Tabletki (tabulettae compressi, comprimata)

1. Tabletki:

   • Stała dozowana postać leku zawierająca w swym składzie 1 lub kilka substancji leczniczych

   • Otrzymywane są najczęściej przez bezpośrednie tabletkowanie s.lecznicznymi z s.pomocniczymi lub po uprzedniej granulacji

   • Jednolita powierzchnia

   • Zawierają określone dawki s.leczniczych

   • Najczęściej stosowana postać leku

   • Zapewniają maksymalną trwałość s.leczniczej, , przy odpowiednim postępowaniu technologiczym również trwałość mieszanin niezgodnych ze sobą, chroni przed czynnikami zewnętrznymi i przed środ.kw. i zas.p.pokarmowego

2. Podział tabletek:

   • Tabletki do podawania doustnego:

     • Tabletki uwalniające s.leczniczą w jamie ustnej:

       • Tabletki do ssania (dulcitabulettae):

         • s.lecznicze o działaniu miejscowym, np. antyseptyki w leczeniu zakażeń bakteryjnych jamy ustnej lub gardła, środki ściągające, miejscowo znieczulające, olejki eteryczne

         • zwierają substancje spowalniające proces rozpuszczania, a nie zawierają substancji rozsadzających

         • mogą mieć postać tabletek prasowanych lub pastylek

       • T.podjęzykowe (tabulettae sublinguales):

         • S.lecznicze o działaniu ogólnym, gdy zachodzi konieczność uzyskania najszybszego skutku terapeutycznego’leki używane w chorobie niedokrwiennej serca (nitrogliceryna, diazotan izosorbidu, leki do szybkiego ↓ p krwi (nifedypina)

       • T.podpoliczkowe - dopoliczkowe (tabulettae buccales):

         • Działanie ogólne

         • Dla substancji nie wchłaniających się z p.pokarmowego lub ulegających w nim efektowi I przejścia

         • Mogą przez dłuższy czas przylegać do błony śluzowej policzka lub górnego dziąsła (zawierają polimery bioadhezyjne), wykazując przedłużone działanie (z nitrogliceryną)

       • T.do rozgryzania i żucia (Tabulettae masticatoriae):

         • W jamie ustnej następuje dokładne wymieszanie masy tabletki ze śliną

         • Wchłanianie s.leczniczej do krwiobiegu następuje częściowo przez błonę j.ustnej, a częściowo w żołądku po połknięciu rozgryzionej lub żutej masy

         • Zaleta – łatwiejsze połykanie

         • Tabletki p/nadkwasocie (pogryziona tabletka szybciej ulega całkowitemu rozpadowi w żołądku), witaminy (szczególnie stosowane w pediatrii – ułatwione połykanie)

         • Tabletki do żucia – leki p/histaminowe

     • Tabletki do połykania (tabulettae perorales):

       • Tabletki uwalniające s.leczniczą w żołądku:

         • Krótki czas rozpadu i niemodyfikowana szybkość uwalniania

         • S.lecznicza wchłania się w żołądku i w mniejszym zakresie w dalszym odc.p.pokar.

       • T.u.s.l.w jelicie cienkim – dojelitowe (tabulettae enterosolubilae) :

         • Rozpad tabletek i wchłanianie s.leczniczej w jelicie cienkim

       • Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (tabulettae prolongatae):

         • O modyfikowanej szybkości uwalniania

         • Wchłanianie s.leczniczej w spowolniony sposób w całym odc.p.pokarmowego

     • Tabletki do celów diagnostycznych:

       • Tabletki z siarczanem baru – do określenia czynności motorycznych p.pokarmowego

       • Za ich pomocą można, np. określić pH p.pokarmowego lub inne funkcje fizjologiczne

       • Nie zawierają substancji aktywnych, które mogłyby ulegać wchłanianiu

   • Tabletki do sporządzania płynów:

     • Sporządzanie ex tempore r-rów lub zawiesin do użytku wewn.lub zewn. – tabletkę umieszczamy w płynie

