Współczesne poglądy na klasyfikację i leczenie samoistnego włóknienia płuc
Recent advances in diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis
Stefan Wesołowski, Jan Kuś
z I Kliniki Gruźlicy i Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Kuś
Summary
Clinical picture (symptoms, signs, lung function tests and radiologic abnormalities) are presented in the article according to new pathologic classification of idiopathic pulmonary fibrosis. The role of histologic examination of lung biopsy specimens in precise diagnosis is stressed. Various pharmacologic regimens used in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis are discussed.
Samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc (SŚWP) jest chorobą o nieznanej etiologii w której podstawowym procesem patologicznym jest zapalenie pęcherzyków płucnych (alveolitis) i postępujące włóknienie (16). Częstość występowania SŚWP w populacji jest oceniana na 5 przypadków na 100 000 ludności (24).
SŚWP charakteryzuje zespół objawów klinicznych, z których najważniejszymi są: duszność, trzeszczenia u podstawy płuc przy osłuchiwaniu, obraz zmian rozsianych w radiogramie płuc, zaburzenia czynnościowe o typie restrykcji oraz upośledzenie wymiany gazowej (18). Przed rozpoznaniem SŚWP musi zostać wykluczona inna przyczyna objawów jak np. choroba tkanki łącznej z zajęciem płuc, pylice płuc, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, zmiany płucne w przebiegu przewlekłej niewydolności serca oraz inne choroby płuc dające obraz zmian rozsianych w tym zakażenia wywołane przez drobnoustroje.
W ustaleniu precyzyjnego rozpoznania SŚWP przywiązuje się bardzo dużą wagę do obrazu mikroskopowego wycinka z płuca.
Uważa się, że na początku choroby dominuje zapalenie części pęcherzyków płucnych z bogatokomórkowym wysiękiem w ich świetle i niewielkim włóknieniem, podczas gdy w stadium zaawansowanym zajęta jest większość pęcherzyków płucnych, naciek zapalny jest mniej zaznaczony, ubogi w komórki, a dominuje obraz włóknienia. Różnice w obrazie histologicznym tłumaczone są różnym stadium tej samej choroby. Obraz bogatokomórkowych nacieków przemawia za wczesnym stadium choroby i rokuje lepszą odpowiedź na leczenie i dłuższe przeżycie niż obraz z przewagą włóknienia, który jest odpowiednikiem późnej fazy choroby (24).
Obecnie patolodzy zajmujący się problematyką chorób śródmiąższowych płuc wyrażają opinię, że SŚWP jest niejednorodnym zespołem klinicznym, na który składa się kilka postaci o różnym obrazie histologicznym zmian w płucach (14). Na podstawie typu zmian można sądzić o rokowaniu i przewidywać odpowiedź na leczenie (2, 6). Koncepcja ta jest coraz częściej akceptowana przez klinicystów (22). Niedawno zaproponowana klasyfikacja histopatologiczna wyróżnia w obrębie zespołu klinicznego SŚWP cztery typy zmian:
1. Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc (UIP - usual interstitial pneumonia).
2. Złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc (DIP - desquamative interstitial pneumonia).
3. Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc (AIP - acute interstitial pneumonia).
4. Nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc (NSIP - nonspecific interstitial pneumonia).
Zakwalifikowanie chorego do jednej z postaci histologicznych wymaga biopsji otwartej płuca lub biopsji wykonanej metodą torakoskopii, aby wycinek tkanki płucnej był dostatecznie duży i umożliwiał nie tylko stwierdzenie włóknienia i nacieku zapalnego, ale również ocenę dystrybucji zmian, proporcji włóknienia do nacieku zapalnego i ich dokładniejszej charakterystyki. Informacji tych nie można uzyskać z wycinka pobranego przez bronchofiberoskop (14).
