Leki układu parasympatycznego

Ach jest mediatorem w zwojach zarówno układu sympatycznego jak i parasympatycznego.(rysunek)

Efekty działania leku zależą od tego:

- gdzie ma punkty wychwytu

- jaka jest reakcja organizmu na podanie

- jakie jest stężenie i droga podania

Leki układu parasympatycznego działają na:

- synapsę końcową (M);

- zwoje (M);

- płytkę nerwowo-mięśniową(N_m);

Synapsa cholinergiczna(Rysunek):

Stosunkowo mała rola receptorów presynaptycznych w modulacji wydzielania Ach

AchE- bardzo aktywny enzym, rozkłada dużo Ach

Leki działające na część presynaptyczną synapsy cholinergicznej:

1/_____________-blokuje przechowywanie i pozbawia rezerw Ach w części presynaptycznej, co uniemożliwia wydzielanie;

2/Hemicholina-blokuje wychwyt zwrotny Ach i spowalnia syntezę;

3/ Botulinotoksyna- hamuje egzocytozę Ach;

4/ BWSV(Black Widow Spider V______)- (α-latrotoksyna), masywne wydzielanie Ach z ziarnistości do szczeliny synaptycznej;

Możliwe działania leków na błonę postsynaptyczną:

1/ Inhibitory enzymu

2/ Blokery i agoniści danych receptorów

Teoria receptorowa:

1/Na błonie jest punkt wychwytu danego leku;

2/Są parametry takie jak:

- powinowactwo( siła wiązania);

- aktywność wewnętrzna;

Agoniści- wysokie powinowactwo i aktywność wewnętrzna;

Antagoniści- wysokie powinowactwo i _____________; aby wykazać efekt działania antagonisty musimy działać agonistą;

RECEPTORY UKŁADU CHOLINERGICZNEGO:

+ Muskarynowe:

M₁-M₃: poznane obecnie;

M₄,M₅: obecnie badane; występują prawdopodobnie w CSN;

M₁,M₃,M₅: wtórne przekaźniki DAG,IP₃(Ca²⁺);

M₂,M₄: hamują cyklazę adenylową, hamują wydzielanie niektórych mediatorów;

M₂: dodatkowo aktywacja kanałów K⁺;

+Receptory nikotynowe(N):w zwojach nerwowych/ mm. poprzecznie prążkowanych(płytka nerwowo-mięśniowa);

N_m(N₂): płytka nerwowo-mięśniowa;

N_N(N₁): zwoje układu autonomicznego;

Receptory N są kanałami sodowo- potasowymi( depolaryzacja);

N₂(N_m): wywołują PSPP( postsynaptyczny potencjał pobudzający;

N_N: podobnie, ale w zwojach;

Główne efekty w układzie parasympatycznym z receptorów M( muskarynowych).

Receptory N stymulowane są poprez nikotynę.Endogennym ligandem obu receptorów jest Ach.

Efekty bezpośrednie pobudzania receptorów cholinergicznych:

OKO- wpływ na receptoy M-Ach:

- zwężenie źrenicy(skurcz mięśnia okrężnego oka);

- skurcz mięśnia rzęskowego (akomodacja do bliży); Skutkiem obu jest ułatwienie odpływu cieczy wodnistej

Inne: zwiększenie aktywności wydzielniczej gruczołów łzowych, ślinowych, potowych;

UKŁAD ODDECHOWY- receptory M

- zwiększenie wydzielania śluzu;

- minimalny(!!!) skurcz drzewa oskrzelowego;

UKŁAD POKARMOWY:

- wzrost wydzielania, zwiększona perystaltyka, relaksacja zwieraczy;

UKŁAD WYDALNICZY:

-skurcz moczowodów, skurcz mięśnia wypieracza pęcherza, rozkurcz mięśni szyjki pęcherza- mikcja;

SERCE:

-↓chronotropizmu i przekaźnictwa w węźle A-V oraz częstości pobudzeń z węzła SA

*Układ parasympatyczny nie działa bezpośrednio na naczynia(endogennie)!!!Działa natomiast po podaniu dożylnym(stymulacja niefizjologiczna);

Ach→podanie dożylne→receptor M₃ śródbłonka→NOS→NO→rozkurcz naczyń

Gdy śródbłonek jest uszkodzony lub wysoka dawka - Ach działa na mięśnie gładkie naczyń.