     • Tabletki musujące – sporządzanie r-ru do picia – saturacji

     • Tabletki z enzymami, papainą i pankreatyną służą do otrzymywania r-ru czyszczącego do szkieł kontaktowych

   • Tabletki do wprowadzania do jam ciała:

     • Tabletki dopochwowe (tabulettae vaginales)

     • Tabletki do zębodołu (tabulettae denticori)

   • Tabletki do stosowania pozajelitowego:

     • Tabletki do implantacji (tabulettae implantabilae)

     • Tabletki do sporządzania r-rów do wstrzykiwań (tabulettae ad iniectiones)

   • Rodzaj tabletek i miejsce wchłaniania wpływa na działanie terapeutyczne s.leczniczej

   • Tabletki z kwasem acetylosalicylowym – tabletki tradycyjne i z + węglanu wapnia dla ochrony błony śluzowej żołądka, tabletki do rozpuszczania, np., musujące, powlekane – dojelitowe, tabletki o przedłużonym działaniu (kryształy kw.acetylosalicylowego), tabletki o działaniu miejscowym w postaci stożka zakładane do suchego zębodołu.

3. Tabletkarki:

   • Urządzenie służące do prasowania granulatów lub proszków w celu otrzymania tabletek

   • Zasadnicze elementy: matryca (wielo- i jednootworowe), stempel D i G, lej dozujący

   • 3 etapy tabletkowania: napełnienie matrycy masą tabletkową, sprasowanie i wypchnięcie tabletki z otworu matrycy

   • 2 typy tabletkarek: uderzeniowe (ekscentryczne) i obrotowe (rotacyjne)

   • Tabletkarki uderzeniowe:

     • Ruch obrotowy silnika napędowego zmieniony na ruch pionowy i poziomy – posuwisto – zwrotny leja nasypowego

     • Ruchomy lej dozujący nasypuje masę tabletkową do matrycy

     • Położenie stempla dolnego reguluje objętość masy

     • Lej dozujący cofa się stempel G obniża prasowanie masy tabletkowej

     • Wywierane p (nacisk) zależy od głębokości zanurzenia stempla

     • III etap: stempel D wypycha tabletkę unosząc się do G

   • Tabletkarki rotacyjne:

     • Przesuwanie rotora pod lejem nasypanie granulatu do otworu matrycy stempel G zanurza się w otworze matrycy stopniowe prasowanie proszku stempel G i D dociskane przez tarcze dociskowe stempel G podnosi się, stempel D do góry wypchnięcie tabletki zgarniacz przesuwa tabletkę do odbieralnika

   • Różnice:

	Tabletkarka uderzeniowa	Tabletkarka rotacyjna
Lej nasypowy	ruchomy	nieruchomy
matryca	nieruchoma	ruchoma
Stempel D - prasowanie	nieruchomy	Ruchomy stempel D i G
Czas wywierania nacisku	krótki	Stopniowo się ↑
Wydajność	Mniejsza	większa

• Stały przelew leja dozującego może się przyczynić do rozwarstwiania masy tabletkowej oraz spowodować jej rozwarstwienie w tabletkarce uderzeniowej

• Powyższe różnice wpływają na jakość tabletek

• Podczas stopniowego prasowania jest większa możliwość usunięcia zaadsorbowanego na powierzchni granulatu powietrza – tabletkarka rotacyjna

1. Teoretyczne podstawy procesu tabletkowania:

   • Teoria o działaniu sił molekularnych:

     • Powierzchnia styku pomiędzy danymi cząstkami proszku znacznie się ↑ przy ich prasowaniu, co pozwala na wzajemne oddziaływanie sił międzycząsteczkowych, których wpływ w proszkach, na skutek luźnego ułożenia cząstek, jest niewielki

     • W proszkach krystalicznych o budowie jonowej działają siły elektrostatyczne, w kryształach kowalentnych – siły wiązań kowalencyjnych, w molekularnych – siły kohezji Van der Waalsa

     • Istotny wpływ na trwałość tabletek ma układ krystalograficzny

     • Substancje układu regularnego i taetragonalnego łatwo się tabletkują bez + s.pomocniczych, tj. NaCl, NaBr, NaI, CaO, MgO, urotropina

