17. E S T R Y K W A S Ó W K A R B O K S Y L O W Y C H

Aleksander Kołodziejczyk 2009 wrzesień

Estrami nazywają się pochodne kwasów, w których atom wodoru grupy karboksylowej zastąpiony jest resztą organiczną - grupą alkilową lub arylową. Można je uważać za produkty reakcji kwasów z alkoholami, podczas której wydziela się cząsteczka wody.

Znane są estry kwasów karboksylowych - R'CO-OR, kwasów sulfonowych - R'SO₂-OR, kwasów fosfonowych - R'PO(OR)₂, a także nieorganicznych, np. RO-SO₂-OR (siarczany) czy RO-CO-OR (węglany).

17.1 Występowanie

Estry należą do jednych z najbardziej rozpowszechnionych związków naturalnych; są pośród nich tłuszcze, woski i inne lipidy. Tłuszczami nazywane są estry kwasów tłuszczowych z glicerolem (tzw. triacyloglicerole), a woskami - estry długołańcuchowych kwasów karboksylowych z długołańcuchowymi alkoholami.

Estry są podstawowymi składnikami aromatu kwiatów, owoców i ziół. Około 6000 różnych estrów znaleziono w aromatach naturalnych. Mrówczan etylu wchodzi w skład aromatu jabłek, brzoskwiń i rumu; octan butylu - jabłek, gruszek, moreli i tymianku; octan heksylu znaleziono w aromacie jabłek, moreli, bananów, whisky i wina; octan benzylu w zapachu jaśminu; propionian etylu - w aromacie jabłek, pomidorów, owoców guajawy; maślan etylu - w jabłkach, bananach, ananasach, gruszkach, truskawkach i sokach cytrusów. Przykłady estrów można mnożyć, ale już z tych podanych widać, że aromaty naturalne są złożonymi, wieloskładnikowymi mieszaninami, a estry odgrywają w nich ważną rolę. Oprócz typowych estrów znajdują się w nich również laktony, a także alkohole, aldehydy, ketony, kwasy karboksylowe, związki heterocykliczne, węglowodory, terpenoidy i inne. W niektórych zapachach przeważa jeden składnik i on samodzielnie przypomina aromat naturalny, chociaż w rzeczywistości znacznie różni się od niego. Uznano, np. że octan etylu ma zapach rumu, daleko mu jednak do zapachu prawdziwego rumu. Uważa się, że ester metylowy kwasu antranilowego ma zapach winogron, a octan 3-metylobutylu bananów.

Estry często stanowią główny składnik zapachowy lotnych produktów fermentacji, np. w aromacie piwa znaleziono 94 estry.

Wiele estrów produkuje się przemysłowo. Niektóre służą jako składniki syntetycznych aromatów. Octan etylu jest powszechnie stosowanym rozpuszczalnikiem. Ftalany alkilowe, np. ftalan dibutylu, znalazły zastosowanie jako plastyfikatory (zmiękczacze) w przemyśle tworzyw syntetycznych. Ostatnio okazało się, że ftalany powodują uczulenia i pojawiły się głosy nawołujące do wycofania ich z codziennego użytku.

17.2 Nomenklatura

17.2.1 Systematyczna

Nazwy estrów są złożone i przypominają nazwy soli. Składają się z części pochodzącej od kwasu, która jest identyczna z nazwą odpowiedniego anionu (mrówczan, octan, benzoesan, itp.) oraz części pochodzącej od alkoholu, enolu lub fenolu, która odpowiada nazwie alkilu lub arylu (metylu, etylu, fenylu, itp.); w przypadku występowania kilku grup, wymienia się je alfabetycznie i przedziela myślnikiem.

17.2.2 Nazewnictwo opisowe

Nazewnictwo opisowe ułatwia czasami nazywanie estrów. Polega ono na podaniu następującego zestawu słów: ester alkilowy (arylowy) kwasu + nazwa kwasu, np.:

17.2.3 Sposób podstawnikowy

Grupa estrowa jako podstawnik przyjmuje nazwę odpowiednio do budowy: alkoksykarbonylo-, aryloksykarbonylo lub acyloksy- (aroiloksy-). Nazwę tego podstawnika wraz z lokantem umieszcza się przed rdzeniem z innymi podstawnikami w kolejności alfabetycznej.

17.3 Otrzymywanie

17.3.1 Alkoholiza chlorków kwasowych

Alkoholizę chlorków kwasowych prowadzi się w środowisku zasadowym, w celu pochłaniania wydzielającego się chlorowodoru. Rolę zasady pełni pirydyna, aminy 3^o lub NaOH czy [Ca(OH)₂]. Alkoholizę chlorków kwasowych (ich amonolizę też) w wodnym roztworze NaOH nazywa się reakcją Schottena-Baumanna. Wymaga ona silnego mieszania lub wytrząsania, ponieważ chlorki kwasowe, podobnie jak bezwodniki są trudno rozpuszczalne w wodzie.

17.3.2 Alkoholiza bezwodników

Alkoholizę bezwodników stosuje się jako metodę otrzymywania estrów najczęściej wówczas, kiedy bezwodnik jest łatwo dostępny i tani. Te warunki spełniają bezwodnik octowy i benzoesowy. Podczas acylowania bezwodnikiem połowa odczynnika jest niewykorzystywana, co zmniejsza wydajność atomową reakcji.

W przemyśle bezwodnik octowy służy, np. do otrzymywania aspiryny, czyli kwasu acetylosalicylowego.

Bezwodniki przyrządzane in situ z N-acylowanych aminokwasów są często wykorzystywane w syntezie peptydów.

17.3.3 Alkilowanie soli kwasów karboksylowych

Na sole kwasów karboksylowych działa się odczynnikami alkilującymi (halogenkami alkilowymi lub estrami kwasów sulfonowych). Metoda ta jest ograniczona do pochodnych zawierających 1^o reszty alkilowe.

Często w tej reakcji stosuje się sole kwasów karboksylowych z 3^o aminami.

