WYKŁAD 3

AUTOSOMALNIE DOMINUJĄCO UWARUNKOWANE ZESPOŁY DZIEDZICZNEJ SKŁONNOŚCI DO NOWOTWORÓW

1. Kryteria Amsterdamskie -- do dziedzicznego raka każdego typu

I Nie mniej niż 3 członków ze zdiagnozowanym nowotworem, jedna z nich musi być w bliskich pokrewieństwie (1-szego stopnia)

II Minimum dwie generacje są ujęte

III Przynajmniej jeden nowotwór został zdiagnozowany u pacjenta poniżej 50 roku życia

Retinoblastoma

Li-Fraumeni

Familia adenomatosus polyposis

William's tumour

Rak piersi i jajnika

Stwardnienie rozsiane

1. RETINOSBLASTOMA - Siatkówczak

• Z komórek siatkówki

• Częstość występowania - 11 przypadków na 1mln dzieci poniżej 5 roku życia

• Postać sporadyczna lub rodzinna

• Genetycznie - na chromosomie 13 i białko RB

- jeżeli inaktywacja jednego genu RB nic się nie dzieje → na poziomie komórki charakter recesywny

- spontaniczna - rzadko, jednostronnie, unifikalnie (nie ma takich innych)

- dziedziczna - nie ma prawidłowych komórek z RB - pacjenci mają zwykle dwustronną, a jeżeli po jednej stronie (czyli w jednym oku) to i tak się rozwinie w drugim, zazwyczaj występuje wieloogniskowy nowotwór (multifocalny) - kilka miejsc w siatkówce; osoby te mają zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia innego nowotworu gł. kości

Białko GB - policjant naszego organizmu

- aktywna postać (ufosforylowana przez cykliny) tego białka hamuje wejście komórki do cyklu podziałowego

- brak aktywności RB - swobodna proliferacja komórki

• Dzieci z obustronnym mają dużo wcześniejszą diagnozę niż dzieci z jednostronnym nowotworem siatkówki

• - czasami zdarza się być zdiagnozowanym w 20 i w późniejszym wieku - przezywa 86- 92%

2. WILM'S TUMOR - Nefroblastoma

• Genetycznie:

- jeden z najwcześniejszych genów u dzieci

- inaktywacja genu supresorowego WT w chromosomie 11p13

- 20% genów WT zaangażowanych w zespół

- dziedziczny w 5-10%

= w spontanicznych prawie nie ma prawdopodobieństwa powtórzenia się u dzieci

= w dziedzicznych - 50%

- skomplikowana etiologia

• Dzieci z zespołem WAGR tez mają Wiliamsa, podobnie dzieci z zes. Edwardsa, Beckwith -Wiedermann'a

3. LI-FRAUMENI SYNDROME

• Zwiększona predyspozycja do wystąpienia licznych, pierwotnych nowotworów związanych z wiekiem: : !! nowotwory tkanek miękkich, białaczek, jelita grubego, trzustki, kory nadnerczej, piersi, osteosarkoma, neuroza, mózgu

• Mutacja genu p53

• Kryteria:

- sarkoma przed 45 rokiem życia

- krewny z jakimkolwiek nowotworem przed 45 rokiem życia

- mają krewnego z jakimkolwiek nowotworem przed 45 rokiem życia i z jakąkolwiek sarkomą w jakimkolwiek wieku

Probant = index case

Inne kryteria:

• Probant ma jakikolwiek nowotwór wieku dziecięcego albo sarkomę, nowotwór mózgu lub kory nadnerczy zdiagnozowany przed 45 rokiem życia

• Jakiegokolwiek krewnego 1-szego lub drugiego stopnia pokrewieństwa z nowotworem typowym dla tego zespołu

• Jakiegokolwiek krewnego 1-szego lub drugiego stopnia pokrewieństwa z nowotworem zdiagnozowanym przed 60 rokiem życia

• Tylko 50% pacjentów zdiagnozowanych ma 17p13.1 po rozpoznaniu klinicznym

- 95% rozpoznawane po sekwenjonowaniu

- potomstwo - 50% ryzyka odziedziczenia

Gen p53

- dużo ról w komórce

- ekspresja genu dzikiego typu - wysoki poziom wpływa na zatrzymanie cyklu komórkowego lub apoptozy - działa jak „hamulec bezpieczeństwa”

