Aspekty genetyczne wrodzonych wad serca i dużych naczyń krwionośnych

• Częstość: 8-10/1000 urodzeń

• Stanowią 1% wad wrodzonych

• Mogą występować jako wady izolowane lub jako jeden z objawów zespołu mnogich wad wrodzonych

• Rozpoznawane przy urodzeniu oraz w wieku późniejszym

Etiologia

• Choroby monogenowe 3%

• Nieprawidłowości chromosomowe 1%

• Teratogenny 2%

• Miopatie mitochondrialne

• Wieloczynnikowa – większość izolowanych wad serca

Czynniki zaburzające prawidłowy rozwój krążenia

• Choroby zakaźne – różyczka między 5-10tc

• Cukrzyca u matki

• Przewlekły alkoholizm

• Promienie X

• Leki teratogenne

• Uwarunkowania genetyczne

Malformacje sercowo-naczyniowe CVM’s

• Rozwojowe wady serca i dużych naczyń krwionośnych wynikają z pierwotnych zaburzeń morfogenezy tych narządów

• Organogeneza serca 3-8tc

• Przyczyny CMV’s – mutacje genów kodujących

  • Czynniki transkrypcyjne

  • Czynniki wzrostu i ich receptory

  • Cząsteczki sygnalizujące i icch receptory

  • Czynniki odpowiedzialne za asymetrię lewo-prawostronną HETEROTAKSJA

• Wrodzone wady serca jako izolowane i część zespołu wad

• Mogą to być wady pojedyncze lub złożone np. Tetralogia Fallota, zespół heterotaksji

• U 25-30% dzieci z wrodzonymi wadami serca występują też wady innych narządów

Ubytek przegrody międzykomorowej VSD

• 25-40% wszystkich wad układu sercowo-naczyniowego

• Częstość 1-3/1000 urodzeń

• Etiologia wieloczynnikowa

• Zespoły aberracji chromosomowych skojarzonych z VSD to:

  • Trisomie 21,18,13,22

  • Mozaikowe trisomie 8 i 9

  • Delecje 4p,5p,13q,18q

• Choroby dziedziczące się autosomalnie dominująco - Zespól Holt-Orama (TBX5), Aperta, Treacher-Collinsa, Waardenburga

• Choroby dziedziczące się autosomalnie recesywnie – zepsół Seckela, Smitha-Lemli-Oplitza, Zellwegera

• Ryzyko wystąpienia wad u rodzeństwa ~3%

Ubytek przegrody międzyprzedsionkowej ASD

• 3,4-14% wad serca

• Najczęściej jako wada izolowana

• Ubytek typu owalnego ASD II 80%; ASD I 10%

• Może towarzyszyć

  • Trisomii 21 i22

  • Mozaikowej trisomii 8

  • Zespołom delecji 4p, 5p, 14q

  • Monosomi chromosomu X

• Może wpsółistnieć z zespołami

  • Holt-Orama, Noonan, Treachera-Collins

  • Zespół Fanconiego, Elisa van Crevelda (AR), TAR

• Jako wada izolowana może dziedziczyń się autosomalnie dominująco

• Ryzyko wystąpienia u rodzeństwa ~2,5%

Kanał przedsionkowo-komorowy AVSD

• 5-7,5% wad wrodzonych serca

• Występuje u 35-40% z trisomią 21

• Może towarzyszyć

  • Trisomii 9,13, 18

  • Monosomii chromosomu X

  • Delecjom 3p,4q, 6p, 8p

• Często występuje w zespole Smitha, Lemlego i Opitza,

• Ellisa van Crevelda, Noonan, zespół 3 C ( craniocerebellocardiac dysplasia)

• Może występować jako wada izolowana

• Ryzyko powtórzenia AVSD u rodzeństwa pacjenta wynosi ~2,5%

Przetrwały przewód tętniczy PDA

• 10% wad wrodzonych serca ( donoszone noworodki)