17.3.4 Addycja kwasów karboksylowych do alkenów

W wyniku addycji kwasów karboksylowych do podwójnego wiązania alkenów tworzą się estry. W ten sposób otrzymuje się estry t-butylowe, znacznie łatwiej niż innymi metodami.

17.3.5 Reakcja estryfikacji

Reakcją estryfikacji nazywa się reakcję tworzenia estrów w wyniku działania kwasu karboksylowego na alkohol. Wymaga ona obecności silnego kwasu jako katalizatora. Została odkryta w 1895 r. przez Emila Fischera i Spiera; powszechnie jest znana jako estryfikacja Fischera.

Emil Fischer (1852-1919), ur. w Euskirchen (Niemcy); doktorat w Strasburgu u Bayera; profesor uniwersytetów w Erlangen, Würzburgu i Berlinie; nagroda Nobla w 1902 r.; pierwsza nagroda Nobla przyznana z dziedziny chemii.

Reakcja estryfikacji jest reakcją odwracalną, wobec czego do osiągnięcia wysokiej wydajności potrzebne jest stosowanie nadmiaru jednego z reagentów, oczywiście tego tańszego. Najczęściej są to niższe alkohole, tj. metylowy, etylowy czy propylowe. Nadmiar alkoholu pełni równocześnie rolę rozpuszczalnika.

Równowagę reakcji estryfikacji można też przesunąć na prawo usuwając jeden z produktów, najczęściej wodę. W reakcji wyższych kwasów z wyższymi alkoholami wodę usuwa najprościej się przez odparowanie, ponieważ stanowi ona najbardziej lotny składnik mieszaniny. W przypadku stosowania lotnych alkoholi, np. etylowego tworzącą wodę usuwa się azeotropowo poprzez dodanie benzenu do środowiska reakcji. Wówczas, trójskładnikowy azeotrop etanol/benzen/woda ma najniższą temperaturę wrzenia. W tego typu procedurze stosuje się nasadkę azeotropową, którą umieszcza się pomiędzy chłodnicą zwrotną, a reaktorem. Spływający z chłodnicy kondensat azeotropu rozdziela się w nasadce na dwie warstwy - dolna zawierająca głównie wodę pozostaje w nasadce, a górna składająca się w przeważającej części z benzenu i etanolu zawraca do reakcji.

Wodę, tworzącą się w reakcji można też usuwać na drodze chemicznej za pomocą środków odwadniających umieszczonych w środowisku reakcji lub w chłodnicy zwrotnej, przez którą spływa kondensat. W reakcjach otrzymywania estrów metylowych stosuje się do tego celu 2,2-dimetoksypropan (acetal metylowy acetonu), który w obecności wody hydrolizuje do acetonu i metanolu.

2,2-dimetoksypropan zastał wykorzystany w reakcji otrzymywania heksanodianu dimetylu.

Pytanie: dla czego 2,2-dimetoksypropan używany jest tylko w syntezie estrów metylowych?

Mechanizm reakcji estryfikacji

Mechanizm reakcji estryfikacji jest zależny od rzędowości reagującego alkoholu. Pierwszym etapem reakcji z udziałem alkoholi 1^o i 2^o jest protonowanie atomu tlenu grupy karbonylowej, przez co zostają zwiększone właściwości elektrofilowe karbonylowego atomu węgla. Następnie dochodzi do ataku cząsteczki alkoholu (nukleofila) na tak uaktywniony atom węgla. Utworzony czterowiązalny addukt stabilizuje się poprzez protonowanie atomu tlenu grupy -OH oraz eliminację cząsteczki wody i protonu.

Atom tlenu łączący resztę alkilową R' z karbonylowym atomem węgla w estrze otrzymanym w reakcji estryfikacji z udziałem 1^o lub 2^o alkoholu pochodzi z cząsteczki alkoholu. Fakt ten został udowodniony za pomocą reakcji kwasu z alkoholem znaczonym izotopem tlenu ¹⁸O. Izotop ¹⁸O został wbudowany w cząsteczkę estru.

17.4 Właściwości fizyczne i fizjologiczne

Estry są hydrofobowe, a przez to trudno rozpuszczają się w wodzie. Estry kwasów nisko- i średniocząsteczkowych oraz alkoholi o podobnej masie cząsteczkowej są cieczami. Temperatura wrzenia mrówczanu metylu - najlotniejszego estru - wynosi 31,5^oC, a więc wrze w temperaturze niższej niż eter etylowy; octan etylu wrze w 77^oC, a benzoesan metylu w 199 ^oC. Stałymi estrami są, np. benzoesan fenylu (tt. = 70^oC), p-nitrobenzoesan etylu (57 ^oC) czy stearynian etylu (tt. 30 ^oC).

Większość estrów, nawet tych mało lotnych posiada charakterystyczny, zwykle przyjemny zapach.

17.5 Substancje zapachowe

Przyjemny zapach, podobnie jak estry mają niektóre etery i należące do terpenów - olejki eteryczne. Nadają one kwiatom, owocom i ziołom przyjemny aromat. Ten naturalny aromat jest wynikiem oddziaływania na zmysł powonienia mieszaniny wielu składników. Zapach pojedynczego związku, nawet dominującego w naturalnej kompozycji zapachowej jest zwykle tylko imitacją; przypomina ją jedynie mniej lub bardziej.

Charakterystyka zapachowa niektórych estrów i eterów Tabela 17. 1

Ester	Imitacja zapachu	Ester lub eter	Imitacja zapachu
mrówczan etylu	rumowo-jabłkowy	maślan metylu	jabłkowy
octan etylu	rumowy	maślan etylu	cytrusowo-gruszkowy
octan n-propylu	gruszkowy	maślan izopentylu	gruszkowy
octan izopentylu	bananowy	izowalerian etylu	jabłkowo-truskawkowy
octan oktylu	pomarańczowy	kapronian allilu	ananasowy
octan benzylu	brzoskwiniowy	antranilan metylu	winogronowy
propionian etylu	winno-rumowy	eter metylowo--naftylowy	kwiatu pomarańczy i jaśminu
propionian benzylu	jaśminowy	eter etylowo--naftylowy	kwiatu pomarańczy i jaśminu

W aromacie bananów naliczono 350 składników, w malinach - 250, a w soku wiśniowym jedynie 7: benzaldehyd(dominujący), linalol - 3,7-dimetylookta-1,6-dien-3-ol, heksan, heksanal, (E)-heks-2-enal, fenyloacetaldehyd, (E,Z)-nona-2,6-dienal i eugenol.