- czynniki zaburzające powodują wzrost białka produkowanego przez p53

- niezbędny na przeżywanie w stresie gerantotoksycznym

- komórki bez tego genu wykazują niestabilność genetyczną

- łączy się z genami - aktywatorami transkrypcyjnymi

- onkogeny wirusowe mogą zmieniać ekspresję genu p53

MDM₂ - hamuje gen p53 i jest jego produktem

- obszary konserwatywne ewolucyjnie

- gen trudny do diagnostyki - bo bardzo duży, bez hot spotów

CHEK 2 - czasem są mutacje tego genu zamiast p53

WYKŁAD 4

1. NEUROFIBROMATOSIS type I - autosomalne dominujący

• Gen supresorowe jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 17 - 17q11.2

• 50% chorych ma NF1 jako wynik spontanicznej mutacji, 1 przypadek na 3000osób

• Analiza kliniczna - rozpoznanie!:

- cafe Au lait - plamki kawa z mlekiem

- brodawki w okolicy pach i pachwin

- neurofibranty - dyskretne

- guzki Lischa - na powiece

- zmiany w nieomal we wszystkich narządach - w każdym okresie życia, ale rzadko przed okresem dojrzewania są neurofibranty, a wcześniej występują guzki Lischsa i plamki „kawy z mlekiem”

- liczba i nasilenie są indywidualnym problemem; mogą się nasilić podczas ciąży

- prawidłowa inteligencja, ale u 50% dzieci zauważa się problemy w nauce - zaburzenia w skupieniu uwagi

- niezwykle duża zmienność objawów klinicznych, także w obrębie tej samej rodziny

Kliniczna diagnoza:

• 6 lub więcej plam kawy z mlekiem - przed dojrzewaniem największy wymiar powyżej 5mm, po okresie dojrzewania 15mm

• 2 lub więcej zmian o charakterze neurofibromy albo nerwowłóknikowate sploty

• Brodawki w okolicy pach i pachwin

• 2 lub więcej guzki Lischa

• Występowanie objawów u krewnych chorego

• Penetracja mutacji jest właściwie 100%, a ekspresja choroby zmienna

• Nie wystarczy się zapytać o rodziców i rodzeństwo, trzeba zbadać rodzinę z poradą okulistyczną

• Rzadko może wystąpić mozaika genu w komórkach terminalnych

2. NEUROFIBROMATOSIS type II

• Rzadsze

• Mutacja genu NF2 na chromosomie 22 - autosomalnie dominująca

• Klinicznie:

- obustronne zmiany nerwu słuchowego - utrata słuchu, dzwonienie w uszach

- guzy mózgu i rdzenia - bóle głowy

- zaburzenia widzenia, katarakta

- problemy z równowagą

- osłabienie mięśni twarzy

- plamki kawy z mlekiem na skórze

• Czynnikiem zagrażającym jest występowanie NF1

3. MEN 1

• Mutacja genu na chromosomie 11

• Nowotwory w układzie endokrynnym

4. MEN 2

• Mutacja genu na chromosomie 10 (RET gen)

• Rak tarczycy i nadnerczy

Antycypacja- przyspieszone pojawianie się objawów chorobach (wiekowo)

5. RAK JELITA GRUBEGO POLIPOWATY - FAP

• Autosomalnie dominujący - typowy wygląd, rozpoznawany we wczesnym dorosłym życiu na podstawie licznych polipów jelita grubego. Polipy również mogą być w innych odcinkach przewodu pokarmowego a nawet polipy tarczycy i mózgu

• Częstość 1/6850 - 31 250 przypadków

• Rozpoznanie:

- wrodzona hipertrofia pigmentowa siatkówki!

- cysty żuchwy

-cysty łojowe - zmiany skórne

- zmiany w kościach

• Gen APC - 5q21- kluczowy i krytyczny

Gen APC

- gen supresorowy ulega mutacji - otwiera drogę do formowania polipów ← policjant genowy

- bierze udział w regulacji proliferacji białek, czynnik transkrypcyjny

- reguluje zjawiska adhezyjności

• Średnia wiekowa 39lat

• Polipowatość często nie daje objawów

FAP, Gardener Syndrome

• Kliniczne rozpoznanie:

- więcej niż 100 polipów lub mniej, ale istniejący krewni z rozpoznaniem tego zespołu

- inne cechy

- raki poza jelitem grubym

• Sigmoidoskopia - bardzo ważne częste monitorowanie

Colonoskopia co 3-6 miesięcy

Esopfagoskopia

Duodenoskopia

Utrata genu APC hamuje apoptozę i stymuluje wzrost poprzez beta-kateniny

- wolna beta-katenina- jeżeli nie powstają kompleksy, jest ona gromadzona w komórkach i pobudza aktywność transkrypcyjną onkogenów

- komórka traci przyczepność i zaczyna krążyć - droga do przerzutów

MYH:

• MYH koduje białko naprawy DNA - glikozyklazę MYH, zaangażowaną w BER.

