa­nia się nowego modelu opieki zdrowotnej i wzajemnych relacji interdyscyplinarnych.

Piśmiennictwo

Gruźlica i Choroby Układu Oddechowego w Pol­sce. Publikacje Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc, Warszawa, 1990,1991,1992/93

---