     • Substancje krystalizujące w układzie jednoskośnym (fenacetyna, tetraboran sodu, aminofenazon, sacharoza) układają się w czasie tabletkowania w kierunku podłużnym i po usunięciu nacisku tabletki rozpadają się

   • Działanie energii cieplnej powstałej podczas prasowania. Wskutek jej działania substancje ulegają częściowemu stopnieniu i zlepieniu

   • Teoria kapilarna – podczas tabletkowania następuje deformacja kapilar, wyciśnięcie z nich H₂O_, która zwilżając pow.ziaren granulatu powoduje ich zlepienie

   • Mechaniczne wzajemne wklinowanie się cząstek granulatu

2. Na proces tabletkowania i jakość tabletek ma wpływ: skład i sposób przygotowania masy tabletkowej, właściwości fizyczne masy i czynniki mechaniczne – nacisk zastosowany podczas prasowania.

3. Skład i sposób przygotowania masy tabletkowej:

   • Prasowanie mieszaniny s.leczniczych i pomocniczych po wymieszaniu lub po jej zgranulowaniu. Oprócz, np. NaCl koneiczny jest dodatek s.poślizgowych

   • Substancje poślizgowe:

     • ↓ tarcie między cząsteczkami proszku lub ziarnami granulatu

     • Środku adhezyjne i smarujące

     • Środki adhezyjne - ↓ przyczepność masy tabletkowej do stempli i matrycy

     • Środku smarujące - ↓ tarcie między pow.boczną tabletki a ścianą matrycy

     • + ich ↓ straty energetyczne w procesie tabletkowania i zapobiega zatarciu się tabletkarki

     • Typowe działanie poślizgowe: talk, talk silikonowany, wysuszona skrobia, krzemionka koloidalna

     • Środki smarujące:

       • Rozpuszczalne w H₂O: kwas fumarowy, laurylosiarczan sodu, makrogol 4000 i 6000 – do tabletek musujących i innych do sporządzania r-rów

       • Nierozpuszczalne w H₂O: stearynian wapnia/magnezu – ich + może przedłużyć czas rozpadu, a także ↓ wytrzymałość mechaniczną tabletek

       • Parafina stała, alkohol cetylowy/stearylowy

       • Mikrokapsułki – mikrokulki płynnego środka smarującego otoczone gumą arabską lub żelatyną – pękają w czasie nacisku stempli.

       • Wpływa i pokrywa równomiernie pow.granulatu

     • Środku adhezyjne o charakterze hydrofobowym: stearynian Ca/Mg, parafina stała, talk silikonowany

     • Właściwości zsypowe masy tabletkowej i wpływ na nie środka poślizgowego określa m.in. kąt zsypu (im stożek jest wyższy, tym ↑ tarcie wewn. – kąt wyznacza się z tgα), prędkość zsypu i współczynnik poślizgu (=ilość masy tabletkowanej ze środkiem poślizgowym/i.m.t.bez ś.p. najlepiej gdy jest > 1)

     • Przygotowanie masy tabletkowej z granulacją:

       • Otrzymanie granulatu + substancji poślizgowej staranne wymieszanie kontrola jakości masy tabletkowej tabletkowanie

     • Tabletkowanie bezpośrednie:

       • Eliminuje niekorzystne działanie H₂O lub innych rozpuszczalników w etapie zwilżania i działanie T w czasie suszenia. Oszczędza czas i energię.