FAP

Inne zespoły związane z mutacją genu APC:

• Zespół Gardnera: polipowatość jelit, wyrośla kostne, guzy tkanek miękkich

• Zespół Turcota: polipowatość jelit i guzy CNS

• Łagodna postać FAP: mała liczba polipów (średnio około 30), polipy zlokalizowane proksymalnie, rozwój nowotworu w późniejszym okresie życia

Nowotwory pozajelitowe w FAP:

wątrobiaki, rak brodawkowaty tarczycy, nowotwory nadnerczy, włókniakowatość naciekowa (ang. desmoid tumors).

Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego
(Hereditary Nonpolyposus Colon Cancer; HNPCC)

Przyczyna:

Zaburzenia procesu usuwania źle sparowanych zasad (MisMach Repair; MMR)

Zaburzenia funkcji genów MMR

Konsekwencje:

Niestabilność mikrosatelitarna

Rozwój nowotworów

Niestabilność mikrosatelitarna

• Krótkie sekwencje powtarzających się nukleotydów

• Długość ich powinna być stała w danym loci

• Powtarzające się sekwencje poli-A i poli-CA są szczególnie podatne na błędne parownie zasad

• Zmiany długość sekwencji mikrosatelitarnych są markerem zaburzeń usuwania źle sparowanych zasad

• Zjawisko to jest również nazywane: Replication Error Phenotype, RER

Rozwój nowotworu a MMR:

• aktywacja protoonkogenów

• inaktywacja genów supresorowych

W obu tych klasach genów występują liczne sekwencje powtórzone

Zaburzenie procesu usuwania źle sparowanych zasad:

• zwiększa ryzyko mutacji

• prowadzi do zaburzeń funkcjonowania licznych genów

Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC)

Dziedziczenie:

• Autosomalnie, dominująco

• Niepełna penetracja

• 2.8% wszystkich raków jelita grubego

• Kryteria Amsterdamskie i modyfikacje

Występowanie:

• 1:2851

• 18% raków jelita grubego przed 45 r.ż.

• 28% raków jelita grubego przed 30 r.ż.

Postaci kliniczne:

• Lynch 1 - miejscowo-specyficzny rak jelita grubego,

• Lynch 2 - rak jelita grubego, rak endometrium, jajników, jelita cienkiego, żołądka, przewodów żółciowych,

• Zespół Muir- Torre - guzy spektrum Lynch 2 oraz raki skóry

Spektrum nowotworów w HNPCC:

rak jelita grubego, rak endometrium, jajników, jelita cienkiego, żołądka, przewodów żółciowych,

Niestabilność mikrosatelitarna w guzach jelita grubego:

• 90% HNPCC

• 20% guzów jelita grubego sporadycznych

• 30% guzów sporadycznych macicy

Mutacje genów MMR

• Stwierdzane w około 70% rodzin HNPCC

• MLH1 (50%), MSH2 (40%)

• Rzadziej mutacje MSH6, PMS1, PMS2

Badania profilaktyczne w HNPCC

• Kolonoskopia

• Gastroskopia

• USG dopochwowe

Postępowanie profilaktyczne w HNPCC

• Kolektomia

• Histerektomia, oforektomia

Kryteria rozpoznania HNPCC:

Zmodyfikowane kryteria amsterdamskie wg ICG-HNPCC (ang. International Collaborative Group on HNPCC):

• u co najmniej 3 członków rodziny stwierdzono zweryfikowanego histopatologicznie raka jelita grubego lub trzonu macicy, jelita cienkiego, dróg moczowych; jeden z chorych jest krewnym Iｺ dwóch pozostałych; wykluczono polipowatość rodzinną

• co najmniej 2 z chorych osób to krewni Iｺ, w dwóch różnych pokoleniach

• przynajmniej u jednej z chorych osób rak został zdiagnozowany <50 r.ż.

Kryteria rozpoznania HNPCC:

Kryteria Bethesda:

• rak jelita grubego zdiagnozowany <50 r.ż.

• obecność synchronicznych, metachronicznych raków jelita grubego lub innych związanych z HNPCC nowotworów, niezależnie od wieku

• rak jelita grubego z histologią MSI-H zdiagnozowany u pacjenta <60 r.ż.

• rak jelita grubego zdiagnozowany u 1 lub więcej krewnych chorego z nowotworem związanym z HNPCC, jeden z nowotworów został zdiagnozowany <50 r.ż.

• rak jelita grubego zdiagnozowany u 2 lub więcej krewnych Iｺ lub IIｺ z nowotworem związanym z HNPCC, niezależnie od wieku

Rak piersi

• Corocznie w Polsce około 11 000 nowych zachorowań.

