Rak endometrium

Wykład 8.11.2006

Standaryzowany współczynnik zachorowalności wynosi w Polsce 11,1/100.000. Rocznie stanowi to 3.000 nowych zachorowań. W ciągu roku 700 pacjentek umiera (20%) - standaryzowany współczynnik umieralności wynosi 2,7/100.000.

Rzadsze nowotwory złośliwe trzonu macicy:

• mięsaki (z mięśniówki naczyń): 2-3%,

• chorioepithelioma.

Rak endometrium najczęściej stwierdzany jest we wczesnych stopniach zaawansowania klinicznego (I^o w 63% przypadków). Dzieje się tak, ponieważ wcześnie daje on objawy (krwawienia). Występuje najczęściej u starszych kobiet - 80% zachorowań przypada na wiek pomenopauzalny.

Średni wiek zachorowania: 58 lat.

• przed 45 r.ż.: 10%,

• przed 40 r.ż.: 5%.

Nie ma możliwości screeningu raka endometrium, stąd w najbliższych latach można spodziewać się wzrostu ilości zachorowań.

Podtypy histologiczne raka endometrium:

• rak gruczołowy (59,6%),

• rak gruczołowy z metaplazją płaskonabłonkową (21,7%),

• rak gruczołowo-płaskonabłonkowy (adenosquamocarcinoma; bardzo złośliwy; 6,9%),

• rak jasnokomórkowy (5,7%),

• rak surowiczy gruczołowy brodawczakowaty (4,7%) - bardzo złośliwy; 25% 5-letnich przeżyć,

• rak wydzielniczy (1,5%).

Sylwetka kobiety, która częściej zapada na raka endometrium:

Czynnik	RR
Otyłość 10-20 kg	3,0
Otyłość >20 kg	10,0
Nieródka	2,0
Wczesne menarche, późna menopauza	2,4
Cukrzyca, zespół Cushinga	2,8
Nadciśnienie	1,5

Także u kobiet z PCO istnieje większe ryzyko zachorowania na raka endometrium.

Czynniki ryzyka

1. Wiek menarche a rak endometrium: im wcześniejsze menarche, tym większe ryzyko (<12 r.ż. → RR = 1,6; <11 r.ż. → RR = 3,9; >15 r.ż. → brak wpływu na zachorowanie).

2. Typ cyklu miesiączkowego: ryzyko rośnie u kobiet z wtórnym brakiem miesiączki i/lub długimi, nieregularnymi cyklami (brak owulacji z następową estrogenową hiperstymulacją endometrium).

3. Wiek menopauzy: wzrost ryzyka u kobiet z późno występującą menopauzą. RR = 1,7 dla kobiet, u których menopauza wystąpiła po 52 r.ż., względem kobiet mających menopauzę przed 49 r.ż. Wpływ późnej menopauzy na wystąpienie raka endometrium ujawnia się w długi czas po niej (największe RR w grupie kobiet chorych po 65 r.ż., które miały menopauzę po 52 r.ż.).

4. Rozrodczość: częściej występuje u nieródek. Ryzyko maleje wraz z ilością porodów (przy 4 i więcej porodach RR = 0,3). Obniżenie ryzyka wraz ze wzrostem rozrodczości większe na kobiet z rakiem endometrium w wieku 40-59 lat niż dla starszych.

5. HTZ: ryzyko rozwoju raka endometrium zależy od czasu leczenia, rodzaju estrogenów oraz ich dawki. Ryzyko jest tym większe, im dłuższy jest czas leczenia (RR = 9,5 po 10 latach HTZ) i pozostaje podniesione przed 5 lat po jego zaprzestaniu. W ostatnich badaniach dominuje pogląd, że z większym ryzykiem zachorowania skojarzone było stosowanie skoniugowanych estrogenów niż syntetycznych (RR = 2,5 vs RR = 1,3).

6. Tamoksyfen (antagonista estrogenowy): ryzyko wystąpienia raka endometrium u kobiet po menopauzie stosujących tamoksyfen (lek stosowany w raku piersi) jest 2-4 razy wyższe w stosunku do kobiet nie używających tego leku. Raki indukowane tamoksyfenem nie różnią się stopniem dojrzałości od raków rozwijających się u kobiet bez ekspozycji na ten lek.

7. Otyłość, dieta: istnieje znaczący wzrost występowania raka endometrium u kobiet z wysokim BMI, z centralną otyłością (dotyczącą głównie tułowia). Większe ryzyko występuje u kobiet wyższych i otyłych, aniżeli niższych i otyłych (RR = 1,2). Zagrożenie chorobą rośnie przy diecie wysokokalorycznej, bogatej w tłuszcz, mleko, jaja, mięso czerwone; maleje przy diecie niskokalorycznej, bogatoresztkowej, zawierającej wyroby mączne, warzywa, owoce, dużo witaminy A i C.

