NOWOTWORY ZŁOŚLIWE

RAK NERKI

• Nowotwór wieku starszego -> 6./7. dekada życia / rzadko do 20 roku życia / 2% nowotworów nerek u dzieci

• M > K, aż dwukrotnie więcej

• Pierwotny rak nerki to nowotwór złośliwy różnicujący się w kierunku nabłonka cewek nerkowych

CZYNNIKI RYZYKA

1. Palenie tytoniu

2. Otyłość (kobiety)

3. Nadciśnienie

4. Terapia estrogenowa

5. Długotrwałe stosowanie fenacetyny & acetaminofenu

6. Ekspozycja na azbest, przetwory ropy naftowej i metale ciężkie (kadm)

7. Nabyta torbielowatość nerek u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek

8. Uwarunkowania dziedziczne –

   • 38-65% chorych z zespołem von Hippel-Lindau (VHL)

     1. Wieloogniskowy & obustronny

     2. Wcześniej niż postać sporadyczna (40lat)

     3. Przerzuty u 50% przypadków

     4. Mutacja genu VHL – znaczenie w karcino genezie raka jasnokomórkowego nerki dziedzicznego oraz sporadycznego

   • Zaburzenie cytogenetyczne/mutacje protoonkogenu MET -> w dziedzicznym raku brodawkowatym

   • Ryzyko wystąpienia raka nerki przy -> Stwardnieniu Guzowatym Mózgu

RAK JASNOKOMÓRKOWY (najczęściej spotykany typ histopatologiczny raka nerki)

GENETYKA

• W 98% przypadków (dziedzicznie&sporadycznie) -> zmiana genowa dotyczy utrata materiału genetycznego na 3p

• Jest to utrata całego chromosomu, delecje, lub następujące przemieszczenia krótkiego ramienia chromosomu 3 (3p): 3;6, 3;8, 3;11

• Ostatecznie utrata tej części 3p gdzie znajduje się gen VHL (3p25.3)

MORFOLOGIA

• Makroskopowo –

  1. pojedynczy & jednostronny ; górny biegun nerki

  2. kształt okrągły ; średnica – kilkunastu cm

  3. wielobarwny, pstry, koloru żółtego z ogniskami białawymi (martwica, włóknienie) i czerwonymi (wylewy krwotoczne)

  4. ogniskowe zwapnienia i torbiele (raki nerki z torbielami -> 15%/ torbiele -> mnogie,pojedyncze)

  5. ogniska martwicy -> przyczyną tworzenia torbielowatych przestrzeni

  6. guz otoczony -> włóknistą psedotorebką / część środkowa -> nieregularne białawo-szarawe zwłókninie

• Naciekanie –

  • Kielichy, miedniczke, moczowód

  • Cecha charakterystyczna -> żyły nerkowej i wzrastanie do jej światła w postaci polipowatego rozrostu. Przez żyłę główną dolną -> prawa połowa serca

• Mikroskopowo –

  • Okrągłe/wielokątne komórki

  • Wyraźne/dobrze zarysowane granice komórek

  • Obfita jasna cytoplazma -> gromadzenie glikogenu, lipidów

  • Komórki o eozynochłonnej ziarnistej cytoplazmie – wśród komórek o jasnej cytoplazmie

  • Jądra – centralnie ułożone, zróżnicowany wygląd

    • Od małych, okrągłych, bez widocznych jąderek -> dużych, nieregularnych, nadbarwliwe z dużymi jąderkami

    • Jądra wielopłatowe z dużymi nieregularnymi chromo centrami ->guzy nisko zróżnicowane

• Archiketura –

  • Lite gniazda

  • Struktury beleczkowe i cewkowe

• Siatka naczyń włosowatych otacza gniazda komórek rakowych

• W utkaniu guza widoczne są:

  • Ogniska martwicy / krwotoki / zmiany włókniste, obrzękowe / zwapnienia / złogi kryształów cholesterolu