ZWYKŁE ŚRÓDMIĄŻSZOWE ZAPALENIE PŁUC (UIP)
Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc jest najczęstszą postacią SŚWP. Występuje u osób w średnim i starszym wieku, dwukrotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet. Początek choroby jest podstępny, a rozwój objawów powolny. Występuje duszność związana z wysiłkiem i zazwyczaj suchy kaszel, czasami dołącza się gorączka lub stany podgorączkowe, bóle stawów. Osłuchowo nad płucami stwierdza się trzeszczenia. U około połowy chorych występują palce pałeczkowate. Badanie radiologiczne płuc wykonane metodą tomografii komputerowej wykazuje linijne i siateczkowate zacienienia zlokalizowane pod opłucną, głównie u podstawy płuc z obszarami plastra miodu. Mogą być również widoczne zmiany typu matowej szyby, jednak nie są nigdy dominujące. Brak zmian typu plastra miodu sugeruje inne rozpoznanie (7, 8). Obraz tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości z typowymi zmianami dla UIP jest na tyle charakterystyczny, że pozwala na postawienie właściwego rozpoznania w ponad 90% przypadków (10). Czyni to tomografię komputerową badaniem bardzo przydatnym w diagnostyce SŚWP, bowiem wielu chorych ma przeciwwskazania do biopsji płuc z racji zaburzeń czynności płuc i/lub chorób współistniejących. W badaniach czynnościowych płuc stwierdza się zaburzenia wentylacji typu restrykcyjnego ze zmniejszeniem podatności tkanki płucnej i obniżeniem zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (16, 24). Obraz mikroskopowy charakteryzuje się mozaikowatością. Ogniska nacieków zapalnych sąsiadują z ogniskami dokonanego włóknienia i obszarami prawidłowej tkanki płucnej (14). Rokowanie jest niepomyślne, chorzy zwykle nie odpowiadają na leczenie. Zgon następuje średnio w 3 lata od rozpoznania (2, 9).
ZŁUSZCZAJĄCE ŚRÓDMIĄŻSZOWE ZAPALENIE PŁUC (DIP)
Chorzy na złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc są średnio o 10 lat młodsi niż chorzy na zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc. Przypuszcza się, że palenie papierosów może odgrywać rolę czynnika przyczynowego. Tu również, jak w UIP, prawie dwukrotnie przeważają mężczyźni. Początek choroby jest trudno uchwytny. Chorzy zgłaszają duszność i kaszel. Objawy osłuchowe są takie jak w UIP. Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości wykazuje symetryczne zmiany o charakterze zacienień linijnych i obraz matowej szyby. Zmiany są zlokalizowane w środkowych i dolnych częściach płuc. W odróżnieniu od UIP rzadko występuje obraz plastra miodu (1). Podobne zmiany mogą być widoczne w ostrym śródmiąższowym zapaleniu płuc, alergicznym zapaleniu pęcherzyków płucnych, proteinozie płucnej, infekcjach i przewlekłym eozynofilowym zapaleniu płuc. Z tego względu DIP można jednoznacznie rozpoznać tylko na podstawie badania histologicznego wycinków z biopsji płuca. Obraz mikroskopowy jest w porównaniu z UIP jednorodny. W przestrzeniach powietrznych widoczna jest duża liczba makrofagów. Cechy włóknienia śródmiąższowego są słabo zaznaczone (14). DIP charakteryzuje się dłuższym średnim przeżyciem i znacznie częściej niż UIP korzystnie odpowiada na leczenie, a nawet może cofnąć się samoistnie (3).
OSTRE ŚRÓDMIĄŻSZOWE ZAPALENIE PŁUC (AIP)
Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc odpowiada zespołowi opisanemu przez Hammana i Richa w 1944 roku (19). Zespół ten występuje u chorych w różnym wieku, jednakowo często u obu płci. Początek jest ostry z gorączką i szybkim w ciągu kilku dni do kilku tygodni, rozwojem niewydolności oddychania. Obraz kliniczny przypomina ARDS (adult respiratory distress syndrome). Konwencjonalne badanie radiologiczne płuc wykazuje obustronne, rozległe zacienienia o typie wypełnienia pęcherzyków płucnych, a w badaniu metodą tomografii komputerowej widoczny jest obraz matowej szyby. Badanie mikroskopowe wycinka płuca wykazuje cechy obrzęku w pęcherzykach, powstawanie błon szklistych, intensywną proliferację fibroblastów z niewielką depozycją dojrzałego kolagenu (14). Pomimo prób leczenia glikosteroidami, antybiotykami i lekami przeciwwirusowymi choroba w 50-88% przypadków kończy się zgonem, najczęściej w 1-2 miesiące od wystąpienia objawów (19).
