Działania niepożądane leków (Adverse Drug Reactions – ADR)

Monitorowanie bezpieczeństwa leków

• 1962 FDA – system oceny skuteczności i bezpieczeństwa nowych leków

• 1967 WHO – system monitorowania niepożądanych działań leków

• 1968 Komitet ds. Bezpieczeństwa Leków (UK), WHO – Rejestr NDL

• 1990 ICH (International Conference of Harmonization) – międzynarodowy standard raportowania NDL

• 1993 EMEA (European Medicines Agency) – Europejska Agencja Oceny Leków (w jej strukturze - Komitet Leków Weterynaryjnych)

• 2002 Dostosowanie polskich przepisów farmaceutycznych do wymogów UE

Niepożądane działanie leku

Powikłanie polekowe, choroba polekowa

DEFINICJA

Jest to każde działanie leku, które nie jest zamierzone albo spodziewane i które jest na tyle poważne, że wymaga przerwania stosowania leku lub każde działanie niepożądane leku w okresie badań.

Światowa Organizacja Zdrowia WHO z 1973

American Society of Health-System Pharmacist ASHP

Niepożądane działanie leku

• przerwanie stosowania

• zmiana terapii

• modyfikowanie dawkowania

• konieczność dodatkowego leczenia

• wydłużenie okresu zdrowienia

• konieczność hospitalizacji

• komplikacja diagnozy i ujemny wpływ na prognozowanie

• czasowe lub stałe uszkodzenie

• inwalidztwo

• zgon

Zdarzenie niepożądane - Adverse Drug Event (ADE)

Wszystkie objawy rejestrowane podczas przyjmowania leku przez pacjenta, bez skojarzeń, że to ten lek jest za nie odpowiedzialny

Efekt uboczny (AE) - to taki, który doprowadził do śmierci, stanowi zagrożenie życia, powoduje uszczerbek na zdrowiu lub wymaga hospitalizacji albo ją przedłuża.

Wady wrodzone lub wystąpienie nowotworów złośliwych.

Niespodziewane działanie niepożądane - niepożądana reakcja, która nie została wymieniona w charakterystyce produktu leczniczego

Czynniki predysponujące

• błędy leczenia

• terapia wielolekowa

• wiek: noworodki, małe dzieci, osoby w wieku podeszłym i starczym

• różnice farmakokinetyczne

• różnice genetyczne

• czynniki farmaceutyczne (postać leku, substancje pomocnicze)

Typ A działań niepożądanych wg Rawlinsa(drug action)

• farmakologicznie przewidywalne

• zależne od dawki

• wysoka zapadalność

• zwykle niska umieralność

• związek z ciążą, podeszłym wiekiem i chorobami współistniejącymi

• zwykle są przewidywalne na podstawie rezultatów badań fazy II i III

Indywidualizacja dawkowania

Typ B działań niepożądanych wg Rawlinsa(patient reactions)

• niespodziewane

• często paradoksalne

• często udokumentowane genetyką

• wszystkie reakcje alergiczne

• rzadko zależne od dawki

• niska zapadalność

• wysoka umieralność

• rozpoznawane w fazie IV

• około 20% wszystkich reakcji niepożądanych

Przerwanie podawania leku

Typ C działań niepożądanych wg Rawlinsa (not true drug reactions)

Występuje z większą częstością u osób leczonych danym produktem, ale dla konkretnego pacjenta trudno wykazać, czy to farmakoterapia była przyczyną wystąpienia reakcji

Np. choroba zakrzepowa u kobiet po doustnych środkach antykoncepcyjnych

Typ D działań niepożądanych wg Rawlinsa
(delayed actions)

U osób stosujących długo dany produkt leczniczy lub nawet po zakończeniu terapii

Np. rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego po antybiotykoterapii lub działanie teratogenne talidomidu, izotretioniny

Ciężka reakcja niepożądana

• zgon pacjenta

• zagrożenie życia

• konieczność hospitalizacji lub jej przedłużenie

• trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu

• wady rozwojowe płodu

• inne, które lekarz według swojego stanu wiedzy uzna za ciężkie

Konieczność zgłaszania w ciągu 15 dni kalendarzowych!!!

