FARMAKOLOGIA seminarium II - 24.02.2006
Temat: Antybiotyki.
Antybiotyki - naturalne lub półsyntetyczne inhibitory tych układów enzymatycznych i struktur komórkowych, które warunkują życie drobnoustrojów.
1929 - odkrycie penicyliny przez Fleminga
1942 - Waterman definiuje pojecie „antybiotyki” jako substancje chemiczne pochodzenia mikrobiologicznego o działaniu bakteriobójczym na inne drobnoustroje
1950 - 1960 - „złoty wiek chemioterapii”
Obecnie odkrywanych jest 200 - 400 nowych antybiotyków rocznie, z czego 1-2 % znajduje zastosowanie kliniczne.
CEL BADAŃ:
- Poprawa właściwości tj.:
aktywności i spektrum
charakterystyki farmaceutycznej i farmakologicznej
oporności na enzymatyczną inaktywacje
obniżenie toksyczności i alergogenności
ANTYBIOTYKI:
Antybiotyki β - laktamowe
-penicyliny
-cefalosporyny
-cefamycyny
-karbopanemy
-monobaktamy
Makrolidy
Linkozamidy
Kwas fusydowy
Antybiotyki aminoglikozydowe
Tetracykliny
Antybiotyki monoaminokwasowe
Polipeptydowe
Chinolony
Antybiotyki to substancje naturalne (wyosobnione z pleśni, grzybów, bakterii), półsyntetyczne (chem. zmodyfikowane substancje pierwotnie naturalne) lub syntetycznie odtworzone i syntetycznie wytworzone, różniące się pod względem struktury od związków pierwotnie wyosobnionych ze źródeł naturalnych.
Chemioterapeutyki to związki o aktywności przeciwbakteryjnej, uzyskane drogą syntezy chemicznej, nie mające wzorca naturalnego.
PODZIAŁ ANTYBIOTYKÓW
I. Ze względu na zakres działania
1). o wąskim zakresie działania:
-działające głównie na szczepy Gram (+): penicyliny, makrolity, linkozamidy, nowobiocyna, bacytracyna.
-działające głownie na szczepy Gram (-):antybiotyki aminoglikozydowe, polimiksyny.
2). o szerokim zakresie działania: aminopenicyliny, cefalosporyny, chloramfenikol, tetracykliny.
II. Ze względu na siłę działania
1). bakteriobójcze: penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy, aminoglikozydy, polimiksyny, bacytracyna, wankomycyna.
2). bakteriostatyczne: tetracykliny, chloramfenikol, makrolidy, linkozamidy, nowobiocyna, wiomycyna.
PENICYLINY
I. Penicyliny naturalne o wąskim zakresie działania
-benzylowa
-prokainowa
-penicylina V
-benzatynowa
II. Penicyliny półsyntetyczne (izoksazolilowe) o wąskim zakresie działania
-oksacylina
-kloksacylina
-dikloksacylina
-flukloksacylina
-nafcylina
III. Penicyliny półsyntetyczne o szerokim zakresie działania
-ampicylina
-amoksycylina
-karbenicylina
-tikarcylina
Wobec rosnącej liczby zakażeń przez bakterie oporne na penicyliny stosuje się połączenia penicylin z inhibitorem β-laktamaz:
AUGMENTIN (AMOKSYCYLINA + KWAS KLAWULENOWY)
UNASYN (AMPICYLINA + SULBACTAM)
TIMENTIN (TIKARCYLINA + KWAS KLAWULENOWY)
Wskazania:
szczególnie wskazane w zakażeniach drobnoustrojami wytwarzającymi β-laktamazy
skuteczne w ciężkich zakażeniach skóry i tkanek miękkich
w zakażeniach górnych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego
w zakażeniach gronkowcem
w posocznicach i zakażeniach bakteryjnych
przed zabiegiem operacyjnym, w profilaktyce
Działania niepożądane penicylin:
1 na 1mln wstrzyknięć - reakcja uczuleniowa, wstrząs uczuleniowy
wstrząs anafilaktyczny - postępowanie:
adrenalina 0,5-1mg podskórnie
kortykosteroidy (hydrokortyzon ) 300-500mg dożylnie
antazolina - przeciwhistaminowy 100-200mg domięśniowo
aminofilina
związki wapnia
postępowanie przeciwwstrząsowe
Zespół Hoigne - w wyniku przedostania się do krążenia dużych kryształów penicyliny prokainowej - (mikrozatory) - lub działania samej prokainy ; związany z zablokowaniem małych tętniczek mózgowych i płucnych. Objawy: lek, niepokój, wzrost ciśnienia, podwyższone tętno, zaburzenia świadomości, wymioty, niepokój, sinica, częstoskurcz, nadciśnienie, halucynacje, drgawki, a nawet zatrzymanie czynności serca.; przemijający.