LEKI:

-Receptory postsynaptyczne M:

+ agoniści- Ach, estry choliny, betanechol, karbachol, metacholina, pilokarpina;

Stymulacja rec.M→tzw. zespół muskarynowy ( więcej łez, śluzu, potu, nasilenie perystaltyki i bole kolkowe , ułatwienie oddawania moczu, skurcz macicy,nadprodukcja śluzu-_________skłonność do astmy, bradykardia, skurcz źrenicy, nasilenie zaburzeń przewodzenia).

Pilokarpina:ester choliny, stosowana w leczeniu jaskry( nadciśnienie w gałce ocznej spowodowane nadprodukcją cieczy wodnistej lub jej utrudnionym odpływem- skurcz mięśnia rzęskowego i okrężnego oka ułatwia odpływ i odprowadzenie cieczy wodnistej); stosowana również w atoniach pooperacyjnych przewodu pokarmowego, pęcherza; może wywoływać bradykardię(zespół cholinergiczny muskarynowy,ale n ie jest to sposób leczenia tachykardii i nadciśnienia !!!!);

UWAGA: zabiegi inwazyjne powodują nasilenie impulsacji parasympatycznej!!!

Estry choliny są mniej lub talk samo podatne na działanie AchE( doczytać dalej);

+ Antagoniści receptorów M

Leki używane głównie w gastroenterologii.Ważna możliwość modyfikacji efektów działania.

1/Leki mocne(stare):

Atropina,Skopolamina

Po atropinie występuje obraz zespołu cholinolitycznego:

-rozszerzenie na 24h źrenicy(mydriasis)- tylko w okulistyce pediatrycznej;

-suchość śluzówek(spada ilość śluzu, łez, śliny);

-spadek zdolności akomodacji do bliży;

-wzrost temperatury( bo spadek pocenia);

- tachykardia(do 111/min.);

-skurcz zwieraczy(zwłaszcza Odiego);

-spadek perystaltyki;

- rozkurcz-atonia pęcherza,skurcz szyi pęcherza i rozluźnienie wypieracza- retencja moczu ważna zwłaszcza u mężczyzn z przerostem prostaty);

Atropina penetrujr do CSN, a tam bardzo nasila przewodnictwo cholinergiczne( polepszenie w Zespole Parkinsona- ale duże dawki mogą spowodować śpiączkę)

Cholinolityki lekko polepszają funkcje poznawcze.

Skopolamina- większa komponeneta działania ośrodkowego- początkowo uspokajający, silnie działa przeciwwymiotnie( leczenie choroby lokomocyjnej);

2/ Nowsze(słabsze) cholinolityki:

Oxyphenonium

Adyphenina

Działają słabo, ale są często stosowane.

Cholinolityki w chorobach płuc:

receptory M₂: presynaptyczne, hamują wydzielanie Ach w synapsie;

__________ i produkuje się leki działające wybiórczo na receptory.

(rysunek)

Podajemy cholinolityki wziewnie ( działają lokalnie); tylko duże dawki dają efekt ogólnoustrojowy.

Ipratropina

Oxytropina

blokują M₁,M₂,M₃- mało skuteczne w napadach astmy, ale dobre w astmie______________________________________

Gdy niespecyficznie blokujemy WSZYSTKIE receptory M do szczeliny synaptycznej dostaje się bardzo dużo Ach ( bo M₂ nie blokuje zwrotnie wydzielania Ach). Z takiego hamowania najpóźniej uwalnia się M₂ dlatego powstaje reakcja paradoksalna.