NIESWOISTE ŚRÓDMIĄŻSZOWE ZAPALENIE PŁUC (NSIP)
Nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc występuje zarówno u dorosłych jak i u dzieci z niewielką przewagą płci żeńskiej. NSIP może występować w przebiegu chorób tkanki łącznej, reakcji na leki, po infekcji. W większości przypadków nie udaje się wykazać związku z jakimkolwiek czynnikiem zewnętrznym. Chorzy zgłaszają kaszel i duszność, niektórzy mogą gorączkować. Badanie radiologiczne wykazuje obustronne zmiany rozsiane typu śródmiąższowego z obrazem matowej szyby w badaniu wykonanym metodą tomografii komputerowej. Obraz plastra miodu nie występuje (20). W badaniu mikroskopowym wycinka płuca widoczne są zarówno cechy zapalenia śródmiąższowego jak i włóknienia. NSIP jest rozpoznawane gdy obraz zmian w badaniu mikroskopowym nie może być zakwalifikowany do jednego z wyżej omówionych trzech typów śródmiąższowego włóknienia płuc (14). Rokowanie jest dobre, lepsze u chorych z przewagą zmian zapalnych nad komponentem włóknienia w badaniu mikroskopowym wycinka płuca. Zmiany ustępują u blisko połowy chorych i u około 40% ulegają stabilizacji pod wpływem leczenia glikosteroidami (15).
LECZENIE
W większości prób klinicznych, których celem była ocena wyników leczenia samoistnego śródmiąższowego włóknienia płuc nie dokonywano podziału chorych w zależności od obrazu histologicznego wycinka płuca. W praktyce rozpoznanie jest najczęściej ustalane na podstawie objawów, wyników badań czynnościowych płuc i obrazu radiologicznego, często z zastosowaniem tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości. Badanie biopsyjne metodą biopsji otwartej lub poprzez torakoskopię jest wykonywane u mniej niż 20% chorych (9,12).
Najczęściej stosowanymi lekami w leczeniu samoistnego śródmiąższowego włóknienia płuc są glikosteroidy (17) a spośród nich prednizon (enkorton). Efekt leczenia może być oceniany w odstępach przynajmniej trzymiesięcznych. Uzyskanie poprawy lub stabilizacji w badaniach kontrolnych pozwala na stopniowe zmniejszanie dawki prednizonu i prowadzenie leczenia tak aby trwało 12 miesięcy. Pogorszenie w czasie wstępnego leczenia prednizonem jest wskazaniem do dołączenia cyklofosfamidu podawanego jednocześnie z podtrzymującą dawką prednizonu. Poprawa lub stabilizacja wskazuje na celowość kontynuacji leczenia cyklofosfamidem i prednizonem do roku. Jest to schemat leczenia uznawany za klasyczny i zalecany w podręcznikach. Poza cyklofosfamidem, jako drugi lek obok prednizonu bywa stosowana azatiopryna.
Ocena skuteczności leczenia jest często trudna i nie może opierać się tylko na objawach subiektywnych, radiogramie i spirometrii, lecz musi uwzględniać pełne badania czynnościowe płuc. Konieczny jest pomiar całkowitej pojemności płuc (TLC), podatności płuc, pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla i tolerancji wysiłku, najlepiej w teście marszu z monitorowaniem wysycenia krwi tlenem (SaO2). O ile subiektywną poprawę odczuwa ponad połowa chorych to korzystną odpowiedź na leczenie rozumianą jako obiektywna poprawa lub stabilizacja choroby uzyskuje się u 20% chorych lub nawet rzadziej (11, 21, 25). Tak niska skuteczność leczenia zarówno samym prednizonem jak również jego skojarzeniem z cyklofosfamidem lub azatiopryną skłania do poszukiwania leków bardziej bezpiecznych, które miałyby działanie przeciwzapalne i co ważniejsze, hamowałyby proces włóknienia np. poprzez wpływ na proliferację fibroblastów (26). W badaniach in vitro wykazano, że kolchicyna hamuje uwalnianie czynników wzrostowych dla fibroblastów przez makrofagi pęcherzyków płucnych (23). W retrospektywnej ocenie chorych leczonych kolchicyną w latach 1975-1985 autorzy amerykańscy wykazali, że wyniki leczenia tym lekiem są podobne do uzyskiwanych w trakcie podawania prednizonu przy o wiele mniejszym działaniu niepożądanym (4). W kolejnym badaniu tych samych autorów, tym razem prospektywnym i randomizowanym, porównano wyniki leczenia SŚWP prednizonem lub kolchicyną. W grupie chorych leczonych prednizonem stwierdzono tendencję do szybszej progresji choroby i krótszego czasu przeżycia niż w grupie leczonej kolchicyną, ale różnica nie osiągała znamienności statystycznej (5).