Pozostałe czynniki ryzyka:

1. Zespół policystycznych jajników: zwiększone ryzyko zachorowania na raka endometrium prawdopodobnie wiąże się z podwyższonym poziomem estrogenów, powstających na drodze aromatyzacji androgenów, które wytwarzane są w tym zespole w nadmiarze na skutek defektu enzymatycznego w jajniku.

2. Warunki socjoekonomiczne, rasa: więcej zachorowań u kobiet o wyższym statusie socjoekonomicznym (częstsze stosowanie HTZ). Ryzyko zachorowania kobiety rasy białej z wykształceniem wyższym jest 4-krotnie wyższe niż dla kobiet kolorowych i niewykształconych.

3. Guzy jajników hormonalnie czynne.

4. Nadmierne spożywanie alkoholu: zwiększona aktywność aromatyzacji androstendionu do estronu w uszkodzeniu wątroby.

5. Niedoczynność tarczycy (związek z otyłością).

Wpływ palenia tytoniu:

• Rak endometrium jest jedynym nowotworem złośliwym, którego ryzyko wystąpienia jest mniejsze u palaczek!

• Poprzez zmianę metabolizmu estradiolu palenie tytoniu prowadzi do tworzenia nieaktywnych pochodnych estrogenowych (efekt antyestrogenowy).

• Ryzyko zachorowania dla palaczek jest obniżone o 50%. Dla kobiet, które dawniej paliły RR = 0,8.

• Ryzyko wystąpienia raka endometrium maleje wraz ze wzrostem liczby wypalanych papierosów.

Wywiad rodzinny:

• występowanie rodzinne: 0,75%,

• występowanie sporadyczne: 99,25%.

Rodzinnie uwarunkowany rak endometrium jest najczęstszym nowotworem wchodzącym w skład zespołu Lynch II (50-70% przypadków: mutacje MSH2, MLH1, 5%: mutacje PMS1, PMS2). U 20-73% nosicielek jednej z tych mutacji rak endometrium rozwinie się do 70 r.ż.

Średni wiek pacjentek, u których rozwinie się rak endometrium uwarunkowany rodzinnie wynosi ok. 45 lat (w przypadku raka sporadycznego - 58 lat). 98% nowotworów rozwinie się przed 65 r.ż.

W 61% przypadków dochodzi do rozwoju kolejnego nowotworu (najczęściej niepolipowatego raka jelita grubego). W 15% przypadków dochodzi do rozwoju dwóch nowotworów.

Leczenie: wycięcie narządu rodnego po prokreacji u nosicielek mutacji.

Objawy raka endometrium:

• nieprawidłowe krwawienia,

• upławy (popłuczyny mięsne),

• dolegliwości ze strony pęcherza lub odbytnicy,

• ból okolicy krzyżowej promieniujący do jamy brzusznej.

Diagnostyka:

• wyłyżeczkowanie jamy macicy (zalety: obfity materiał do badania; wady: stosunkowo niska czułość - 75%, inwazyjność),

• usg,

• histeroskopia diagnostyczna z biopsją celowaną (zalety: wysoka czułość - 90%; wady: inwazyjność, możliwość pasażu komórek nowotworowych do jamy otrzewnowej).

Ostateczne rozpoznanie - na podstawie badania histopatologicznego! Tylko na jego podstawie można rozpocząć leczenie.

Ultrasonografia TV - cechy wymagające dalszej weryfikacji:

• grubość endometrium: pacjentki miesiączkujące >15 mm, pacjentki po menopauzie >6 mm;

• echogeniczność: niejednorodna, zatarte obrysy zewnętrzne, nieregularne przestrzenie płynowe;

• płyn w jamie macicy (?);

• wymiary macicy >30×80 mm.

Czynniki prognostyczne:

1. stopień zaawansowania klinicznego (stage),

2. zróżnicowanie biologiczne (grade),

3. naciekanie mięśnia macicy,

4. wynik cytologii z otrzewnej,

5. typ histologiczny nowotworu.