Niepożądane działania leków, które muszą być zgłaszane

• wszystkie działania niepożądane leków, które zagrażają życiu lub powodują poważne i trwałe uszkodzenia ciała

• będące wynikiem rozszerzenia farmakologicznego stosowanego leku

• działania zależne od dawki, powodujące poważne zagrożenie zdrowia lub życia pacjenta

• idiosynkrazje

• reakcje będące wynikiem interakcji leków

• reakcje nadwrażliwości (hipotensja, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy)

• niespodziewane działanie niepożądane nieopisywane wcześniej w piśmiennictwie

• reakcje obniżonej tolerancji na lek (obniżenie progu farmakologicznego stosowanego leku)

• każde działanie niepożądane leku będącego w którejkolwiek z faz badań klinicznych

• reakcje anafilaktyczne

Rejestr działań niepożądanych

• Światowy System Monitorowania Działań Niepożądanych

(Szwecja, Uppsala)

• Polska współpracuje od 1972 roku

• Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych w ramach Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych w Warszawie

• Regionalne Ośrodki Monitorowania Działań Niepożądanych we Wrocławiu, Poznaniu i Krakowie

Zgłaszanie działań niepożądanych

• Zgłoszenia spontaniczne od przedstawicieli zawodów medycznych

• Okresowe raporty firm farmaceutycznych dotyczące bezpieczeństwa produktu leczniczego

Zgłaszanie spontaniczne działań niepożądanych

• lekarze

• stomatolodzy

• farmaceuci

• lekarze weterynarii

• pielęgniarki i położne

Obowiązkowe zgłaszanie działań niepożądanych produktów leczniczych !!!

artykuł 45a Ustawy z dn. 5.12.1996r. – O zawodzie lekarza;

Dz.U. Nr 21 z dn. 13.03.2002r.

USTAWA z dnia 28 kwietnia 2011 r. o zmianie ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty (Dz. U. z dnia 2 czerwca 2011)

Zgłaszanie spontaniczne działań niepożądanych

• do podmiotu, który uzyskał pozwolenie na obrót danym preparatem (droga zalecana)

• do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych)

• do Regionalnych Ośrodków Monitorowania Działań Niepożądanych

Okresowe raporty dotyczące bezpieczeństwa(PSUR – Periodic Safety Update Report)

• Przez pierwsze 2 lata – co 6 miesięcy

• Przez następne 3 lata – co 12 miesięcy

• Następnie co 5 lat przy odnowieniu rejestracji

Formularze zgłoszeń ADR

• Załącznik nr 1 do rozporządzenia Ministra Zdrowia –

tzw. „żółta karta”

• Załącznik nr 2 do rozporządzenia Ministra Zdrowia – FORMULARZ CIMOS

(CIMOS – Council for International Organizations of Medical Sciences)

Informacje na stronie internetowej: www.urpl.gov.pl

Formularze można wysyłać faksem, pocztą lub drogą internetową

Alergie polekowe w stomatologii oraz ich farmakoterapia

DEFINICJA

Szkodliwe i niezamierzone działanie substancji leczniczej, występujące podczas stosowania dawek zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych, leczenia chorób lub w celu modyfikacji czynności fizjologicznych

wg Światowej Organizacji Zdrowia

Czynniki sprzyjające powstaniu alergii polekowej

• budowa chemiczna i masa cząsteczkowa

• długotrwałe stosowanie dużych dawek leków

• częste powtarzanie cykli leczniczych

• pozajelitowa i miejscowa droga podania leku

• wiek dorosły

• płeć

• uwarunkowania genetyczne

• stany patologiczne

Kryteria rozpoznawania odczynu alergicznego

• obserwowane objawy reakcji polekowej odpowiadają manifestacji immunologicznej

• czas wystąpienia objawów po przyjęciu leku odpowiada określonemu typowi reakcji nadwrażliwości

• lek z danej grupy, o określonej strukturze chemicznej, wywołuje reakcje immunologiczne