Mechanizm działania antybiotyków β-laktamowych: polega na hamowaniu syntezy ściany komórki bakteryjnej (komórka ginie).
CEFALOSPORYNY
- Odkrywca - prof. G. Broizu (Sardynia) 1945 - wyizolował szczep grzyba z gatunku CEPHALOSPORIUM ACREMONIUM.
- Wyniki pierwszych prac opisał Florey w 1955r. Wszystkie obecnie stosowane cefalosporyny to pochodne kwasu 7-amino-cefalosporynowego , wywodzą się z cefalosporyny C.
-Mechanizm działania - hamowanie syntezy ściany komórkowej, działanie bakteriobójcze.
Antybiotyki β - laktamowe różniące się:
-parametrami farmakokinetycznymi (wiązanie z białkami, wchłanianie z przewodu pokarmowego)
-zakresem działania przeciwbakteryjnego
-przenikaniem do ośrodkowego układu nerwowego
-opornością na działanie β - laktamaz
PODZIAŁ NA GENERACJE - GRUPY (Williams)
I GENERACJA
-cefazolina, cefaradyna, cefaloradyna, cefaglicyna, cefapiryna, cefacetryl, cefaleksyna, cefalotyna, cefadroksyl, cefazedon.
-zakres działania: ziarniaki Gram(+), pałeczki Gram (-) z gatunku E. Coli, Klebsiella pneumoniae, wrażliwe na β-laktamazy.
-wskazania: zapalenie płuc, zapalenie ziarenkowcami opornymi na penicyliny, zapalenie dróg oddechowych, moczowych, zakażenie pooperacyjne, nadwrażliwość na penicyliny
II GENERACJA
-cefaktor, cefuroksym, cefamandol, cefonicyd, cefoteton, ceforanid, cefoksytyna, cefpirom,
-zakres działania: pałeczki H. Influenza, ziarniaki Gram (+) znacznie oporne na działanie β-laktamaz; niektóre(np. cefuroksym) penetrują do płynu mózgowo-rdzeniowego.
-wskazania: zakażenie dróg moczowych, oddechowych, żółciowych, rzeżączka, zapalenie wsierdzia
III GENERACJA
-cefoperazon, latamoksef, cefolksym, ceftozoksym, cefsulodyna, cefmenoksym, cefpiramid, ceftazimid, cefamet
-znaczny stopień oporności na β-laktamazy, penetrują do tkanek i narządów (kości, płyn mózgowo-rdzeniowy)
-wskazania: zakażenie układu oddechowego, moczowego, pokarmowego, dróg żółciowych, zapalenie opono mózgowo-rdzeniowych, dróg rodnych, skóry, tkanek miękkich, powikłań pooperacyjnych
IV GENERACJA
-cefsulodyna- działa wyłącznie na gronkowce i paciorkowce oraz bardzo silnie na P. AERUGINOSA, gdyż jest odporna na działanie wytwarzanych przez nie β-laktamaz
-cefoperazam- silne działanie bakteriobójcze na pałeczki G(-)
-czas półtrwania 1,7h
-w 60% wydalany z żółcią
Cefalosporyny mogą być przyczyną uczulenia, biegunki, nudności, wymiotów, bólu, stwardnienia w miejscu wstrzykniecia; można je podawać pokarmem (np. cefuroksym)
ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE
-streptomycyna, gentamycyna, Neomycyna, Framycetyna, Kanamycyna, Sisomycyna, tobramycyna, netylmycyna, amikocyna.