Tiotropium- bloker selektywny; szybko uwalnia się od M₂ wolno od pozostałych receptorów;

Selektywne blokery obecnie w fazie badań- Levatropat i Dolifenein

+Receptory nikotynowe:

- działają w zwojach(N_M);

- działają w płytce nerwowo- mięśniowej(N_m);

Blokery receptorów nikotynowych to leki całkowicie zwiotczające( stosowanie klinicznie)- wyróżniamy dwie grupy:

a/ środki depolaryzujące

b/ środki niedepolaryzujące( kompetycyjne blokery receptorów N_M- siadają jak korki na receptorze i blokują dostęp Ach);

Ad.a/ środki depolaryzujące: łączą się z receptorem i powodują szybki potencjał- stale pobudzają kanał jonowy; wtedy po pierwszej fazie skurczów włókienkowych następuje podniesienie się potencjału wewnatrzkomórkowego do -50mV i powoduje to inaktywację(!!!) kanałów jonowych i refrakcję włókna mięśniowego;

Sukcynylocholina- depolaryzująca; szybko metabolizowana przez niespecyficzną cholinesterazę we krwi (osoczową produkowaną w wątrobie- jeden z jej markerów- esteraza osoczowa);

Leki niedepolaryzujące:

-Detubokuraryna( nieużywana);

-Pankuronium( Pawulon);

-Vekuronium

-Rokuronium ( oba krótkodziałające);

-Atrakurium( ulega samorozkładowi w osoczu zależnie od pH- tzw. eliminacja Hoffmana);

Eliminacja z organizmu:

- w postaci niezmienionej;

- metabolizm w wątrobie;

- metabolizm w osoczu;

- rozkład samoistny;

Działanie i zastosowanie leków zwiotczających:

Sukcynylocholina w karetkach do intubacji( czasem, gdy pacjent przytomny i wziększone napięcie mięśniowe);

Standardowe zastosowania:

- nastawianie złamań( lokalne obniżenie napięcia mięśniowego)- Sukcynylocholina;

Niedepolaryzujace- zwiotcznie konieczne do operacji; srodki konieczne w anestezjologii;

- mogą byc stosowane tylko objawowo w napadach padaczki, gdy inne leki przeciwpadaczkowe nie działają;

Doczytać z książki postepowanie w bloku polaryzacyjnym, depolaryzacyjnym i blokach podwójnych.

+Pośrednie cholinomimetyki(działajace na AchE):

AchE to bardzo aktywny enzym z wieloma miejscami wiązań; tylko 1/10 uwolnionej Ach dociera do receptorów.AchE jest niespecyficzna.

Inhibitory AchE:

( bardzo silne, krótkodziałające):

- Edrofonium- do diagnostyki Miastenia gravis- dramatycznie krótkotrwale pogarsza stan pacjenta; wiąże się tylko z miejscem anionowym

- Inne inhibitory: Pirydstygmina, Fizostygmina, Neostygmina, Ambenonium;

UWAGA: Fizostygmina może penetrować do CSN-u ;

Zatrucie atropiną(znać!!!!)- Fizostygmina to lek z wyboru;

Inhibitory nieodwracalne:

Sarin,Malation,Paration- gazy bojowe, insektycydy;

echotiofat- stosowany w terapii;

Fosforylacja miejsc wiązania AchE. Zartucia pestycydami są bardzo częste- związki te mogą bezposrednio przenikać przez skórę( są bardzo lipofilne);

Obidoksym i Pralidoksym- do leczenia zatruć pestycydami; do 12h reaktywuja działanie enzymu, bo potem ulega starzeniu i dochodzi do ściślejszego wiązania z fosforoorganikiem;

Oksymy łączą się z fosforoorganikami;

Trimetafan- lek blokujący zwoje( w laboratorium);

Zastosowania inhibitorów AchE:

- jaskra, atonia pęcherza, jelit;

- leczenie i diagnoatyka Miastenia gravis;

_______________________________________

---