Skład naturalnych aromatów, pomimo tego, że charakterystyczny dla danego owocu, kwiatu czy zioła ulega zmianie w zależności od pory dnia, stopnia dojrzałości, a dramatycznie zmienia się po zerwaniu. W ciągu kilku godzin od zerwaniu owoców brzoskwini stężenie niektórych składników jego mieszanki zapachowej spada do zera, innych znacznie zmienia swoją wartość, a są i takie, które pojawiają się jako nowe związki. Pomimo tak znacznych różnic w składzie aromatu nasz zmysł węchu bezbłędnie identyfikuje ten zapach jako naturalny aromat brzoskwiń.

Zmiana stężeń składników aromatu owoców brzoskwini po zerwaniu ich z drzewa Tabela 17.2

Zawartość składników aromatu owoców brzoskwini [%]
Główne składniki	przed zerwaniem	5 godz. po zerwaniu
oktanian etylu	43	11
octan (Z)-heks-3-enylu	10	0
octan etylu	6	0
lakton kwasu-4-hydroksydekanowego	2,5	39
lakton kwasu-4-hydroksynonanowego	0	10

Pośród wielu składników wchodzących w skład naturalnych aromatów znadują się aldehydy i laktony. Te drugie zwane alkanolidami (laktonami kwasów hydroksyalkanowych) wchodzą między innymi w skład aromatu owoców brzoskwini. Spotyka się zarówno γ-laktony (głównie w owocach) i δ-laktony (np. w maśle i w orzechach kokosowych). W naturalnych alkanolidach przeważa konfiguracja (R)-; (S)- spotykana jest znacznie rzadziej. Nie stwierdzono większych różnic pomiędzy zapachem enancjomerów alkanolidów. Laktony γ- zawierające od ośmiu do 12 atomów węgla mają bardzo niski próg wykrywalności zapachu, np. dla laktonu C₉ w wodzie wynosi on 7-60 ppm. Są wykorzystywane w perfumerii.

Do laktonów zalicza się też kumarynę - lakton kwasu (E)-o-hydroksycynamonowego, nadającą intensywny, przyjemny zapach wysuszonej trawie, czyli sianu. Występuje w wielu roślinach, w tym w trawach i koniczynach, zwykle w postaci glikozydów kwasu kumarynowego i dopiero po ścięciu, pod wpływem enzymów stresu ulegają one rozkładowi do wolnej kumaryny. Trawa rosnąca i świeżo skoszona, nie ma typowego zapachu siana, gdyż nie ma w niej wolnej kumaryny. Kumaryna ma właściwości toksyczne; LD₅₀ dla szczurów wynosi 293 mg/kg ciała. Spanie na świeżym sianie wywoduje ból głowy.

Do innych związków często występujących w naturalnych aromatach należą alkohole, ketony, kwasy karboksylowe, związki heterocykliczne oraz terpeny i terpenoidy. Te ostatnie są głównymi składnikami olejków eterycznych - lotnych, wonnych produktów wydzielanych przez rośliny, głównie przez drzewa iglaste, zioła, kwiaty i owoce. Do znanych olejków eterycznych należą: różany, lawendowy, miętowy, rumiankowy, tymiankowy, imbirowy, anyżowy, eukaliptusowy, kminkowy, jodłowy, świerkowy, skórki pomarańczy, skórki cytryny, drzewa sandałowego i wiele innych, zwykle o nazwach wywodzących się od nazwy rośliny, z której wydobywa się go.

Wybrane składniki olejku różanego:

Przykłady innych terpenów i terpenoidów występujących w olejkach eterycznych:

Przemysł perfumeryjny należy do jednych z najszybciej rozwijających się gałęzi gospodarki opartej na chemii. Potrzebuje on ciągle nowych produktów dla zaspokojenia dyktatu mody i zmieniających się gustów nabywców. Producenci poszukując nowych związków o niezwykłych właściwościach zapachowych zsyntezowali wiele nieznanych przedtem cząsteczek, często wzorując się na produktach naturalnych. Jednym z nich jest dimetol, składnik perfum o nazwie Poison, związek o delikatnym zapachu frezji. Podobny w budowie do terpenów, jest jednak od nich trwalszy, gdyż nie posiada podwójnych wiązań. Interesującą budowę ma składnik perfum Fahrenheit 1988 - Iso E Super, którego szkielet przypomina seskwiterpeny bicykliczne.

Perfumy oprócz składników nadających zapach zawierają wiele innych dodatków, pośród nich - utrwalacze. Przez wiele lat do tego celu służyły naturalne produkty, np. muskon, główny składnik zapachowy piżma pozyskiwanego z piżmowca - samca antylopy - Moschus moschiferus - żyjącej wysoko w górach Nepalu i Mongolii oraz cyweton, dominujący zapachowy składnik cywetu - substancji zapachowej kota - Civetticitis civetta - występującego w Etiopii i w krajach południowej Azji. Substancje te wydobywano z zabitych samców, obecnie te zwierzęta są pod ścisłą ochroną. Ich produkty mogą być pozyskiwane jedynie ze zwierząt hodowlanych. Z powodu trudności w ich hodowli zarówno piżmo jak i cywet są bardzo drogie. W naturze, substancje te wydzielane przez gruczoły znajdujące się w okolicach odbytu służą samcom do znaczenia terytorium oraz jako atraktanty do wabienia samic. Zapach zarówno piżma, jak i cywetu jest dla ludzi odrażający (amoniakalno-zwierzęcy), jednak w niewielkim stężeniu znacznie polepszają one jakość wyrobów perfumeryjnych.