STOPIEŃ HISTOLOGICZNEJ (JĄDROWEJ) ZŁOŚLIWOŚCI Raka Nerki wg Fuhrmana

1. Jądra – okrągłe, obrysy regularne, średnica=10µm

Jąderka – bardzo małe lub nieobecne

1. Jądra – nieco nieregularne, średnica = 15µm

Jąderka – wyrażne

1. Jądra – bardzo nieregularne, średnica = 20µm

Jąderka – bardzo duże

1. Jądra – potworniaste, wielopłatowe, komórki wielojądrowe, średnica > 20 µm

Jąderka – bardzo duże, nieregularne

RAK BRODAWKOWATY

• Inaczej zwany chromofilny, stanowi 10-15% wszystkich operowanych raków nerki

• M > K

• Występuje u – chorych z torbielowatością nabytą & dializowanych z powodu przewlekłej niewydolności nerek

MORFOLOGIA

• Makroskopowo –

  • Pojedynczy guz, wieloogniskowy, obustronny

  • Na przekroju -> ogniska krwotoczne, martwica, duże torbiele

  • Brodawki powodują że powierzchnia przekroju -> drobnoziarnista & krucha

• Mikroskopowo –

  • Komórki: kształtu sześciennego, niewielkie rozmiary

  • Cytoplazma: skąpa bladoróżowa

  • Architektura -> struktury brodawkowate

  • Rdzeń brodawek -> cienkościenne naczynia z luźną tkanką łączną

  • Podścielisko guza -> nacieki z makrofagów o piankowatej cytoplazmie i neutrofilów

  • Utkanie Guza -> ciałka piaszczakowate

RAK CHROMOFOBOWY

• 5% wszystkich raków nerki

• Lepsze rokowanie niż rak jasnokomórkowy i brodawkowaty

• Pierwsze przypadki opisane dopiero w 1985r.

• M>K

MORFOLOGIA

• Makroskopowo –

  • Pojedynczy, dobrze odgraniczony guz

  • Barwa: szara lub brązowa

  • Na przekroju: lity, bez ognisk martwicy i wylewów krwawych

• Mikroskopowo –

  1. POSTAĆ TYPOWA

     • Komórki tworzą – lite pola poprzedzielane cienkościennymi naczyniami krwionośnymi

     • Komórki – duże, wieloboczne

     • Cytoplazma – bladoróżowa, drobnopęcherzykowa lub drobnoziarnista z przejaśnieniem wokół jądra

     • Kształt & wielkość – różnorodna

     • Błona Komórkowa – wyraźnie widoczne, jakby pogrubiałe (spowodowane większą gęstością cytoplazmy na obwodzie komórek.)

     • Mikroskop Elektronowy Transmisyjny – cytoplazma z mikropęcherzykami

2. POSTAĆ EOZYNOCHŁONNA

   • Komórki – rozmiary mniejsze niż w postaci typowej

   • Cytoplazma – obfita, intensywnie różowa ziarnista cytoplazma

   • W ultrastrukturze widoczne – mitochondria & mikropęcherzyki

   • Immunohistochemicznie można wykazać keratyn & EMA

   • Mikroskopowo/Ultrastrukturalnie przypomina ONCOCYTOME, w różnicowaniu:

     1. Odczyn na obecność koloidalnego żelaza w cytoplazmie komórek raka (+)

        1. Komórki raka -> niebieskie

        2. Komórki oncocytoma -> (-)

     2. W oncocytoma widoczne liczne mitochondria ale BRAK licznych mikropęcherzyków

RAK Z CEWEK ZBIORCZYCH

• 1-2% wszystkich raków nerek

• Komórki tego raka różnicują się w kierunku komórek cewek zbiorczych

• Rokowanie gorsze niż w raku jasnokomórkowym

MORFOLOGIA

• Makroskopowo –

  • Guz rdzenia nerki powodujący zniekształcenia kielichów & miedniczki

  • Martwica & zmiany krwotoczne typowo nie występują

• Mikroskopowo –

  • Nowotwór zbudowany ze struktur cewkowo-brodawkowatych rozrastających się w delmoplastycznym (włóknistym) podścielisku

  • Cewki wyścielone są przez -> uwypuklające się, kostkowe komórki nowotworowe.