Świadomość małej skuteczności leczenia SŚWP przy jednocześnie dużym ryzyku działania niepożądanego jest przyczyną zaniechania leczenia u znacznej części chorych. W badaniach British Thoracic Society dotyczyło to 50% przypadków. Leczenie było rozpoczynane mniej chętnie u chorych w zaawansowanym stadium choroby, starszych, z towarzyszącymi innymi chorobami oraz u chorych u których stwierdzono, że choroba nie postępuje (13). Na podstawie wieloletnich obserwacji obejmujących różnie liczne grupy chorych i uwzględniających wiele czynników zidentyfikowano te, które mają korzystne lub niekorzystne znaczenie rokownicze. Czynnikami, które rokują korzystnie co do odpowiedzi na leczenie są: a) wiek poniżej 50 lat, b) płeć żeńska, c) objawy choroby trwające krócej niż rok, d) małe zmiany w badaniach czynnościowych płuc, e) obraz matowej szyby w tomografii komputerowej płuc, f) podwyższony odsetek limfocytów wśród komórek BAL (16). Niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi są: a) płeć męska, b) wyraźna duszność wysiłkowa, c) palenie papierosów, d) znaczne obniżenie wskaźników czynności płuc w chwili rozpoznania (szczególnie DLCO), e) wzrost odsetka neutrofilów lub eozynofilów w BAL, f) obraz plastra miodu w tomografii komputerowej płuc, g) podeszły wiek.
Badania porównujące odpowiedź na leczenie z wynikami biopsji płuca wskazują, że najważniejszy w rokowaniu jest obraz mikroskopowy zmian, a najkorzystniejsze rokowanie dotyczy chorych ze złuszczającym śródmiąższowym zapaleniem płuc (DIP) (3, 6, 14). Obecnie uważa się, że najważniejszym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym jest obraz zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (UIP) w badaniu mikroskopowym wycinka płuca (2, 8, 9, 14).
Reasumując można stwierdzić, że skuteczność dotychczas stosowanych sposobów leczenia samoistnego śródmiąższowego włóknienia płuc jest niewielka, a ryzyko działania niepożądanego bardzo duże. Pomimo tego przeważa pogląd, że leczenie należy podejmować rozpoczynając je od glikosteroidów. Brak poprawy podczas leczenia glikosteroidami jest wskazaniem do dołączenia cyklofosfamidu lub azatiopryny. Coraz częściej pojawiają się jednak opinie, że w przypadkach zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (UIP) glikosteroidy nie są skuteczne i cyklofosfamid lub azatioprynę należy stosować od początku terapii. Ocena wartości kolchicyny wymaga dalszych prób klinicznych. Obecnie próbę leczenia kolchicyną można zalecać u chorych z dłuższym niż rok utrzymywaniem się objawów przed ustaleniem rozpoznania oraz u tych, u których z powodu przeciwwskazań nie można zastosować glikosteroidów.
Należy podkreślić, że w świetle badań z ostatnich lat rozpoznawane przez klinicystę samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc stanowi niejednorodną grupę chorób o różnym obrazie histologicznym. Znajomość tego obrazu ma decydujące znaczenie w przewidywaniu przebiegu choroby jak i podejmowaniu decyzji terapeutycznych.