Z uwagi na wysoka cenę piżma i cywetu otrzymano wiele syntetycznych substancji imitujących te naturalne surowce. Można oczywiście otrzymywać syntetyczny muskon i cyweton, ale ich synteza jest skomplikowana i z tego powodu nieopłacalna. Znacznie prostsze w syntezie, a przez to tańsze są aromatyczne nitrozwiązki, które mają zbliżony zapach; należy do nich piżmo ksylenowe czy ketonowe. Jednak związki nitrowe nie substancjami fizjologicznie obojętne i nawet w małych ilościach mogą działać szkodliwie, np. alergicznie.

17.6 Właściwości chemiczne estrów

Estry, podobnie jak uprzednio omówione chlorki kwasowe i bezwodniki hydrolizują, ulegają alkoholizie oraz aminolizie. Są jednak znacznie mniej aktywne w tych reakcjach; w celu przyspieszenia procesu lizy należy prowadzić je w podwyższonej temperaturze. Estry można również redukować do aldehydów lub alkoholi. Reagują one także ze związkami metaloorganicznymi, a te, które zawierają atom H przy C_ kondensują pod wpływem zasad.

17.6.1 Hydroliza

Hydrolizę estrów katalizują zarówno kwasy, jak i zasady. W środowisku obojętnym estry reagują bardzo wolno z wodą. W wielu wypadkach potrzeba dni, żeby zauważyć ich wyraźny rozkład. Wydzielający się jednak w reakcji kwas karboksylowy zwiększa szybkość hydrolizy poprzez działanie katalityczne; jest to zjawisko autokatalizy. Hydroliza estrów w środowisku kwaśnym jest reakcją odwracalną i stanowi odwrócenie procesu syntezy estrów w reakcji Fischera.

Zastosowanie nadmiaru wody przesuwa równowagę prawie całkowicie w kierunku wolnego kwasu i alkoholu.

Hydroliza estrów ma praktyczne znaczenie, służy bowiem do otrzymywania mydeł oraz specyficznych kwasów i alkoholi z estrów naturalnych, np. z wosków czy tłuszczów.

Zasadowa hydroliza estrów jest reakcją nieodwracalną i wymaga stechiometrycznej ilości zasady, ponieważ jest ona zużywana w miarę postępu reakcji - z powstającym kwasem tworzy sole, zwane mydłami. Z tego powodu zasadowa hydroliza estrów nazywana jest zmydlaniem lub z łaciny saponifikacją. Określenie to wywodzi się od produkcji mydła, polegającej na zasadowej hydrolizie tłuszczów.

Pytanie: w jakim celu dodaje się etanolu w reakcji zmydlania tłuszczów?

Mechanizm hydrolizy estrów, katalizowanej kwasami zależy od rzędowości reszty alkilowej pochodzącej od alkoholu. W przypadku 1^o i 2^o reszt alkilowych reakcja zaczyna się od protonowania atomu tlenu grupy karbonylowej, a tym samym uaktywnienia karbonylowego atomu węgla na addycję nukleofilową. Do tego atomu C przyłącza się cząsteczka wody. Powstaje nietrwały addukt, który stabilizuje się poprzez odszczepienie protonu i cząsteczki alkoholu.

Mechanizm kwasowej hydrolizy estrów zawierających 1^o lub 2^o grupę alkilową

Hydrolizując ester wodą znaczoną izotopem tlenu ¹⁸O stwierdzono, że w wyniku reakcji izotop tlenu znalazł się w cząsteczce kwasu, co jest dowodem na to, iż cząsteczka wody przyłącza się do acylowego atomu węgla, a odszczepieniu ulega reszta -OR', stanowiąca fragment alkoholu.

Podczas hydrolizy estru zawierającego 3^o resztę alkilową izotop tlenu ¹⁸O pozostaje w cząsteczce kwasu, ponieważ po protonowaniu karbonylowego atomu tlenu estru odszczepia się stosunkowo trwały kation 3^o i dopiero on stabilizuje się przez częściowe przyłączenie cząsteczki wody (do 3^o alkoholu) lub poprzez odszczepienie protonu - do alkenu).

Mechanizm kwasowej hydrolizy estrów zawierających 3^o resztę alkilową.

Z kolei znakowany tlenem ¹⁸O t-butanol powstanie podczas hydrolizy octanu t-butylu wodą zawierającej ten izotop.

octan t-butylu kwas octowy znakowany t-butanol

Zadanie: przedstaw mechanizm hydrolizy octanu t-butylu prowadzącej do powstania znakowanego ¹⁸O t-butanolu.

Mechanizm zasadowej hydrolizy estrów

Podczas hydrolizy zasadowej estru jon hydroksylowy ^-OH przyłącza się do karbonylowego atomu węgla i tworzy się czterowiązalny addukt. Jest on niestabilny, ponieważ na jednym atomie węgla znajdują się trzy silnie elektroujemne grupy. Stabilizacja poprzez odszczepienie anionu alkoksylanowego ^-OR' prowadzi do kwasu karboksylowego. Powstający równocześnie anion alkoksylanowy jest znacznie silniejszą zasadą niż karboksylanowy, wobec czego w reakcji (prawie) nieodwracalnej następuje przeniesienie protonu. W rezultacie produktami zasadowej hydrolizy estru jest alkohol i sól kwasu karboksylowego (jon karboksylanowy).

17.6.2 Alkoholiza estrów

Estry pod wpływem alkoholu ulegają alkoholizie. Jest to reakcja odwracalna, katalizowana zarówno przez kwasy, jak i zasady.

Przekształcenie jednego estru w drugi wymaga stosowania dużego nadmiaru alkoholu. Tego typu reakcja nazywana transestryfikacją ma zastosowanie w produkcji tzw. biodiesela, czyli w przekształceniu tłuszczów (triacylogliceroli) w estry metylowe kwasów tłuszczowych; są one lepszym paliwem do silników wysokoprężnych niż tłuszcze ciekłe czyli oleje.