  • Hiperplazja komórek nabłonka cewek zbiorczych -> w pobliżu guza

  • Immunohistchemicznie komórki guza wykazują – lektyn Ulex europaeus & keratyny 18

RAK SARKOMATOIDALNY (mięsakopodobny)

• Agresywny nowotwór nisko zróżnicowany, anaplastyczny, złe rokowanie

• 1% wszystkich raków nerki

MORFOLOGIA

• Makroskopowo –

  • Duży guz

  • W chwili rozpoznania już towarzyszą rozsiane przerzuty

• Mikroskopowo –

  • Komórki – wrzecionowate, wielokształtne, przypominające mięsaka

  • Gniazda komórek rakowych mogą:

    1. Wyróżniać się z wrzecionowatokomórkowej, mięsakopodobnej części guza, LUB

    2. Być z nią wymieszane

  • Nowotwory te są uważane za raki PONIEWAŻ w komórkach rako- i mięsakopodobnych występują immunohistochemiczne (keratyny) i ultrastrukturalne (desmosomy) markery różnicowania nabłonkowego.

KLINIKA RAKÓW NERKI

• Rak nerki przebiega bezobjawowo aż do osiągnięcia dużych rozmiarów (powyżej 10cm średnicy)

• Triada Objawów klinicznych – u 10-20% pacjentów

  1. Krwiomocz

  2. Ból okolicy krzyżowo-lędźwiowej

  3. Palpacyjnie wyczuwalny guz jamy brzusznej

• Inne objawy –

  1. Gorączka

  2. Osłabienie

  3. Spadek masy ciała

  4. Niedokrwistość

• Wykrywa się za pomocą USG, TK przy okazji badań z innego powodu.

• Rak Nerki może być przyczyną ZESPOŁU PARANEOPLAZMATYCZNEGO

  1. Objawy nieswoiste, w zaawansowanych stadiach różnych nowotworów

     • Niedokrwistość, zaburzenia krzepliwości krwi, odczyny pseudobiałaczkowe

  2. Wydzielanie przez komórki rakowe różnych biologicznie aktywnych czynników

     • Erytropoetyna, czynniki o działaniu zbliżonym do PTH, gonadotropiny, prolaktyny, ACTH

     • Różnorodne objawy -> hiperkalcemia, nadciśnienie tętnicze, zespół Cushinga

• CECHA CHARAKTERYSTYCZNA – nieprzewidywalność jego przebiegu klinicznego

PRZERZUTY

• Odległy przerzut/y mogą być pierwszym objawem

• Warto gonić pojedyncze przerzuty

• Bezpośrednie naciekanie otoczenia nerki lub przerzuty drogą naczyń chłonnych lub krwionośnych

• Rak nerki może wzrastać do ŻYŁY NERKOWEJ -> ŻYŁY GŁÓWNEJ GÓRNEJ -> PRAWY PRZEDSIONEK

• Gdzie?

  • Płuca 55%

  • Kości 33%, z tego 1/3 -> ŁOPATKA

  • Węzły chłonne regionalne bez odległych 10-15%

  • Wątroby, nadnerczy, mózgu, drugiej nerki

PROGNOSTYCZNE CZYNNIKI KLINICZNO-PATOLOGICZNE

1. Stadium Zaawansowania klinicznego

   • do określenia stosuje się system Robsona lub TNM

   • po usunięciu nerki, 5 letnie przeżycie

     1. stopnia – 60-80%

     2. stopnia – 40-70%

     3. stopnia – 10-40%

     4. stopnia - <5%

   • lepsze rokowanie pacjencie z zoperowanymi przerzutami do płuca, nie wcześniej niż po upływie 1,5roku po usunięciu guza pierwotnego

2. Typ Histologiczny Raka

   • Raki brodawkowate i chromofobowe > rak jasnokomórkowe

   • Raki jasnokomórkowe o niskim stopniu złośliwości jądrowej i klinicznego zaawansowania najlepiej rokują

   • Najgorzej rokują – raki mięsakopodobne i raki z cewek zbiorczych

3. Histologiczny Stopień Złośliwości wg Fuhrmana

   • 86% chorych z I stopnia & 24% z rakiem IV stopnia przeżywa 5 lat

   • Nawet I stadium klinicznego zaawansowania choroby IV stopień histologicznej złośliwości znacznie pogarsza rokowanie

   • Raki chromofobowe odpowiadają stopniowi II w klasyfikacji Fuhrmana

LECZENIE

• Leczenie chirurgiczne

• Chemioterapia/Radioterapia (poza napromienianiem przerzutów kostnych) & hormonoterapia są MAŁO SKUTECZNE

• Nadzieję dla pacjentów stanowi immunoterapia – interleukina 2 i interferon alfa i gamma.