• Uznaje się za wadę gdy pozostaje drożny > 3mż

• Występuje 3x częściej u dziewczynek

• Występuje w:

  • Polisomii 49 XXXXY

  • Trisomii 13,18,21, 22

  • Mozaikowej trisomii 8

  • Delecji 4p,5p, 14q

• Crouzona, Treachera – Collinsa,

• Carpentera, Seckela, Smitha, Lemlego-Opitza, Weil-Marchesani oraz Zellwegera

• Ryzyko izolowanego PDA u rodzeństwa wynosi ~3%

Hipoplazja lewego serca HLHS

• 1,4-5,7% wad wrodzonych układu krążenia

• Występuje w

  • Trisomii 18

  • Delecji 1q, 11q

• Rzadko występuje rodzinnie

• Ryzyko wystąpienia u rodzeństwa~0,5%

Nadzastawkowe zwężenie aorty SVAS

• 1-2% wad serca

• Występuje sporadycznie lub rodzinnie, dziedziczenie autosomalnie dominującow przypadkach rodzinnych współistnieje z zwężeniem gałęzi tętnic płucnych i systemowych

• Najczęstsza wada u pacjentów z zespołem Williamsa

• Za wystąpienie tej wady odpowiadają mutacje genu elastyny ( ELN, 7q11.23

• Zwężenie narasta wraz z wiekiem

Koarktacja aorty CoA

• 5-8% wad wrodzonych serca

• Częściej u chłopców

• Występuje w :

  • Monosomii X

  • Mozaikowatej trisomii 9

• Obserwowana w zespole Aperta, Crouzona i neurofibromatozie typu 1 (AD)

• Ryzyko wystąpienia izolowanej CoA u rodzeństwa ~2%

Wady stożkowe i pnia naczyniowego CTCD

• Przerwanie ciągłości łuku aorty (IAA) 1,5% wad wrodzonych

• Tetralogia Fallota (ToF) 3,5% wad

• Przełożenie wielkich pni tętniczych (TGA) 5-7% wad

• Atrezja zastawki tętnicy płucnej z ubytkiem przegrody międzykomorowej 2,5-3,4% wad

• Odejście obydwu tętnic z PK ( ORV) <1% wad

• Wspólny pień tętniczy (Tac)

To główne wady układu krążenia w zespole mikrodelecji 22q11.2 – zespół DiGeorge/ VCF

Zastawkowe zwężenie tetenicy płucnej PS

• 10% wad wrodzonych serca

• Występuje w

  • Trisomii 18

  • DOMINUJĄCE Zespole Noonan, Leopard (AD)

  • RECESYWNE Carpentera i Weil-Marchesant (AR)

• Wada izolowana występuje u rodzeństwa ~2-4%

Kardiomiopatia przerostowa HCM

• Najczęstsza choroba genetyczna w kardiologii, monogenowa

• charakterystyka

  • Przerost LK

  • Pogrubienie przegrody międzykomorowej

  • Powiększenie lewego przedsionka

  • Pogrubienie błony wewnętrznej małych tętnic

• Rozwija się w okresie dojrzewania lub później

• Najczęstsza przyczyna zgonów dzieci i młodych dorosłych

• Częstość 1/500

• 70% przypadki rodzinne

• 30% przypadki sporadyczne

• Dziedziczy się autosomalnie dominująco, rzadziej autosomalnie recesywnie, sprzężone z chromosomem X lub wynik mutacji modna

Mutacje genów

1. Gen łańcuch ciężkiego B mizonyny sercowej

• Gen B MHC koduje łańcuch ciężki B miozyny sercowej

• 30% wszystkich białek serca

• Locus 14q11, gen składa się z 11 eksonów

• 50 mutacji genu B MHC

• Mutacje genu B MHC wykrywa się u 35-50% osób z HCM

• Penetracja genu 95%

• Gorsze rokowanie przeżycia – dla mężczyzn

• Występuje głównie w części kodującej odcinek głowowy i fragment białka łączący część głowową z dystalną