Reakcję transetryfikacji prowadzi się też w celu modyfikacji tłuszczów, tj. pozyskania triacylogliceroli o bardziej przydatnych właściwościach.

Transestrykacja jest dogodną metodą otrzymywania estrów t-butylowych aminokwasów; są one stosowane w syntezie peptydów.

Estry t-butylowe aminokwasów powstają w reakcji aminokwasu z nadmiarem octanu t-butylu, który równocześnie pełni rolę rozpuszczalnika. Natomiast kwas chlorowy (VII) katalizuje transestryfikację i dodatkowo ułatwia reakcję, ponieważ jego sole z tymi estrami są często trudno rozpuszczalne w warunkach reakcji i krystalizując przesuwają równowagę na prawo.

O zjawisku transestryfikacji należy pamiętać prowadząc reakcje z estrami w rozpuszczalnikach alkoholowych. W takim przypadku należy stosować alkohol identyczny z tym, jaki stanowi fragment estru, tzn. dla estrów metylowych stosować metanol, a dla etylowych etanol itp.

17.6.3 Amonoliza (aminoliza)

Estry w reakcji z amoniakiem (amonoliza) lub aminami 1^o i 2^o (aminoliza) ulegają przekształceniu w amidy. Z amoniakiem powstają amidy niepodstawione - RCONH₂, a z aminami 1^o lub 2^o odpowiednio amidy mono- lub dipodstawione - RCONHR'' lub RCONR''₂.

Szybkość reakcji zarówno amonolizy, jak i aminolizy zależy głównie od właściwości grupy odchodzącej R' (reszty alkoholu) - im silniej jest ona elektroakceptorowa, tym reakcja biegnie szybciej. Estry zawierające reszty alkilowe wolno amonolizują, dla reszt arylowych amonoliza jest znacznie szybsza, a dodatkowe grupy EGW przyspieszają reakcję. Poniżej zestawione są grupy R' ułożone w szeregu wg zwiększającego wpływu na szybkość reakcji amonolizy (aminolizy).

W grupie reszt arylowych podstawniki wywierają duży wpływ na szybkość reakcji aminolizy.

Estry zawierające resztę R' uaktywniającą reakcje amonolizy lub aminolizy nazywają się estrami aktywnymi. Są one często wykorzystywane do otrzymywania amidów, w tym peptydów. Estry 2,4-dinitrofenylowe i pentafluorofenylowe reagują z amoniakiem lub aminami z taką szybkością jak bezwodniki. Komercyjnie dostępne są estry p-nitrofenylowe wielu N-chronionych aminokwasów.

Do estrów aktywnych zaliczane są też pochodne kwasów, które nie są estrami, ponieważ w reszcie -OR' atom tlenu nie jest powiązany bezpośrednio z atomem węgla, lecz najczęściej z atomem azotu. Są to produkty reakcji kwasów z, np. N-hydroksysukcynoimidem czy N-hydroksybenztriazolem.

Różnice w szybkości reakcji amonolizy estru etylowego i p-nitrofenylowego można zademonstrować na przykładzie otrzymywania acetamidu. Do przeprowadzenia amonolizy octanu etylu potrzeba nadmiaru amoniaku i czasu liczonego w dniach, podczas gdy amonoliza octanu p-nitrofenylowego jest zakończona w ciągu 2 godzin i to bez potrzeby użycia nadmiaru amoniaku.

Mechanizm amonolizy

17.6.4 Redukcja

Przez długi okres czasu głównym sposobem redukcji estrów było działanie na nie sodem w bezwodnym alkoholu, tzw. reakcja Bouveaulta - Blanca. Obecnie w laboratorium najczęściej używa się tetrahydroglinianu litu - LiAlH₄, a w przemyśle do tego celu służy uwodornienie gazowym wodorem wobec katalizatorów zawierających związki miedzi.

Grupę estrową można za pomocą LiAlH₄ zredukować selektywnie w obecności podwójnych wiązań C=C.

pent-2-enian etylu pent-2-en-1-ol etanol

W przemyśle redukuje się tłuszcze, czyli estry glicerolu do tzw. alkoholi tłuszczowych, służących głównie do otrzymywania surfaktantów oraz środków alkilujących.

Redukcja tłuszczów prowadzi do mieszaniny alkoholi; żeby otrzymać jednorodny produkt najlepiej redukować rozdzielone estry kwasów tłuszczowych.

Dobierając katalizatory i warunki reakcji można selektywnie uwodornić tłuszcze, tak jak powyżej redukując je do alkoholi z zachowaniem wiązań podwójnych lub wysycać wodorem wiązania nienasycone bez naruszenia struktury estrowej. Ten drugi proces nazywany jest utwardzaniem tłuszczów, ponieważ zmniejszenie stopnia nienasycenia podwyższa temperaturę topnienia tłuszczów - przekształca oleje w tłuszcze stałe. Proces ten jest wykorzystany do produkcji margaryn twardych. Uwodornienie tłuszczów można prowadzić stopniowo. Katalizatorem, który zapewnia stopniową, selektywną redukcję polienów jest nikiel. W pierwszej kolejności redukcji ulegają trieny, są przeprowadzane w dieny, następnie dieny w monoeny i jeżeli jest taka potrzeba monoeny w nasycone. Tłuszcze spożywcze nie powinny być całkowicie uwodornione.

Wodorowanie tłuszczów (utwardzanie) można przeprowadzić selektywnie, stopniowo zmniejszając stopień nienasycenia dzięki temu, że wartości stałych szybkości reakcji dla poszczególnych etapów zmniejszają się wraz ze spadkiem stopnia nienasycenia.

Redukcję estrów da się też tak poprowadzić, żeby zatrzymała się na etapie aldehydów. Służy do tego specjalny reduktor, przestrzennie rozbudowany wodorek - diizobutylohydroglin (DIBAH, ang. - diizobutylaluminium hydride). Reakcja wymaga łagodnych warunków.