RAK PĘCHERZA MOCZOWEGO

• 98% nowotworów złośliwych -> pochodzenia nabłonkowego. Większość z pośród z nich różnicuje się w kierunku nabłonka przejściowego (raki urotelialne)

• Rzadko – raki płaskonabłonkowe i gruczolakoraki

EPIDEMIOLOGIA

• Najwyższa w USA i EUROPIE Zachodniej, najniższa w JAPONII

• W Polsce 20/100 000 mieszkańców

• Miasta > wieś

• 3x M > K

• Nowotwór wieku dojrzałego, około 65lat

ETIOLOGIA & PATOGENEZA

• Czynniki Rakotwórcze:

  • Palenie Tytoniu 33%– obecność nitrozoaminy i 2-naftylamina

  • Czynniki Zawodowe 33% – 2-naftylamina, benzydyna, nitrozoaminy, arylaminy

    • Przemysł barwnikowy, skórzanym, farbiarskim, gumowym

  • Czynniki Jatrogenne – fenacetyna, cyklofosfamid, radioterapia

  • Zakażenia – Schistosoma haematobium – wywołują metaplazję płaskonabłonkową

MORFOLOGIA

• Makroskopowo –

  • Brodawczakowa te guzy są zmianami egzofitycznymi róznej wielkości – do kilku cm średnicy

  • Powierzchnia guza pokryta licznymi drobnymi brodawkami

  • Wyrasta z bocznych i tylnej ściany pęcherza

  • 30% chorych – zmiany wieloogniskowe

RAK UROTELIALNY BRODAWCZAKOWATY

• Wyróżniamy 3 stopnie histologicznej złośliwości raków brodawczakowa tych

• Zmiany o mniejszym stopniu histologicznej złośliwości –

  • Budowa brodawczakowata

  • <10% nacieka

• Raki o dużym GIII stopniu złośliwości –

  • Guzy lity z martwicą i owrzodzeniami

  • 80-90% nacieka i daje nawroty

  • Naciekają – pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy, moczowody

  • Mogą tworzyć przetoki doodbytnicze lub dopochwowe

  • Przerzuty drogą naczyń krwionośnych do wątroby, płuc, szpiku kostnego występują późno i w zwykle w przypadku guzów nisko/niezróżnicowanych.

• RAKI I STOPNIA ZŁOŚLIWOŚCI

  • Makroskopowo – przypominają brodawczaki

  • Mały stopień złośliwości

  • Mikroskopowo –

    • Brodawkowate twory pokryte komórkami nabłonka o niewielkiej atypii, przypomina budową nabłonek urotelialny (więcej warstw komórek >7)

    • Nieliczne mitozy

    • Granica między brodawczakiem a rakiem brodawczakowa tym I stopnia jest nieostra, ocena mikroskopowa subiektywna.

  • Nawroty o małym stopniu złośliwości

  • Raki te są zmianami nieinwazyjnymi, bardzo rzadko nacieka podścielisko.

• RAKI II STOPNIA ZŁOŚLIWOŚCI

  • Pośrednie cytologiczne / histologiczne cechy pomiędzy rakami I i II stopnia

  • Budowa brodawkowata

  • Naciekanie podścieliska może występować, ryzyko progresji MAŁE

• RAKI III STOPNIA ZŁOŚLIWOŚCI

  • Duże polimorfizm jąder

  • Liczne mitozy

  • Obecność monstrualnych jedno- lub wielojądrowych komórek rakowych

  • Zaburzenia architektury oraz utrata kohezji

  • Brodawki łączą się tworząc LITE POLA

  • Ogniskowo – metaplazja płaskonabłonkowa lub gruczołowa

  • Makroskopowo –

    • Struktura brodawkowata, polipowata, płaskie lub lite z owrzodzeniem

  • Naciekanie warstwy mięśniowej pęcherza w momencie rozpoznania

  • Nowotwory mogą dawać PRZERZUTY, ryzyko progresji jest ZNACZNE

RAK UROTELIALNY NIEBRODAWCZAKOWATY

• Makroskopowo –

  • Raki pod postacią:

    • owrzodzenia błony śluzowej lub

    • uwypuklającego się do światła pęcherza litego guza z owrzodzeniem na powierzchni.