-działania niepożądane: są neurotoksyczne, nefrotoksyczne, hepatotoksyczne, ototoksyczne, działają silnie bakteriobójczo, ze wzgl. na dużą toksyczność są antybiotykami drugiego wyboru i powinny być stosowane tylko w ciężkich infekcjach lub zakażeniach niewrażliwych na mniej toksyczne antybiotyki;
-nie podaje się ustnie ponieważ nie są wchłaniane z przewodu pokarmowego
-terapia monitorowana - polega na tym, że jeżeli po podaniu dawki terapeutycznej występują objawy niepożądane to przed następnym podaniem antybiotyku bada się jego stężenie we krwi
-mają wąski przedział między dawką terapeutyczną a toksyczną
ANTYBIOTYKI BAKTERIOSTATYCZNE
MAKROLIDY
-erytromycyna, dawerycyna, spiromycyna, roksytromycyna
-uznane leki alternatywne do penicylin (w przyp. pacjenta uczulonego na penicyliny)
-zakres działania podobny do penicylin naturalnych (na bakterie Gram(+), tlenowe i beztlenowe
-dobrze wchłaniają się przewodu pokarmowego, wydalane z żółcią
nowe generacje: roksytromycyna, klarytromycyna, zytromycyna
-różnią się zakresem działania i okresem półtrwania
-charakt. się wysokim stężeniem w wydzielinach
-stosowane w anginach, zapaleniach jamy nosowo-gardłowej i zatok, zapaleniu ucha, zapaleniu oskrzeli i płuc, zakażeniu powikłań grypowych, kiła, rzeżączkowe zapalenie cewki moczowej.
TETRACYKLINY
-antybiotyki o szerokim zakresie działania
-wskazania: Riketsjozy - grupa ostrych chorób zakaźnych wywołanych przez drobnoustroje zw. riketsjami; do najczęściej spotykanych należą: dur plamisty, gorączka Q, gorączka Gór Skalistych, gorączka tsutsugamushi; ich zarazki są przenoszone na człowieka przez niektóre stawonogi (kleszcze, pchły, wszy).
-RIKETSJE (Rickettsiales)
drobnoustroje o kształcie drobnych pałeczek, gram-ujemne, pasożytujące wewnątrz komórek (rzadziej na zewnątrz, ale w ścisłej zależności od komórki); pasożytują u stawonogów i są przez nie przenoszone na człowieka;
bruceloza, tularemia (łac. Tularaemia) - jest to ostra bakteryjna choroba zakaźna. Cechą charakterystyczną jest obrzęk zmienionych węzłów chłonnych. Występuje u zwierząt i człowieka; dżuma, zapalenie płuc (pneumokokowi i nietypowe wywołane przez Klebsiella), zakażenie dróg moczowych i pokarmowych (przez Escherichia coli), zakażenie wywołane przez mikoplazmy, chlomydia, przecinkowce cholery
-objawy niepożądane: nadwrażliwość na słońce, zahamowanie wzrostu kości
-doksycylina- stosowana najczęściej
LINKOSAMIDY
-linkomycyna, klindamycyna
-zakres działania podobny do erytromycyny
-znaczna aktywność wobec beztlenowców
-wchłaniają się z przewodu pokarmowego i bardzo dobrze przenikają do kości, stawów i tkanek miękkich
-działania niepożądane: neutropenia, zmiany skórne, uszkodzenie, rzekomobłoniaste zapalenie jelit(wodniste biegunki 48h, kurczliwe bóle brzuch)
-stosowane w przyp. zakażeń gronkowcami(+) i (-), beztlenowcami, pierwotniakami, zakażeń górnych dróg oddechowych, skóry, kości, stawów
-odporne na β-laktamazy
CHINOLONY
Chinolony - stosowane w zakażeniach dróg moczowych
Chinolony fluorowane - stosowane w zakażeniach ogólnoustrojowych
-mechanizm działania jest podobny, polega na zahamowaniu syntezy DNA komórki bakteryjnej
-kwas nalidyksowy - aktywny wobec Gram(-) pałeczek tlenowych, E. coli, Proteus (łatwo rozwija się oporność szczepów na ten kwas)
-działania niepożądane: nudności, wymioty, bóle brzucha, wysypki, fotodermatozy, zaburzenia neurologiczne
-Ofloksacyna - szerokie spektrum działania, na większość bakterii Gram (-), wykazuje aktywność wobec gronkowcó, paciorkowców
- dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
- w większości tkanek stężenie jest równe stężeniu we krwi
- nie kumuluje się
- wydalany przez nerki w 70-90%
- wskazania: zakażenie dróg oddechowych, moczowych, skóry, tkanek miękkich, dróg żółciowych, narządów rodnych
- stosow. w dawkach 400-600mg dziennie w dwóch dawkach
- preparat oofloksacyjny to TERIVID, inne leki: ciproflaksacyna, pefloksacyna, norfoksacyna
- leku nie wolno podawać dzieciom do 12-15 lat(w fazie wzrostu), oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią-
- hamują indukcje enzymów mikrosomalnych, pobudzają OUN !!!!!!!!