• Mutacje MISSENSE – zmiana aminokwasu w białku – zmiana lub utrata funkcji kodowanego białka

1. Gen troponiny T

• Gen TNNT2 koduje sercową troponinę T – 5% wszystkich białek sarkomeru

• Locus 1q3

• Poznano 11 mutacji TNNT2 zlokalizowanych głównie w części genu, która koduje domenę odpowiedzialną za interakcję troponiny T z α-tropomiozyną i troponinami I i C

• 6 z nich to mutacje MISSENSE

• S179F – postać łagodna HCM

• R92Q – postać ciężka HCM

• Delecja w genie TNNT2 zaburzeń biosyntezy białkadegradacjizmniejszenie zawartości stabilnej troponiny T

• Mutacje TNNT2 wykrywane u 6,5-15% osób z HCM

• Penetracja genu 75%

1. Gen sercowego białka C

   • Gen MYBPC3 koduje sercowe białko C

   • Locus 11p12.2

   • > 30 mutacji

   • Mutacje u 30-47% chorych z HCM

   • Późne lub bardzo późne obajwy kliniczne

   • U 60% chorych przerost pojawia się po 50 rż.

   • Mutacja w genie MYBPC3 wiążą się z dużym ryzykiem zgonu w wyniku arytmii

   • Nie zidentyfikowano mutacji homozygotycznych ziwązancyh z ciężkim przebiegiem choroby

2. Gen α- topoizomerazy

   • Gen TMP1 koduje białko kurczkuwe sarkomeru –α-topoizomerazę

   • Lcous 15q11.2

   • Mutacje MISSENSE

   • Mutacje występują u 3-5% z HCM

   • Penetracja genu 100%

3. Geny lekkich łańcuchów miozyny

   • Gen łańcucha istotnego ( niezbędnego)

     • koduje białko łańcucha lekkiego 1 mizoyny

     • Locus 3q21

     • Mutacja w 1% HCM

   • Gen łańcucha regulującego

     • Koduje białko łańuchca lekkiego 2 mizoyny

     • Locus 12q23

   • U nosicieli mutacji genów kodujących łańcuchy lekkie miozyny powodują przerost mięśni brodawkowatych

   • W czasie skurczu dochodzi do śródkomorowego zwężenia z powstaniem tzw. Trzeciej komory

4. Gen α-aktyny

   • 15q24

   • Zamiana alaniny na serynę w 5 eksonie genu nieprawidłowy skurcz sarkomeru

   • PIERWSZE OBAJWY W DZIEIŃSTWIE W WIEKU DOROSŁYM LUB DZIECIŃSTWEI

5. Gen titiny

   • 2q24

   • Mutacja typu missense zmniejszona podatność rozkurczowa tityny

6. Gen PRKAG2

   • koduje podjednostkę regulującą kinazy białkowe aktywowane AMO 7q3

7. Gen toponiny I

   • 19q13.2

Kardiomiopatia rozrostowa

Mutacja genu dystrofiny

Aspekty genetyczne mutacji kanałów w mięśniu sercowym

Geny związane z zespołem wydłużonego odcinka QT ( LQTS)

• Wrodzona choroba arytmogenna

• Ujawnia się 10-12rż

• Częstość 1-2/10000 urodzeńń

• Przyczyna: mutacja genów kodujących podjednostki kanałów jonowych oraz strukturalne białka kotwiczce

• Zidentyfikowano mutacje w 10 genach odpowiedzialnych za rózne formy LQTS

• Heterogenność gentyczna – duże zróżnicowanie objawów

Typy LQTS

1. Zespół Romano – Warda

   • Występuje częściej

   • Dziedziczenie autosomalnie dominująco

   • Mutacje w 10 różnych genach

2. Zespół Jervella i Lange0Nielsena

   • Występuje rzadziej

   • Dziedziczenie autosomalnie recesywne

   • Współwystępuje z wrodzoną głuchotą czuciowo- nerwową

   • Homozygotyczne mutacje w genach KCNQ1 i KCNE1

Mutacje genów odpowiedzialnych za LQTS

1. LQTS1

   • Mutacja KCNQ1 – koduje podjednostkę a sercowego kanału potasowego Iks

   • 11p15.5

   • 10 mutacji mis sens, 1 delecja, 1 delcja inercyjno-delecyjna

   • 50% przypadków LQTS

   • Zmniejszona penetracja, łagodny przebieg, objawy zwykle pojawiają się w czasie wysiłku