Klasyfikacja chirurgiczna zaawansowania raka trzonu macicy (FIGO 1998):

stopień I: guz ograniczony do trzonu macicy: IA: guz ograniczony do endometrium IB: inwazja nie przekracza ½ miometrium, IC: inwazja przekracza ½ miometrium;

stopień II: przejście nowotworu na szyjkę macicy: IIA: zajęcie wyłącznie gruczołów szyjkowych, IIB: inwazja podścieliska szyjki;

stopień III: nowotwór przechodzi poza macicę, ale nie przekracza granicy miednicy mniejszej: IIIA: inwazja do otrzewnej lub przydatków albo dodatni wynik cytologii, IIIB: przerzuty do pochwy, IIIC: przerzuty do węzłów chłonnych miednicy lub przyaortalnych;

stopień IV: nowotwór przekracza granice miednicy: IVA: guz nacieka pęcherz moczowy i/lub jelito, IVB: odległe przerzuty, w tym do brzusznych i/lub pachwinowych węzłów chłonnych.

Rak endometrium często przerzutuje do pochwy (komórki endometrium mają dużą tendencję do tworzenia wszczepów).

Leczenie raka endometrium:

• Ia: leczenie operacyjne,

• Ib, Ic, IIa, IIb, IIIa: leczenie chirurgiczne + brachyterapia + teleterapia,

• IIIb, IV: indywidualizacja postępowania; możliwe: chirurgia, brachyterapia, teleterapia, chemioterapia, hormonoterapia.

Rak endometrium „lubi chirurgię” (najlepsze rezultaty leczenia).

Wg niektórych badań radioterapia nie ma wpływu na przeżycie.

Sterylność onkologiczna - niedopuszczenie do rozsiewu komórek nowotworowych w czasie zabiegu operacyjnego.

Leczenie operacyjne:

• radykalna histerektomia z limfadenektomią miedniczną i okołoaortalną,

• histerektomia pochwowa w asyście laparoskopii,

• histerektomia pochwowa ewentualnie z zaotrzewnową limfadenektomią,

• operacje cytoredukcyjne (wznowy po leczeniu pierwotnym),

• wytrzewienie miednicy mniejszej (IVA).

Leczenie pooperacyjne:

• grupa niskiego ryzyka (IA, G1 i G2): obserwacja,

• grupa średniego ryzyka (IA G3, IB, IC, IIA, IIB, IIIA): napromienianie kikuta pochwy, napromienianie miednicy (dyskusyjne, wydaje się korzystne, jeśli naciek nie przekracza ½ grubości miometrium), leczenie progestagenami,

• grupa wysokiego ryzyka (IIIB, IIIC, IVA, IVB): napromienianie kikuta pochwy, napromienianie okolicy węzłów chłonnych okołoaortalnych, napromienianie jamy brzusznej,

• rak surowiczy brodawczakowaty, jasnokomórkowy i płaskonabłonkowy wymaga dodatkowego leczenia w każdym z stopniu zaawansowania.

Dodatkowe metody leczenia:

• progestageny (octan medroksyprogesteronu, kapronian hydroksyprogesteronu, octan megestrolu; okres od 6 miesięcy do 2 lat): jako izolowane leczenie u młodych kobiet pragnących zachować płodność; we wszystkich stopniach zaawansowania po leczeniu pierwotnym samodzielnie lub łącznie z tamoksyfenem i karboplatyną; pacjentki, u których nie można stosować radioterapii i leczenia operacyjnego;

• chemioterapia: I stopień o wysokim ryzyku - Palitaxel z radioterapią (radiouczulacz); III i IV stopień - jeśli po zabiegu pozostały ogniska guza: cis-platyna z doksorubicyną i cyklofosfamidem; rak surowiczy i jasnokomórkowy; radioterapia przerzutów do kości i mózgu.

LEIOMYOSARCOMA - najczęstszy mięsak endometrium:

• pierwotny (powstały z mięśniówki naczyń),

• zezłośliwiały mięśniak (dotyczy 0,3% mięśniaków - konieczność obserwacji),

• objawy niecharakterystyczne,

• rozpoznanie śródoperacyjne,

• leczenie: operacja radykalna.

CHORIOEPITHELIOMA:

• choroba trofoblastu,

• głównie młode kobiety,

• bardzo złośliwy! (resztki po łożysku lub poronieniu każdorazowo powinny być badane histologicznie),

• diagnostyka: usg, β-hCG, rtg płuc;

• przerzuty: płuca,

• leczenie: operacyjne; uzupełniające - MTX + aktynomycyna D;

• jest bardzo chemioczuły.

Metaplazja nie wchodzi w skład nowotworu.

Badania, jakie powinno się wykonać przed wdrożeniem HTZ: badanie ginekologiczne, cytologia, usg, kolposkopia, usg przezpochwowe jajników, CA-125, mammografia i usg piersi.

Cytoredukcja nie poprawia przeżywalności. Lepsza jest już pierwotna radioterapia.

5

---