FARMAKOLOGIA NEUROTRANSMITERÓW 6.V.

• GABA

• Kwas glutaminowy

• Ach

• NA

• 5HT

• DA

Aminokwasy pobudzające:

• Kwas glutaminowy (neurotransmiter)

• Kwas asparaginowy (rola jako neurotrasmiter nie pewna)

• Układ glutaminergiczny to główny układ aktywujący mózg- 60% neuronów

KWAS GLUTAMINOWY

Synteza kwasu glutaminowego:

• Z alfa-ketoglutaranu (wszystkie komórki)

• Z glutaminy (komórki glejowe)

NH2-CO-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH

syntaza glutaminaza

glutaminy

COOH-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH

Synteza kwasu glutaminowego w mózgu:

Kwas glutaminowy nie przechodzi przez barierę krew- mózg; jest syntetyzowany przez komórki glejowe i wychwytywany przez neurony

Synteza kwasy glutaminowego z NAAG

Kwas glutaminowy działa na:

• AMPAR

• NMDAR

Oba receptory są jonotropowe; przepuszczają jony sodu/ Ca2+

- lokalizacja układu- w zasadzie wszędzie- 60%

- procesy percepcji

- synapsa glutaminergiczna

- receptor metabotropowy- mGluR

NMDA- selektywni agonisci N- metylo- D- asparginian

AMPA- kwas alfa- amino- 3- hydroksy- 5- metylo-4- izoksazolopropionianowy

Jonotropowe NMDA i nie- NMDA (AMPA, kwas kainowy)

Receptor AMPA- tetramer złożony z dwóch podjednostek NR1 i dwóch NR2 (NR2A-NR2D).

Istnieje wiele podtypów receptorów. Kombinacje różnych podjednostek NR2 i wariantów potranslacyjnej modyfikacji NR1- szansa na selektywność leków

Najważniejszy jest NMDA

Blokery kanału:

• Ketamina- znieczulenie ogólne, wywołuje halucynacje

• Fencyklidyna- nadużywana

• Dizocilpina- doświadczalny

• Memantyna- p/kaszlowy, analog opioidowy bez działania p/bólowego

• 
  Ifenprodil miejsce poliaminowe

• Eliprodil (spermina)

- normalnie kanał jest zablokowany jonem Mg

1) Koagoniści:

• Glicyna

• D- seryna

2) Antagonista- kwas kynureninowy

3) Modulatory- poliaminy

4) Agonisci- Glu, NMDA

5) Kompetycyjni antagonisci

6) Antagoniści- ifenprodil

Blokery działają tym silniej im większa jest aktywacja receptora

6 5

1 2

4

3 K+

Ca2+, Na+

Receptory NMDA/ AMPA ich współdziałanie

• receptor AMPA- niskie powinowactwo do kwasu glutaminowego

• receptor NMDA- ma wysokie powinowactwo, ale konieczna jest depolaryzacja neuronu

Zależna od Ca2+- inaktywacja NMDA:

Miejsce wiażące kalmodulinę- odcięcie „ogona”- zamknięcie kanału

Rola receptora NMDA w niedokrwiennym uszkodzeniu mózgu- jego nadmierna aktywność prowadzi do uszkodzenia mózgu

Ekscytotoksyczność kwasu glutaminowego:

• kwas glutaminowy in vitro ma działanie toksyczne na neurony. Nadmierne pobudzenie receptorów glutaminergicznych prowadzi do uszkodzenia neuronów (lata 80-te)

• masywne uwolnienie Glu w czasie niedokrwienia (udar)

• uszkodzenie mózgu przez kwas glu w pożywieniu u dzieci

• uszkodzenie mózgu przez agonistów rec. EAA w pożywieniu

• beta- N-metyloamino- L- alanina (BMAA) przyczyną choroby Parkinsona i otepienia

• kwas kainowy, kwas domoinowy- małże

Perspektywy farmakologii ekscytotoksyczności (rec. NMDA)

• choroby neurodegeneracyjne

1. ostre- udar mózgu, uraz głowy

2. przewlekłe- choroba Parkinsona, ch. Huntingtona, AIS, dementia

inne perspektywy farmakologii rec. NMDA

1. padaczka (Iamotrygina- blokuje kanały Na+, spada Glu)

2. schizofrenia (?)

Efekty antagonistów rec. NMDA- dissociative anesthetics (PCP, ketamina, dizocylpina)- objawy negatywne i pozytywne schizofrenii. Zaburzenie układu glutaminergicznego w schizofrenii.

Aktywacja receptorów dla kw. Glu wywołuje długotrwałe zmiany:

Wzrost Ca2+

• aktywacja kaskady przekaźnictwa wewnatrzkom.