2. LQTS2

   • Mutacja genu KCNH2 (HERG) podjednostki a sercowego kanału Ikr

   • 7q35

   • 35-40 % przypadków KQTS

   • Większa penetracja niż LQTS1 zwłaszcza u kobiet, zaburzenia rytmu wyzwalane są bodźcem dźwiękkowym

3. LQTS3

   • Mutacja genu SCN5A – koduje białko Nav1.5 ( sercowy kanał sodowy)

   • 3p21

   • Mutacje zmiany sensu (R1623Q), insercja 3 par zasad (179insD)

   • 10-15% LQTS

   • Zaburzenia rytmu występują w spoczynku, gorsze rokowanie zwłaszza u płci męskiej

   • Mogą być odpowiedzialne za przypadki nagłej śmierci niemowląt

4. LQTS4

   • Mutacja genu ANK2 – koduja ankirynę B

   • 4q25-27

   • W genie tym opisano 10 różnych mutacji

   • Obajwom towarzyszy bradykardia, napadowe migotanie przedsionkó i wielofazowe załamki T

5. LQTS5

   • Mutacja genu KCNE1 – koduje przez błonowe białko łaczące się z produktem białkowym genu KCNQ1

   • 21q22

   • Mutacje tego genu w zespołach Romano-Warda i Jervella-Langego-Nielsena

6. LQTS6

   • Mutacja genu CNE2 – koduje podjednostkę kanałów potasowych, integralne białko błony komórkowej łczące się z produktem białkowym genu KCNH2

   • 21q22

   • 3 mutacje mis sens ( niepełna penetracja i łagodny przebieg)

7. LQTS7 Andersena-Tawila

   • Mutacja genu KCNJ2 – koduje białko Kir2.1 tworzące kanał potasowy

   • 17q23

   • Zaburzenia rytmu serca, osłabienie mięśniowe po wysiłku, niski wzrost, niedorozwój żuchwy, krótkie palce rąk i stóp

8. LQTS8 Timothyego

   • Mutacja genu CACNA1c – koduje białko Cav1.2 tworzące podjednostkę a kanałów wapniowych

   • 6q

   • Zanczne wydłużenie QT, arytmia zagrażająca życiu, syndaktylia, wrodzone wady serca, zaburzenia poznawcze, autyzm, zaburzenia metaboliczne, niedobory immunologiczne

9. LQTS9

   • Mutacja genu CAV3 – kodujące białko Cav3 tworzące podjednostkę sercowego kanału sodowego

   • 3p25

10. LQTS10

    • Mutacja genu SCN4B – koduje białko NavB4 tworzące podjednostkę pomocniczą sercowego kanału sodowego

    • 11q23.3

Zespół skróconego QT

• Mutacje w genach KCNH2, KCNQ1, SCN5A, KCNE2, KCNJ2

• Napadowe migotanie przedsionków, omdlenia i nagłe zgony

Jednogenowe postacie nadciśnienie tętnicze

• Hiperaldosteronizm wrażliwy na GKS

• Zespół Liddle’a

• Zespół pozornego nadmiaru mineralokortykosteroidów – pozorny hiperaldosteronizm

• Zespół pozornego niedoboru mineralokortykosteroidów – pozorny hipoaldosteronizm

• Zespół nadciśnienia tętniczego z brachydaktylią dziedziczony autosomalnie dominująco

• Dziedziczne postacie guza chromochłonnego – zespoły cechujące się rozwojem guzów chromochłonnych i nerwiaków przyzwojowych

Zespół Brugado???!!!!