17.6.5 Reakcje ze związkami metaloorganicznymi

Estry reagują ze związkami Grignarda, a także ze związkami litoorganicznymi. Reakcja estrów ze związkami Grignarda nie zatrzymuje się na etapie przyłączenia jednego mola związku metaloorganicznego, lecz biegnie dalej, by poprzez przyłączenie drugiego mola oraz hydrolizę powstał alkohol 3^o.

W ten sposób z benzoesanu etylu i bromku fenylomagnezowego otrzymuje się trifenylometanol.

Z laktonów powstają diole.

Mechanizm

17.6.6 Kondensacja Claisena

Estry zawierające atomy wodoru w położeniu  w stosunku do grupy alkoksykarbonylowej ulegają w środowisku zasadowym kondensacji podobnej do kondensacji aldolowej, nazwanej od nazwiska odkrywcy kondensacją Claisena. W reakcji powstają -oksoestry.

Ludwig Claisen (1951-1930); ur. w Kolonii; doktorat w Bonn (u Kekulégo), prof. Universytetu w Bonn, Owens College (Manchester), Aachen, Kilonii i Berlinie; założył prywatne laboratorium w Godesbergu.

Z estrami wyższych kwasów reakcja biegnie wolniej.

Alkoholany nie katalizują kondensacji estrów zawierających rozgałęziony łańcuch węglowy; reakcja taka wymaga silniejszych zasad. Często czynnikiem ułatwiającym taką kondensację jest trifenylometylosód.

Do tego celu służy też wodorek sodu.

Pytanie: dlaczego podczas stosowania alkoholanów jako katalizatorów należy stosować alkoholan i alkohol identyczny z tym, którego reszta występuje w grupie estrowej? Takiego ograniczenia nie było dla kondensacji aldolowej.

Mechanizm

Reakcja kondensacji estrów podobnie jak kondensacja aldolowa zaczyna się od oderwania protonu z pozycji  do grupy alkoksykarbonylowej i utworzenia karboanionu. Następnie karboanion jako donor elektronów przyłącza się do karbonylowego atomu węgla drugiej cząsteczki estru i powstaje addukt, który stabilizuje się poprzez odszczepienie reszty alkoksylowej ^-OEt.

Reakcja jest odwracalna, ale ponieważ alkohole są słabszymi kwasami (pK_a = 16) niż C-kwasy typu 3-oksoestrów (pK_a = 9-13) równowagowa przesuwa się w kierunku anionu ugrupowania oksoestrowego. Zakwaszenie środowiska przesuwa równowagę całkowicie na korzyść 3-oksoestru.

Podobnie jak w przypadku mieszanej (krzyżowej) kondensacji aldolowej możliwa jest mieszana kondensacja Claisena; korzystnie jest stosować w takiej reakcji jeden ester pozbawiony H_.

Mieszane kondensacje Claisena zachodzą także pomiędzy estrami i ketonami, przy czym powstają związki 1,3-dikarbonylowe (diketony lub oksoaldehydy). Korzystny jest brak atomów H_ estru, np. dobre wydajności otrzymuje się z udziałem mrówczanu etylu.

Zadanie: zaproponuj mechanizm dla powyższej reakcji.

Ketony są zwykle silniejszymi C-kwasami niż estry i dlatego w mieszaninie estrów z ketonami zasady odrywają atom H przede wszystkim z cząsteczki ketonu i z niego tworzy się karboanion. Wartości pK_a atomów H_ ketonów znajdują się w przedziale 18-19, a estrów - 25.

Oderwanie protonu z silniejszego C-kwasu wymaga mniejszej energii (G⁰) niż ze słabszego, charakteryzującego się wyższą wartością pK_a.

Z równania na G⁰ widać wyraźnie, że im mniejsza wartość pK_a (silniejszy kwas), tym mniej energii potrzeba do oderwania protonu. Tak więc w mieszanej reakcji kondensacji Claisena estrów z ketonami donorami nukleofilowymi stają się karboaniony powstające z ketonów, a nie z estrów.

17.6.7 Cyklizacja Dieckmanna - wewnątrzcząsteczkowa kondensacja estrów

Estry kwasów dikarboksylowych mogą ulegać wewnątrzcząsteczkowej kondensacji, zachodzącej szczególnie łatwo, gdy dochodzi do utworzenia pięcio- lub sześcioczłonowych pierścieni; tj. z udziałem 1,6- lub 1,7-diestrów. Tego typu reakcja nosząca nazwę cyklizacji Dieckmanna należy do najdogodniejszych sposobów otrzymywania związków pierścieniowych poprzez utworzenie nowego wiązania C-C.

Walter Dieckmann (1869-1925); ur. w Hamburgu; doktorat w Monachium (u Bamberga); profesor Uniwersytetu w Monachium.

Z 1,6-diestrów powstają pięcioczłonowe cykliczne -oksoestry, a z 1,7- - sześcioczłonowe homologi.

Tym sposobem można także otrzymywać związki heterocykliczne, np. pochodne tetrahydrotiofenu.

Mechanizm

Mechanizm reakcji jest taki sam jak dla zwykłej kondensacji Claisena, z tym że donor i akceptor znajdują się w tej samej cząsteczce.

17.7 Zastosowanie estru acetylooctanu w syntezie organicznej

Acetylooctan etylu, podobnie jak malonian etylu służy do otrzymywania cząsteczek o bardziej rozbudowanym łańcuchu węglowym. W reakcji alkilowania lub dialkilowania estru acetylooctowego i następczych, czyli hydrolizy oraz dekarboksylacji powstają ketony.

Monoalkilowanie

Dialkilowanie

Mechanizm

Reakcja biegnie w typowy sposób, tzn. zaczyna się od oderwania kwaśnego protonu z grupy CH₂ znajdującej pomiędzy dwiema funkcjami karbonylowymi acetylooctanu etylu i alkilowaniu tak otrzymanego karbokationu za pomocą R-Br. Hydroliza i dekarboksylacja monoalkilowej pochodnej prowadzi do ketonu.