-Metronidazol
-Charakterystyka: pochodna nitroimidazolu, wykazuje działanie pierwotniako- i bakteriobójcze wobec drobnoustrojów beztlenowych, nie aktywny wobec bakterii tlenowych
-Spektrum aktywności: Beztlenowe ziarenkowce i pałeczki w tym Bacteroides sp., Beztlenowe laseczki Gram(+): Clostridium sp., campylobacter sp., helicobacter pylori, gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giargia lamblia
-Zastosowania kliniczne: zakażenia z udziałem beztlenowców (zwykle w skojarzeniu z antybiotykiem aktywnym wobec bakterii tlenowych β-laktamem lub aminoglikozydem): posocznica, aspiracyjne zapalenie płuc, ropnie narządowe, zakażenia w obrębie jamy brzusznej, zapalenie otrzewnej, zakażenia ginekologiczno-położnicze, zakażenia stomatologiczne, eradykacja H. pylori, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (C. difficile), trądzik różowaty, wyprysk łojotokowy,zakażenia skóry twarzy
-profilaktyka: operacje w obrębie jamy brzusznej, operacje ginekologiczne
-Dawkowanie: w zakażeniach bakteryjnych: doustnie lub dożylnie (60 min. wlew)
-Leczenie miejscowe: cienką warstwę maści, kremu lub żelu nanieść na chorobowo zmienioną skórę, stos. 2 razy dziennie przez 3-6 tyg.
-Dawkowanie w niewydolności nerek - gdy klirens kreatyniny < 10 ml/min dawka maks. wynosi 500 mg co 12 godz.
-Dawkowanie w niewydolności wątroby - dawkę zmniejszyć o połowę
-Działania niepożądane: brak łaknienia, nudności, wymioty, zapalenie języka, metaliczny posmak; reakcje alergiczne: wysypka, pokrzywka, świąd, bóle, zawroty głowy, leukopenia, neuropatia obwodowa, reakcja disulfiramowa (nietolerancja alkoholu)
-Przeciwskazania: I trymestr ciąży i karmienie piersią, choroby OUN, choroby układu krwiotwórczego.
CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWGRZYBICZE
-hamują syntezę ergosterolu błony komórkowej grzyba
I GENERACJA - MIKONAZOL: wchłanianie z p. pok.25-30%, metabolizm wątrobowy do nieczynnego związku; podaw. doustnie
II GENERACJA - KETOKONAZOL: doustnie, miejscowo
III GENERACJA - FLUKONAZOL, ITRAKONAZOL - doustnie, miejscowo
Czynniki predysponujące do powstania i rozwoju zakażenia grzybiczego:
-niedobory immunologiczne
-choroby wyniszczające organizm np. nowotwory, cukrzyca
-antybiotykoterapia, immunosupresja, stosowanie cytostatyków i steroidów
-awitaminozy, niedobory żelaza
-alkoholizm
7