• odczyn uczuleniowy występuje u niewielkiego odsetka osób poddanych terapii tym samym lekiem

• chory wcześniej stosował dany lek

• nasilenie objawów jest nieproporcjonalne do zastosowanej dawki

• objawy nie są podobne do farmakologicznego działania leku

• istnieje skłonność osobnicza i dziedziczna do uczuleń

• nie stwierdza się innej przyczyny obserwowanych objawów

• wyniki prób na uczulenie najczęściej potwierdzają reakcję alergiczną na lek

Niepożądane działania leków w obrębie jamy ustnej

• Ostre zespoły polekowe ( obrzęk Quinckego, rumień wysiękowy wielopostaciowy)

• Przewlekłe zespoły polekowe (wykwity grudkowe, rumienie, pęcherze, pęcherzyki, nadżerki i owrzodzenia różnej wielkości bez lub z objawami typu ogólnego)

Niezależnie od drogi podania leku

REAKCJA TYPU I

• reakcja natychmiastowa (kilkadziesiąt minut od podania leku)

• nie występuje w trakcie długotrwałej terapii

• reakcja między antygenem (lekiem) a przeciwciałem klasy IgE (na powierzchni komórki tucznej)

1. Wstrząs anafilaktyczny

2. Obrzęk naczynioruchowy

3. Choroby atopowe (dychawica oskrzelowa, alergiczny nieżyt nosa)

4. Inne objawy uczulenia (pokrzywka, wymioty, biegunka, bóle brzucha, miejscowa postać odczynu alergicznego)

Wstrząs anafilaktyczny

CZYNNIKI WYWOŁUJĄCE:

antybiotyki (zwłaszcza penicyliny, cefalosporyny, sulfonamidy)

surowice obcogatunkowe, streptokinaza, asparaginaza, dekstrany, szczepionki

hormony (korytkotropina, insulina, kalcytonina, hormon antydiuretyczny)

witaminy B1, B12, kwas foliowy

cisplatyna, karboplatyna, doksorubicyna, cytarabina, difenhydramina, heparyna, prokaina, chloroprokaina, tetrakaina, benzokaina, lidokaina, tubokuraryna, pankuronium, suksametonium, atrakurium

galamina, radiologiczne środki cieniujące, lateks, dwutlenek etylu

POSTĘPWANIE:

• chory w pozycji leżącej

• zabezpieczenie drożność dróg oddechowych

• natychmiast s.c lub i.m epinefryna 1:1000 (0,1% roztwór). Dawka - dorośli 0,2-0,5mg, dzieci 0,01 mg/kg m.c, powtarzać co 10-15 min do maksymalnej dawki 1,0mg, aż do ustąpienia objawów klinicznych wstrząsu

• dostęp do żyły

• wziewny β₂-adrenomimetyk (salbutamol)

• lek przeciwhistaminowy (klemastyna 1-2mg dorośli, 25 ug/kg m.c. dzieci lub prometazyna 25-50mg dorośli, 1mg/kg m.c. dzieci)

• dożylnie półbursztynian hydrocortizonu 200mg lub prednizolon 20mg (prewencja późnej fazy reakcji anafilaktycznej)

Obrzęk naczynioruchowy

Miejscowa postać odczynu anafilaktycznego lub pokrzywka o głębszym umiejscowieniu

Stan zagrożenia życia

CZYNNIKI WYWOŁUJĄCE:

penicylina, inne antybiotyki β-laktamowe, sulfonamidy, pochodne pirazolonu, białka obcogatunkowe, leteks

POSTĘPOWANIE:

• zaprzestanie podawania leku

• doustne leki przeciwhistaminowe

• sporadycznie kortykosteroidy

REAKCJA TYPU II

• reakcje cytotoksyczne i cytolityczne

• wytwarzanie przeciwciał skierowanych przeciw elementom błon komórkowych

• swoiste przeciwciała skierowane przeciwko kompleksowi krwinka-lek, dopełniacz

1. Niedokrwistość hemolityczna

2. Granulocytopenie

3. Trombocytopenie

4. Pancytopenie

REAKCJA TYPU III

• reakcje późne

• kompleksy immunologiczne złożone z leków-antygenów i przeciwciał IgG, IgM odkładające się w ścianach drobnych naczyń krwionośnych