Monoalkilowa pochodna poddana ponownemu działaniu zasady (tym razem wymagana jest zwykle silniejsza zasada, np. NaH) również zostaje przekształcona w karboanion, który także można alkilować (np. za pomocą R'-X) do pochodnej dialkilowej, a po hydrolizie i dekarboksylacji otrzymuje się keton, tym razem rozgałęziony.

Mechanizm dekarboksylacji

Dwie silnie elektroujemne grupy przyłączone do jednego atomu węgla destabilizują cząsteczkę. Taka sytuacja występuje w anionie karboksylanowym acetylooctanu - z atomem C2 związana jest grupa karbonylowa (C3) i anion karboksylanowy (C1). W podwyższonej temperaturze, w pobliżu temperatury wrzenia wody tego typu związki rozkładają się z wydzieleniem cząsteczki CO₂. Przemiana polega na tym, że miejsce grupy COOH zajmuje atom H. Podobne właściwości wykazuje kwas malonowy i jego analogi podstawione przy C2.

Hydrolizę acetylooctanu można przeprowadzić również w środowisku zasadowym.

Przykłady syntezy ketonów alkilowo-metylowych

Można konstruować również inne cząsteczki, np. oksokwasów, jeżeli do alkilowania użyje się odpowiednie bromoestry.

Z acetylooctanu etylu postają diketony, jeżeli substrat podda się alkilowaniu halogenoketonem.

17.8 Synteza malonowa

Synteza malonowa służy do otrzymywania kwasów karboksylowych. Jej nazwa wywodzi się z tego, że substancją wyjściową jest malonian dietylu.

Z estrów malonowych można otrzymywa nierozgałęzione kwasy karboksylowe - po jednokrotnym alkilowaniu lub rozgałęzione - po dwukrotnym alkilowaniu.

Jon enolanowy otrzymany przez oderwanie protonu z estru malonowego jest stabilizowany mezomerycznie.

Synteza malonowa polega na przeprowadzeniu estru malonowego (najczęściej etylowego) w pochodną sodową, najłatwiej przez działanie alkoholanem sodu i następnie alkilowaniu, hydrolizie i dekarboksylacji.

Dwukrotne alkilowanie estru malonowego umożliwia otrzymywanie rozgałęzionych kwasów karboksylowych.

Do przekształcenia estru malonowego w karboanion (anion enolanowy) można używać wodorku sodu.

Przykłady

Synteza malonowa pozwala na otrzymywanie kwasów karboksylowych o dowolnie długim łańcuchu.

Otrzymywanie kwasów rozgałęzionych w pozycji 2 ().

Synteza malonowa jest dogodnym sposobem otrzymywania cyklicznych kwasów karboksylowych.

Pytanie: w jakim celu stosuje się nadmiar 1,3-dibromopropanu?

W podany powyżej sposób syntezuje się kwasy zawierające grupę karboksylową związaną również z trój-, pięcio-, sześcio- i wyżej członowymi pierścieniami. Najwyższe wydajności tworzenia pierścienia obserwuje się podczas alkilowania malonianu 1,4-dibromobutanem i 1,5-dibromopentanem; powstają wówczas pięcio- i sześcioczłonowe pierścienie.

17.9 Zastosowanie cyjanooctanu etylu w syntezie organicznej

Cyjanooctan etylu może być alkilowany podobnie jak acetylooctan etylu lub malonian dietylu, przy czym w produkcie alkilowania można łatwo selektywnie zhydrolizować grupę estrową i w ten sposób otrzymać związki zawierające grupę cyjanową i karboksylową w położeniu 1,3. Można również selektywnie zhydrolizować grupę nitrylową do amidowej za pomocą kwasu polifosforowego z zachowaniem reszty estrowej.

Cyjanooctan etylu otrzymuje się w reakcji chlorooctanu sodu z cyjankiem sodu. Powstały w ten sposób cyjanooctan sodu po zakwaszeniu estryfikuje się etanolem; wydajność 72% w przeliczeniu na kwas chlorooctowy.

Zadanie: napisz ciąg reakcji prowadzących do cyjanooctanu etylu.

17.10 Reakcja addycji Michaela

Związki zawierające dwa uaktywnione atomy wodoru, typu estrów malonowych, estru acetylooctowego i podobnych ugrupowań reagują z ,-nienasyconymi ketonami lub aldehydami, przy czym tworzy się produkt addycji sprzężonej 3,4, a nie 1,2 jak w reakcjach omawianych poprzednio. Reakcja ta nosi nazwę od jej odkrywcy - addycji Michaela.

Arthur Michael (1853-1942); ur. w Buffalo NY (USA), studia w Heidelbergu, Berlinie i Paryżu, profesor w Tufts University i Harvard University.

17.10.1 Mechanizm reakcji

Addycja Michaela różni się od typowych reakcji addycji do podwójnego wiązania tym, że jest addycją nukleofilową, a nie addycją elektrofilową, charakterystyczną dla alkenów, jak np. przyłączanie cząsteczki halogenów (X-X), kwasów (H-X) lub innych elektrofili do C=C. Jest to możliwe, ponieważ w sprzężonych ketonach, w wyniku elektroakceptorowego oddziaływania atomu tlenu (-M) występuje deficyt elektronów w pozycji 4 (licząc od karbonylowego atomu tlenu) i dlatego dochodzi do addycji nukleofilowej, zaczynającej się przy C4.

Karboanion powstały w wyniku oderwania protonu z cząsteczki acetylooctanu etylu przyłącza się do but-3-en-2-onu w miejscu największego deficytu elektronów, oznaczonym δ⁺.

Stabilizowany mezomerycznie, ujemnie naładowany addukt przekształca się w obojętny produkt przez przyłączenie protonu pochodzącego z rozpuszczalnika, albo korzystniej z acetylooctanu etylu (substratu), który w ten sposób zostaje przekształcony w karboanion zdolny do reakcji z kolejną cząsteczką sprzężonego ketonu. Z tego powodu w reakcji Michaela wystarczają katalityczne ilości alkoholanu - do zapoczątkowania reakcji.