• Raki inwazyjne już we wczesnych fazach rozwoju, powstają na podłożu carcinoma In situ.

• Lokalizacja – okolice trójkąta pęcherza (prowadzi do blokady ujść moczowodów)

• Histologicznie większość inwazyjnych raków urotelialnych to GUZY III Stopnia Złośliwości

  • Komórki o dużym polimorfizmie, liczne mitozy

  • Guzy w postaci litych gniazd, ognisk lub sznurów komórek rakowych

• Naciekają – błone mięśniową ściany pęcherza, nerwy i perigeum.

• Często występuje ogniskowa metaplazja płaskonabłonkowa

• Towarzyszą w innych miejscach hiperplazja nabłonka i różnego stopnia śródnabłonkowa neoplazja a także rak nieinwazyjny.

  • Powstają wieloogniskowe zmiany o różnym stopniu atypii i złośliwości w różnych okolicach pęcherza moczowego.

• Prawdopodobieństwo nawrotu i progresji jest WIĘKSZE gdy rak ma:

  • Duże rozmiary

  • Wysoki stopień histologicznej złośliwości

  • Stadium klinicznego zaawansowania

• Przy zmianach wieloogniskowych występuje inwazja naczyń chłonnych i krwionośnych, a także śródnabłonkowa neoplazja dużego stopnia

KLINIKA

• Pierwszy objaw -> nagły bezbolesny KRWIOMOCZ

  • Dyzuria u 20% przypadków

• Cystoskopowo stwierdza się jeden (66%) lub kilka guzów - > rozpoznanie pobierając wycinki w czasie cystoskopii

• Rak nieinwazyjny zmiany makroskopowe subtelne -> rozpoznanie przy badaniu cytologicznym moczu

• Przy rozpoznaniu raka pęcherza moczowego (80%), stwierdza się w innych miejscach BŚ pęcherza zmian nieinwazyjnych.

• CECHĄ CHARAKTERYSTYCZNĄ raków urotelialnych -> występowanie nawrotów po usunięciu guza pierwotnego

  • Nawroty -> wyższy stopień histologicznej złośliwości.

  • Mogą występować w innym miejscu niż zmiana pierwotna

  • Raki o wysokim GIII stopniu złośliwości dają nawroty w 80-90%, a raki GI około 50%

• Przyczyny zgonu:

  • Mocznica – spowodowana niedrożnością moczowodów

  • Rozsiane przerzuty

ROKOWANIE

• Zależy od stadium zaawansowania i stopnia histologicznej złośliwości raka urotelialnego

  • Ta – nieinwazyjny, brodawkowaty

  • TIS – nieinwazyjny, płaski

  • T1 – lamina propria mucosae

  • T2 – błona mięśniowa – powierzchniownie

  • T3a – błona mięśniowa – głęboko

  • T3b – Tkanka tłuszczowa około pęcherzowa

  • T4 – Przylegające struktury anatomiczne

  • N1-3 – przerzuty do węzłów chłonnych

  • M1 – odległe przerzuty

• Ta – leczeni przezcekową resekcją – przeżywalność 5 lat 80-90%

• Ryzyko progresji TIS w T1 w ciągu 5 lat – 80%

• T1 – 3 / 5 letnie przeżycie wynosi – 80%/70%

• 98% chorych z brodawczakiem lub rakiem urotelialnym GI, tylko 40% z rakiem GIII przeżyje 10 lat

• Na rokowanie również wpływa typ histologiczny raka

• Rak płaskonabłonkowe – ZŁE ROKOWANIE – 10 lat tylko 5%

• Czynniki złego rokowania :

  • Wysoki stopień proliferacji komórek rakowych

  • Cechy morfometryczne jąder komórek rakowych

  • Aneuploidia

  • Mutacje genu TP53

  • Utrata genu RB

• Lepsze rokowanie:

  • Ekspresja antygenów grupowych A, B, H oraz HLA klasy I na komórkach rakowych