• objawy zapalenia naczyń (wykwity pokrzywkowe, zapalenie kłębuszków nerkowych, stawów, tęczówki i ciała rzęskoweg

CHOROBA POSUROWICZA

• charakter wielonarządowy

• objawy

• czynniki wywołujące

surowice obcogatunkowe, antybiotyki β-laktamowe, cyprofloksacyna, streptomycyna, sulfonamidy, pochodne tiouracylu, hydralazyna, fenylbutazon, tiopental

REAKCJA TYPU III

• Postępowanie

1. Zaprzestanie podawania leku

2. Terapia objawowa

   1. Leki przeciwhistaminowe (antazolina, difenhydramina, hydroksyzyna) – swędzące zmiany skórne (też leki blokujące receptory histaminowe H₂.

   2. Epinefryna 1:1000 0,001 mg/kg mc. s.c co 30 min gdy obrzęk twarzy i języka

   3. Niesteroidowe leki przeciwzapalne – zapalenia stawów

   4. Glikokorytykosteroidy – tylko ciężkie postacie choroby, powikłane niewydolnością nerek i zaburzeniami czynności OUN

REAKCJA TYPU IV

• 24-48 godzin po kontakcie z antygenem

• Komórkowa reakcja immunologiczna zależna od limfocytów T

• Różny przebieg – od łagodnych wysypek do śmiertelnego złuszczana skóry

• Zaprzestanie kontaktu z alergenem, leki przeciwhistaminowe

Kontaktowe zapalenie skóry

• Grudka, pęcherzyk, świąd

• Czynniki wywołujące – leki stosowane miejscowo (maści, krople) – penicylina, neomycyna, gentamycyna, kanamycyna, amikacyna, tetracyklina, pochodne fenotiazyny, glikokortykosteroidy, tromantadyna, podłoża i środki konserwujące: lanolina, euceryna, nadtlenek benzoilu, rumianek

• Czynniki wywołujące – związki akrylowe oraz ich aktywatory i inhibitory, złożone żywice dentystyczne (zawierające grupę epoksydową), lateks, eugenol, kalafonia, miejscowe anestetyki zawierające grupę estrową (benzokaina, tetrakaina, prokaina), grupę amidową (lidokaina, mepiwakaina, prylokaina, bupiwakaina), metale miedź (amalgamat), nikiel (protezy dentystyczne), pallad, złoto, kobalt, środki odkażające (aldehyd glutarowy )

ALERGICZNE POLEKOWE USZKODZENIE WĄTROBY

• Po kliku tygodniach od rozpoczęcia terapii, a po ponownym stosowaniu leku objawy pojawiają się szybko

• Czynniki wywołujące: chlorpromazyna, halotan, enfluran, paracetamol (w dużych dawkach), sulfonamidy, allopurynol, związki złota, hydrazyd kwasu nikotynowego, metyldopa, tiouracyl

• Postępowanie: wyeliminowanie leku, wyrównanie gospodarki wodno-elektrolitowej, ograniczenie białka w diecie, lektuloza, głębokie wlewy przeczyszczające, kontrola glikemii

ALERGICZNA POLEKOWA NEFROPATIA

• śródmiąższowe zapalenie nerek

• Czynniki wywołujące: duże dawki penicylin, metycylina, sulfonamidy, fenylbutazon, paracetamol, radiologiczne środki cieniujące, sole złota, penicylamina, allopurynol

• Postępowanie: wyeliminowanie leku, w ciężkich przypadkach glikokortykosteroidy, dializoterapia, leczenie objawowe

Reakcje fototoksyczne

• Lek i dodatkowa duża dawka promieniowania UV

• Zależna od dawki zastosowanego leku

• Czynniki wywołujące:tetracykliny, fluorochinolony, sulfonamidy, gryzeofulwina, pochodne fenotiazyny, furosemid, NLPZ, amiodaron, fluorouracyl