Zadanie: przedstaw graniczne wzory mezomeryczne adduktu po przyłączeniu but-3-en-2-onu do karboanionu powstałego z acetylooctanu etylu. Dlaczego ten karboanion nazywany jest jonem enolanowym?

Acetylooctan etylu w addycji Michaela pełni rolę donora Michaela (donora nukleofilowego), a but-3-en-2-on rolę akceptora Michaela (akceptora elektrofilowego). Akceptor Michaela powinien zawierać grupę elektroakceptorową (EWG) sprzężoną z podwójnym wiązaniem.

17. 10.2 Akceptory i donory Michaela

Z powyższej informacji wynika, że akceptorami Michaela mogą być różnego rodzaju związki; te najpopularniejsze zostały podane poniżej.

H₂C=CH-EWG - akceptory Michaela

grupa związków przykład wzór

,-nienasycone aldehydy propenal H₂C=CH-CHO

,-nienasycone ketony but-1-en-3-on H₂C=CH-CO-CH₃

,-nienasycone estry akrylan metylu H₂C=CH-COOCH₃

,-nienasycone nitryle akrylonitryl H₂C=CH-C≡N

,-nitroalkeny nitroeten H₂C=CH-NO₂

Natomiast donory Michaela powinny zawierać dwa geminalne atomy wodoru uaktywnione z dwóch stron przez grupy elektroakceptorowe (EWG). Poniżej podane są przykłady takich związków.

Donorami Michaela mogą być również enaminy i odczynniki Gilmana.

17.10.3 Przykłady reakcji addycji Michaela

Akceptory Michaela w przeciwieństwie do niesprzężonych alkenów reagują z nukleofilami.

Mechanizm powyższej reakcji jest identyczny jak addycji Michaela, za wyjątkiem tego, że nie ma potrzeby wytwarzania karboanionu, gdyż jon cyjankowy jest silnym nukleofilem i łatwo przyłącza się do spolaryzowanego podwójnego wiązania.

Z akceptorami Michaela reaguje wiele innych nukleofili, takich np. jak tiole, aminy, anion bromkowy, anion wodorkowy czy związki metaloorganiczne. Warto przypomnieć sobie, że te odczynniki nukleofilowe są nieaktywne w stosunku do zwykłych alkenów.

Addycja tioli

MeO^- /MeOH

CH₃SH + CH₂=CH-CN ____→ CH₃S-CH₂-CH₂-CN

metanotiol akrylonitryl nitryl kwasu 4-tiapentanowego (3-metylotiobutyronitryl) (91%)

W ten sposób na skalę przemysłową otrzymuje się ważny kodowany egzogenny aminokwas - metioninę, dodawaną do pasz w celu zwiększenia ich wartości odżywczej.

Addycja amin

Addycja kwasów

Akceptorami Michaela mogą też być sprzężone alkiny, reagują one z donorami tak, jak sprzężone alkeny.

17.11 Redukcja wodorkami, czyli addycja anionu wodorkowego

Anion wodorkowy reaguje inaczej z akceptorami Michaela niż typowe donory Michaela, bowiem przyłącza się on do karbonylowego atomu węgla, a po hydrolizie tworzy się nienasycony alkohol, czyli produkt addycji 1,2, nie jak w reakcji Michaela addycji 3,4.

17.12 Addycja związków metaloorganicznych

Akceptory Michaela reagują podobnie z silnie zasadowymi związkami metaloorganicznymi typu RM i ze związkami Grignarda.

Natomiast mniej zasadowe odczynniki Gilmana reagują tak, jak donory Michaela przyłączając się w sposób 3,4. Różnice można zaprezentować na przykładzie reakcji związków Grignarda i odczynników Gilmana z cykloheks-2-enonem.

Słabo zasadowe nukleofile (np. odczynnik Gilmana) ulegają addycji 3,4 czyli addycji Michaela, przy czym tworzą się związki karbonylowe zawierające nowy podstawnik w pozycji 4 do C=O. Natomiast silnie zasadowe nukleofile (anion ^-H, związki metaloorganiczne typu RX, np. RLi i związki Grignarda) przyłączają się do grupy karbonylowej sprzężonych związków karbonylowych. Powstają w ten sposób nienasycone alkohole, czyli produkty addycji karbonylowej.

addycja Michaela addycja karbonylowa

Addycja silnych zasad jest nieodwracalna natomiast reakcja słabo zasadowych odczynników nukleofilowych z akceptorami Michaela jest reakcją sterowaną termodynamicznie. Addycja karbonylowa tych odczynników (do karbonylowego atomu C) jest odwracalna, natomiast równocześnie biegnące przyłączenie ma charakter nieodwracalny i w ten sposób równowaga przesuwa się w ich kierunku, w rezultacie otrzymuje się produkty addycji 3,4 jako główne.

Wyższa trwałość produktu addycji 3,4 wynika z większej energii wiązania grupy karbonylowej C=O niż podwójnego wiązania C=C.

energia wiązania

Różnice trwałości obu grup związków widać również po porównaniu wartości ciepła tworzenia (H⁰) aldehydu i nienasyconego alkoholu.

Ciepło tworzenia, H⁰

17.13 Reakcja Knovenagla - substytucja acylowa

Jest to reakcja donorów Michaela z nienasyconymi sprzężonymi estrami w obecności silnych zasad. Jeżeli akceptorem Michaela jest sprzężony ester, reakcja addycji Michaela z donorami Michaela biegnie w typowy sposób, natomiast pod wpływem silnych zasad po przyłączeniu nukleofila do karbonylowego atomu węgla następuje eliminacja alkoholu i powstaje acyloalken (-CONu - acyl). Z tego względu reakcja nosi nazwę substytucji acylowej.

Reakcja Knovenagla jest często wykorzystywana w syntezie związków organicznych, służy do otrzymywania ,-nienasyconych kwasów.

23

---