       • Lepiszcza: H₂O kapilarna/krystalizacyjna (tabletkowanie Fe/Mg/ZnSO₄, NaH₂PO₄∙7H₂O)

       • Zdolność niektórych s.leczniczych do trwałego wiązania się powoduje nadtapianie się ich cząstek podczas ↑T (kompresji), wzajemnym sklejaniem (salol), plastyczna deformacją, modyfikacją procesu ich krystalizacji (Kw.ASA, salicylamid)

       • Substancje do bezpośredniego tabletkowania: kw.ASA, starczan glinu, ałun/bromek/węglan/chlorek/jodek amonowy, kw.benzoesowy, CaO, wodzian chloralu, siarczan żelaza, bromek litu, MgO, siarczan Mg, KBr, KCl, KI, nadmanganian potasu, winian potasu, kw.salicylowy, octan sodu, NaBr, NaI, fosforan sodu, S, tiomocznik, mocznik, siarczan cynku

       • Substancje pomocnicze do bezpośredniego tabletkowania (↑plastycznej deformacji i sypkości masy tabletkowej): celuloza mikrokrystaliczna, pochodne celulozy, laktoza, glukoza, mannitol, sorbitol (właściw.higroskopijne), skrobia modyfikowana, sole nieorganiczne

       • Celuloza mikrokrystaliczna – wiąże, rozsadza i poprawia sypkość. + w ilości 5 – 50%

       • Ułatwiają kompresję - celuloza sproszkowana, pochodne celulozy (metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hypromaloza, etyloceluloza, karmeloza Na), guma arabska, żelatyna, amyloza, glikole polioksyetylenowe

       • Laktoza – wysuszona z + protein, β-laktoza (lepsza rozp.i spójność)

       • Glukoza – tabletki twardnieją i wydłużają swój czas rozpadu. Miesza się ją z laktozą.

     • Masa do tabletek musujących:

       • Substancja lecznicza + kwas organiczny (winowy/cytrynowy), węglany (NaHCO₃)

       • ↑ wytrzymałość – zastosowanie mieszaniny kw.winowego i cytrynowego

       • ↓ działania wilgoci – mieszanina kw.cytrynowego i jego soli Na

       • Stosowanie modyfikowanego NaHCO₃ ↑ stabilności tabletek

       • Otrzymywanie: metoda mokra i sucha

       • Metoda mokra - granulacja (razem/oddzielnie) kw. I NaHCO₃ + środek zwilżający (EtOH, alkohol izopropylowy, alkoholowy r-ór poliwidonu)

       • Metoda sucha:

         • I metoda - ogrzewanie w 100C mieszaniny wodorowęglanu i kwasu cytrynowego granulat spiekany

         • II metoda – prasowanie mieszaniny proszków, rozdrabnianie i tabletkowanie lub bezpośrednie tabletkowanie

       • Masa tabletkowa – zawartość wilgoci < 1%

       • Tabletkowanie i pakowanie w pomieszczeniach klimatyzowanych

       • Opakowanie – folia aluminiowa laminowana polietylenem (bombaż – pęcznienie poj.opakowania tabletki przez wydzielanie CO₂) lub metalowe szczelnie zamykane fiolki

       • Nie przechowywać ich w T > 25C powolny rozkład NaHCO₃ do węglanu wydzielenie H₂O i CO₂

4. Właściwości fizyczne masy tabletkowej:

   • Zawartość wilgoci, wielkość ziarna, pow.właściwa, porowatość, T_topnienia, struktura krystalograficzna substancji

   • Nacisk przy prasowaniu masy tabletkowej wpływa na rozpad, uwalnianie, wytrzymałość mech.tabletek

   • Przy + ilości sposligowych należy uwzględnić pow.stempli i matrycy stykające się z masą tabletkową, siłę nacisku

   • Powierzchnia właściwa :

     • pow.1,0g masy tabletkowej wyrażona w m². Jej wielkość jest zależna od ilości i rodzaju substancji wiążącej

     • zmienia się w zależności od stosowanego nacisku podczas tabletkowania

     • ↑ się wskutek rozdrabniania osiągnięcie maximum ↓ (mimo ↑ się nacisku) wskutek prasowania już rozdrobnionych cząstek

     • Przeważnie = 0,1 – 1,0 m²/g

   • Temperatura topnienia masy tabletkowej:

     • Powinna być ↑ niż 75C

     • Przy ↓ masa tabletkowa nadtapia się, ↑ tarcie i przykleja się do stempli i matrycy

     • Aby ją ↑ + się krzemionki koloidalnej, cukru mlekowego, skrobi.