• aktywacja specyficznych genów (early genes)

Mózg:

• rola w plastyczności mózgu

• rozwój kory

• rozwój nowych zakończeń nerwowych

• pamięć

• myszy z nadekspresją rec. NR2B uczą się doskonale i mają świetna pamięć

UKŁAD NORADRENERGICZNY:

Układ centralny, ergotropowy

Niewielka ilość neuronów; wiele zakończeń nerwowych (5mln/neuron), uwolnienie NA bez synaps wzdłuż aksonu (volume transmission). Główne grupy neuronów locus coeruleus (A6) i tegmentum lateralis (A7).

Ludzki mózg- locus coeruleus- ok. 30 000 neuronów (wszystkie tylko ok. 0.5 mln.)

Szlaki wstępujące do przodomózgowia i zstepujące do RK

Receptory tylko metabotropowe (9 podtypów)

α1 α2

α1A α1B/D α1C α2A α2B α2C

β

β1 β2 β3

Szlaki noradrenergiczne w mózgu.

Leki modyfikujące aktywność układu NA w CSN:

• DSP-4

• Alfa- metylparatyrozyna

• Karbidopa

• Disulfiram

• Rezerpina

• Tetrabenazina

• Desipramina

• Propanolol

• Tolcapone

• Metaraminol

• Yohimbina

• Clonidine

• 
  Pargyline na MAO

• Moclobenide

Leki działające na układ noradrenergiczny:

1. leki przeciwdepresyjne CTC np. amitryptylina, inhibitory MAO np. iproniazyd

2. leki psychostymulujace (kokaina, amfetamina, fenfluramina, fenmetrazyna)

3. leki przeciwnadciśnieniowe (klonidyna)

4. propanolol, działanie centralne

Amfetamina- hamuje apetyt

Leki p/depresyjne- hamują wychwyt zwrotny NA, serotoniny

Leki p/depresyjne	NA uptake	5HT uptake
*imipramina desmetyloimipramina (DMI) hydroxy- DMI	+++ ++++ +++	++ + -
*Clomipramine CMI desmethyl CMI	++ +++	+++ +
*Amitriptylina AMI notriptylina (desmethylAMI) hydroksynortriptylina	++ +++ ++	++ ++ ++
NA, 5HT

• Skutek leków nie jest natychmiastowy- adaptują układ nerwowy, zmienia się ekspresja genów. Działanie uboczne rec. H1, alfa2, M, ostra toksyczność CSN, serce, aktywne metabolity, interakcja z innymi lekami, alkoholem.

5HT selektywne

0,1

fluxetine

venlafaxine

paraxetine

fluvoxamine

0,01

sertaline

0,001 citalopram

Inhibitory MAO:

• Nieselektywne MAOA (NA,5HT), MAOB (Dopamina)- fenelzyna, tromyleypromina, iproniazyd, pargylina

• Selektywne MAOA- moklobemid

• Selektywne MAOB- selegilina

UKŁAD SEROTONINERGICZNY

Układ centralny, trofotropowy.

Stosunkowo niewiele neuronów unerwiających niemal cały mózg, (podobny do układu NA), uwolnienie neurotrasmitera bez synaps wzdłuż aksonu (volume transmission). Wiele zakończeń nerwowych (5mln/neuron)

Główne neurony -nuclei raphe (grzbietowe, przyśrodkowe).

Receptory głównie metabotropowe, jeden jonotropowy, wiele podtypów receptorów

*kontrola autoreceptorów

*patologia- OCD /zaburzenia impulsywne/, depresja, migrena, wymioty, ból

*szlaki serotoninergiczne w mózgu

*receptor 5HT3- jonotropowy (wymioty, zakończenia nerwowe)

*neurotransmisja serotoninergiczna:

• Zachowanie

• Sen

• Halucynacje

• Depresja 5HT4

• Ból

5HT1A

5HT1B zahamowanie

5HT1C

5HT2 wolna

5HT3 aktywacja szybka

5HT4

*Skutki upośledzenia układu 5HT:

• upośledzona kontrola zachowania, impulsywność, agresja

• zaburzenia rytmu dzień/noc, bezsenność

• wzrost apetytu (słodycze)

• utrata wagi ciała

• depresja

• zwiększona wrażliwość na ból

*leki działające na układ serotoninergiczny:

• leki przeciwdepresyjne np. fluoksetyna

• leki przeciwwymiotne- odansentron- antag. 5HT3

• leki przeciwlękowe- buspiron ag. 5HT1A

• leki przeciwmigrenowe- ag. 5HT1D (I- sumatryptam, II-zolmitryptan, naratryptan)

• halucynogeny- LSD, meskalina, psylocybina

• nowe narkoleptyki- ant. 5HT2 np. klozapina

1

Zn2+

Mg

Blokery kanału:

MK801

PCP

Redax pH

---