• Najwięcej nowotworów złośliwych piersi rozpoznaje się u kobiet w wieku 45-69 lat

• Jest to najczęstsza przyczyna zgonu wśród kobiet w wieku 50-55 lat.

• Średni wiek zachorowania na raka piersi w Polsce wynosi 58,3 lat [KRN 2000].

Typy histopatologiczne:

(1) nowotwory nabłonkowe (wywodzą się z komórek nabłonkowych jajnika)

(2) guzy wywodzące się z pierwotnych sznurów płciowych i zrębu, które powstają z podścieliska jajnika, z pochodnych sznurów płciowych albo z obydwu tych elementów

(3) guzy germinalne (wczesnozarodkowe) (powstają z komórek płciowych).

Czynniki ryzyka:
zwiększające: narażenie na działanie estrogenów (np. wczesne wystąpienie pierwszej miesiączki, późna menopauza, późna donoszona pierwsza ciąża, spożywanie alkoholu, otyłość pomenopauzalna)

zmniejszająe: czynniki zmniejszające narażenie na estrogeny (np. wczesna i donoszona pierwsza ciąża, długa laktacja, uprawianie sportu)

Kliniczne postaci dziedzicznego raka piersi/jajnika:

• dziedziczny raka piersi specyficzny narządowo (hereditary breast cancer - site specific; HBC-ss),

• dziedziczny rak piersi-jajnika (hereditary breast-ovarian cancer; HBOC)

• dziedziczny rak jajnika specyficzny narządowo (hereditary ovarian cancer; HOC).

Najbardziej typowe cechy nowotworów dziedzicznych:

• nagromadzenie zachorowań i występowanie pionowej transmisji zachorowań w rodzinie,

• wczesny (w odniesieniu do ogólnej populacji) wiek zachorowania,
  

• wieloogniskowość, obustronność
  

• skłonność do występowania kilku nowotworów o różnej lokalizacji u tej samej osoby

Kryteria rodowodowo-kliniczne rozpoznawania zespołów HBC-ss, HBOC i HOC

Liczba przypadków raka piersi lub jajnika w rodzinie:

A - trzy (diagnoza definitywna)

• 1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku;
  

B - dwa (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

• 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I^o (lub II^o przez mężczyznę);

• 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród krewnych I^o (lub II^o przez mężczyznę);

Rodzina z zespołem HOC oraz stwierdzoną mutacją konstytucyjną genu BRCA1 4153delA

Kryteria rodowodowo-kliniczne rozpoznawania zespołów HBC-ss, HBOC i HOC

C - jeden (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

• rak piersi poniżej 40 roku życia;

• rak piersi obustronny; jeden z nich rozpoznany przed 50 rokiem życia;

• rak piersi rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty;

• rak piersi i jajnika u tej samej osoby;

• rak piersi u mężczyzny;

• rak jajnika w wieku 46-50 lat, o stopniu morfologicznej złośliwości komórek G3, i/lub w III lub IV stopniu zaawansowania klinicznego;

• rak jajnika w wieku 51-60 lat o stopniu morfologicznej złośliwości komórek G1/2, i/lub I lub II stopniu zaawansowania klinicznego.

Ryzyko rozwoju nowotworu u pacjentek z mutacją

BRCA1

Rak piersi: 50% - 73% do 50 r. ż.

• 65% - 87% do 70 r. ż.

BRCA2

Rak piersi: 59% do 50 r.ż

• 82% do 70 r. ż.

Rak jajnika: 29% do 50 r. ż.

63% do 70 r.z.

Schemat badań kontrolnych w rodzinach z zespołami dziedzicznego raka sutka/jajnika

Pierś:

• Samokontrola

• Badanie palpacyjne

• USG

• Mammografia

Narząd rodny

• USG dopochwowe

• CA 125

• 20rż. ( co 6 m-cy)

• 20-25 (co 6 m-cy)

• 25 (co 12 m-cy)

• 35 (co 12 m-cy)

• 30-35 lat (co 12 m-cy)

• 30-35 lat (co 12 m-cy)

Geny średniej i niskiej penetracji:

NOD2: rak piersi i płuc (3020insC), rak jelita grubego
(Lubiński et al. 2005)


CHEK2: mutacje skracające białko CHEK2 mają istotne znaczenie dla ryzyka zachorowania na raka prostaty, piersi i tarczycy, podczas gdy variant I157T (missense) łączy się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, prostaty, jelita grubego, nerki i tarczycy.

NBS1: Nijmegen breakage syndrome
rak piersi, rak prostaty (Lubiński, 2004)
melanoma, non-Hodgkin lymphoma, rak jajnika, rak jelita grubego (Steffen),

8

---