     • Wraz z jej ↑, ↑ się też spójność (wskutek działania sił międzycząsteczkowych) i wytrzymałość mechaniczna tabletek na zgniatanie

5. Sporządzanie tabletek i innych stałych doustnych postaci leku o przedłużonym działaniu

   • Metoda inkorporowania:

     • Zawieszenie s.leczniczej w nośniku opóźniającym uwalnianie:

       • Nośniki hydrofilowe:

         • Metyloceluloza, karmeloza Na, hypromeloza, alginiany, eter galaktozy z mannitolem, polimery kw.akrylowego, śluz roślinny

         • Tabletka w p.pokarmowym pęcznieje hydrożel o dużej lepkości opóźniający dyfuzję s.leczniczej

         • Często tabletki 2-wartswowe: 1 warstwa – dawka inicjująca (rozpada się i uwalnia lek w żołądku), 2 dawka – tabletka o przedłużonym uwalnianiu

         • Tabletki, gdzie substancja zawieszona to rdzeń, a dawka inicjująca w otoczce

       • Nośniki lipofilowe:

         • Wosk pszczeli, wosk Carnauba, olbrot, mono-, di-, triglicerydy kw.stearynowego i palmitynowego, kw.stearynowy i mieszaniny wymienionych substancji

         • Substancja uwalnia się stopniowo, w miarę enzymatycznego trawienia luz rozpuszczenia (w zależności od pH) nośnika

         • Tabletki najczęściej 2-warstwowe: 1 warstwa – tradycyjna tabletka/otoczka, z której natychmiast uwalnia się dawka inicjująca, 2 warstwa – tabletka o przedłużonym działaniu

       • Nośniki nierozpuszczalne w p.pokarmowym:

         • Tabletki szkieletowe – matrycowe = nierozpuszczalny w p.pokarmowym nośnik + rozpuszczalna s.lecznicza

         • Matryca:

           • Zw.nieorganiczne: wysuszony siarczan wapnia, bezwodny di-, trifosforan wapnia, tlenek tytanu, krzemionka koloidalna

           • Zw.organiczne: polichlorek winylu, polietylen, octan celulozy, etyloceluloza, polistyren, poliamidy, żywice sylikonowe, kopolimery octanu winylu z chlorkiem winylidenu z akrylonitrylem, Eudragit RL i RS)

           • Obojętne, rozpuszczalne w H₂O: mannitol, laktoza, NaCl, makrogole

         • Tabletki matrycowe nie rozpadają się w całym p.pokarmowym. Substancja lecznicza uwalnia się wskutek dyfuzji. Proces spowalnia wnikanie cieczy do wnętrza kapilar tabletki rozpuszczenie s.leczniczej dyfuzja r-ru na zewnątrz tabletki

         • W miarę wypłukiwania z zewn.warstw szybkość ta ↓, gdyż droga rozpuszczalnika i r-ru się wydłuża

         • Regulatorem szybkości uwalniania są substancje obojętne, wypełniające – łącznie z s.leczniczą – kapilary. Trudno rozp.spowalniają, a łatwo rozp.przyspieszają uwalnianie

         • Uwalnianie zależne jest tez od wielkości kapilar i ich kształtu, zastosowanego nacisku podczas tabletkowania, właściwości tworzywa matrycy i lepiszcza, konstrukcja tabletki

         • Tabletka trójwarstwowa – warstwa wewn. – s.lecznicza, warstwy zewn.zw.obojętne. S.lecznicza uwalnia się początkowo na małej pow.bocznej warstwy środkowej. Wypłukiwane s.pomocnicze z warstw zewn.umożliwiają dyfuzję przed D i G płaszczyznę warstw zewn., ale na wydłużonej drodze kapilar

         • Tabletka dwuwarstwowa – 1 warstwa – tabletka matrycowa, a dryga tradycyjna (może być wbudowana 0 wkłądka dla tabletki matrycowej)

         • Tabletki płaszczowe – rdzeń – matryca, doprasowana powłoczka – s.lecznicza, która natychmiast uwalnia w p.pokarmowym