Reakcje fotoalergiczne

• Po 24 godzinach od powtórnego podania leku i narażenia na promieniowanie UV

• Skóra naświetlona i nienaświetlona

• Nie zależna od dawki zastosowanego leku

• Czynniki wywołujące:sulfonamidy,tetracykliny, pochodne sulfonylomocznika, amiodaron, leki tiazydowe, NLPZ, pochodne fenotiazyny, gryzeofulwina, środki przeciwbakteryjne, dodoawane do mydeł, heksachlorofen

• Postępowanie: unikanie w czasie terapii ekspozycji na słońce, leki przeciwhistaminowe

Płucne reakcje nadwrażliwości na leki

• Astma oskrzelowa, śródmiąższowe zapalenie płuc, przewlekłe zwłóknienie płuc, obrzęk płuc

• Czynniki wywołujące: izoprenalina, sulfonamidy, penicyliny, streptokinaza, NLPZ, leki miejscowo znieczulające, nitrofurantoina, witaminy B i K, sole złota, pochodne hydantoiny, tiouracyl, bleomycyna, busulfan, cyklofosfamid

• Postępowanie: wyeliminowanie leku, glikokortykosteroidy

Gorączka polekowa

• Pojawia się między 8 a 21 dniem od rozpoczęcia terapii

• Ustępuje po 72-96 godzinach od zaprzestania podawania leku

• Czynniki wywołujące:penicyliny, cefalosporyny, chloramfenikol, erytromycyna, streptomycyna, sulfonamidy, nitrofurantoina, amfotrycyna B, allopurinol, barbiturany, chinidyna, fenytoina, metyldopa, kaptopryl, enalapryl

• Postępowanie: wyeliminowanie leku, leki przeciwhistaminowe, w ciężkich przypadkach glikokortykosteroidy,

Układowy toczeń rumieniowaty

• tworzenie i odkładanie się kompleksów immunologicznych w narządach wewnętrznych i skórze

• U chorych poddawanych długotrwałej terapii dożylnymi dawkami leków

• Czynniki wywołujące:hydralazyn, metyldopa, prokainamid, pochodne hydantoiny, chlorpromazyna, fenylbutazon, sole złota, izoniazyd, gryzeofulwina, cyklofosfamid

• Postępowanie: odstawienie leku, terapia objawowa

Reakcje pseudoalergiczne/anafilaktoidalne

Bezpośrednie uwalnianie z komórek tucznych mediatorów reakcji uczuleniowej, aktywacja dopełniacza, uruchamianie łańcucha reakcji szlaku przemian kwasu arachidonowego

Nie przebiegają z udziałem immunoglobiny IgE

CZYNNIKI WYWOŁUJĄCE

radiologiczne środki cieniujące, środki znieczulające, kwas acetylosalicylowy, polimyksyna B, tiopental, tubokuraryna, opioidy, dekstran, protamina, kaptopryl, enelapryl, immunoglobuliny, kompleksy heparynowo-protaminowe, związki fluoro-węglowe, siarczany, kremofor, polichlorek winylu, alkohol poliwinylowy, polikarbonat, akryl, polipropylen, polinitryloakryl, poliuretan, silikon

Pokrzywki pseudoalergiczne – mannitol, jonowe środki cieniujące, opioidy, polimyksyna B, NLPZ

Zespół czerwonego człowieka po wanakomycynie

IDIOSYNKRAZJA

Wynik zwiększonej wrażliwości osobniczej na lek (brak związku z farmakologicznym mechanizmem działania, uwarunkowana genetycznie)

• ostre zatrucie po podaniu dawek leczniczych lub subterapeutycznych

• ustępuje po odstawieniu leku

• mała części populacji

• po pierwszej lub kolejnej dawce leku

• stan przejściowy lub trwały

• rolę odgrywają czynniki osobnicze (wiek, płeć, choroby dziedziczne, niewydolność narządów)

• Przykład: pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, napady astmy oskrzelowej, wstrząs a nawet zgon po podaniu kwasu acetylosalicylowego (hamowanie cyklooksygenazy)

Metody zapobiegania reakcjom alergicznym wywołanym przez leki

• dokładnie zebrany wywiad (wykrycie osobniczych czynników ryzyka)

• wykonanie prób na uczulenie (testy skórne naskórkowe, potarcia, skaryfikacyjne i śródskórne oraz testy prowokacyjne

• w razie uzyskania dodatniego wyniku próby na uczulenie zastosowanie leku zastępczego lub przeprowadzenie odczulania

• unikanie leków wywołujących reakcje krzyżowe

• unikanie polipragmazji i zbytecznego przedłużania terapii

• obserwacja chorego w trakcie terapii

• droga doustna podania leku

• informacja o uczuleniu na lek przy pacjencie

• znajomość właściwości farmakologicznych i niepożądanych działań stosowanych leków

POLEKOWE OBJAWY NIEPOŻĄDANE W OBRĘBIE JAMY USTNEJ

• Reakcje niepożądane, niezamierzone, spodziewane i niespodziewane

• Reakcje toksyczne

• Reakcje wywołane zaburzeniami metabolicznymi organizmu

• Reakcje wywołane uczuleniem

• Idiosynkrazję

• Reakcje wywołane działaniem światła

• Działania karcynogenne

• Działania teratogenne i embriotoksyczne

• Reakcje wywołane wystąpieniem uzależnienia od leków

SUCHOŚĆ W JAMIE USTNEJ

• Leki o działaniu cholinolitycznym

atropina, homatropina, skopolamina, ipratropium, biperiden, pridinol

• Leki pobudzające układ współczulny

efedryna, fenoterol, salbutamol, salmeterol

• Leki o działaniu moczopędnym

chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd

• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

amitryptylina, imipramina, opipramol

• Leki przeciwhistaminowe

klemastyna, ketotifen, prometazyna, azalastyna, loratadyna

• Inhibitory konwertazy angiotensyny

enalapryl, kaptopryl, lizynopryl, perindopryl

• Leki anksjolityczne

diazepam, lorazepam, nitrazepam, oksazepam, klonazepam

• Leki neuroleptyczne

chlorpromazyna, flufenazyna, haloperidol, fluspirylen, flupentiksol, klopentiksol

OBRZĘK I BÓL ŚLINIANEK

• Aminy katecholowe stosowane wziewnie

• Antagoniści receptorów histaminowych H₂

cymetydyna, famotydyna, ranitydyna

• Leki hipotensyjne

klonidyna, metyldopa

• Antagoniści kanału wapniowego

nifedypina

• Chemioterapeutyki

sulfonamidy, nitrofurantoina

• Leki pobudzające receptory β-adrenergiczne

rytodryna

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne

naproksen

OWRZODZENIA W JAMIE USTNEJ

• Inhibitory konwertazy angiotensyny

kaptopryl, enalapryl

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne

aspiryna, ibuprofen, indometacyna, naproksen

• Leki hipolipemiczne

atorwastatyna

• Leki cytostatyczne i immunosupresyjne

bleomucuna, chlorambucyl, cisplatyna

• Leki przeciwpadaczkowe

klonazepam, lamotrygina, fenytoina

• Leki przeciwwirusowe

gancyklowir, ritonawir, zydowudyna

• Leki przeciwbakteryjne

erytromycyna, streptomycyna, sulfonamidy, tetracykliny, metronidazol

• Leki psychotropowe

chlorpromazyna, fluoksetyna, imipramina, olanzapina, wenlafaksyna

Przerostowe zapalenie dziąseł

fenytoina, kotrimoksazol, cyklosporyna, etosuksymid, ketokonazol, lamotrygina, sole litu, sertralina, walproinian sodu, topiramat, wigabatryna

Wykwity liszaja

preparaty złota, chlorpropamid, chlorochina, metyldopa, streptomycyna, tetracykliny, tolbutamid

Przebarwienia

preparaty bizmutu, sole złota, chlorochina, pochodne fenotiazyny, doksorubicyna