Antybiotyki

z gr. ἀντί – anti, „przeciw", βίοτίκοσ – biotikos - „zdolny do życia„

Drobnocząsteczkowe substancje, które działają przeciwdrobnoustrojowo, zabijają lub hamują rozmnażanie komórek drobnoustrojów.

Antybiotyki zabijając drobnoustroje lub hamując ich rozmnażanie ułatwiają organizmowi gospodarza opanowanie zakażenia.

Dzięki antybiotykom możliwe stało się leczenie bardzo poważnych zakażeń bakteryjnych, takich jak np. zapalenie płuc, gruźlica, zakażenia krwi, trąd.

Te choroby przed wprowadzeniem antybiotyków były śmiertelne.

Niestety obserwujemy w świecie bardzo groźne zjawisko narastania antybiotykooporności. Zakażenia wywołane przez bakterie oporne na antybiotyki nie poddają się leczeniu. Grozi nam powrót do stanu sprzed odkrycia penicyliny i te poważne choroby zakaźne mogą znów stać się śmiertelne.

Dlatego konieczna jest wiedza dotycząca antybiotyków, aby stosować racjonalną antybiotykoterapię, która daje szansę na spowolnienie procesu narastania oporności bakterii.

Racjonalna antybiotykoterapia

zlecanie antybiotyków wtedy i tylko wtedy, kiedy jest to korzystne dla pacjenta

dokonywanie wyboru antybiotyku, dawki i czasu leczenia, tak aby uzyskać optymalną skuteczność leczenia, przy minimalnym ryzyku działań niepożądanych i wpływie na lekooporność oraz jak najmniejszych kosztach.

Antybiotyki i chemioterapeutyki

Antybiotyki – substancje produkowane przez drobnoustroje (bakterie lub grzyby) działające przeciwko innym drobnoustrojom

Chemnioterapeutyki – substancje działające przeciwdrobnoustrojowo, wytworzone (opracowane i produkowane) przez człowieka, nie mają naturalnego wzorca w przyrodzie.

Podział antybiotyków ze względu na pochodzenie

Naturalne – produkowane przez drobnoustroje (metabolity drobnoustrojów), oczyszczone i podawane jako leki.

Półsyntetyczne – pochodne antybiotyków naturalnych uzyskiwane poprzez chemiczną modyfikację

Syntetyczne – syntetyzowane chemicznie w sposób odtwarzający budowa antybiotyku występującego naturalnie.

Mechanizm działania antybiotyków

Hamowanie syntezy ściany komórkowej

Β-laktamy – wiążą się z PBP („białka wiążące penicylinę”). PBP mają powinowactwo do penicyliny i innych antybiotyków β-laktamowych. Są to:

Transpeptydazy i karboksypeptydazy - biorą udział w wiązaniu krzyżowym peptydoglikanu przez D-alanyo-D-alaninę. Do tych enzymów termin PBP jest stosowany najczęściej.

Białka receptorowe – przekazują sygnał do indukcji β-laktamaz

Β-laktamazy – enzymy produkowane przez bakterie hudrolizujące antybiotyki β-laktamowe

Ostatecznie powoduje to lizę komórki bakteryjnej

Glikopeptydy - Hamują polimeryzację. Wiążą się z końcami dipeptydowymi podstawowej cegiełki peptydoglikanu, które łączą się z innymi elementami ściany komórkowej.

Hamowanie syntezy białka

Tetracykliny – łączą się z podjednostką 30S rybosomu i niedopuszczają do wiązania aminoacylo-tRNA w rybosomie. Hamują przyłączanie kolejnych aminokwasów do łańcucha peptydowego.

Makrolidy i linkozamidy– wiążą się odwracalnie z większą podjednostką rybosomu 50S, uniemożliwiając wydłużanie łańcucha białka.

Aminoglikozydy – hamują translację poprzez wiązanie z małą podjednostką rybosomu 30S. Powodują zaburzenia sekwencji aminokwasów lub zakańczenie procesu translacji. Antybiotyki te działają również na błonę komórkową co w sumie doprowadza do śmierci komórki.

Chloramfenkol – łączy się z 50S rybosomu, co uniemożliwia łączenie z aminoacylo-tRNA .

Oksazolidynony – uniemożliwiają połączenie podjednostki 30S i 50S i powstanie kompleksu 70S rybosomu.

Hamowanie syntezy DNA

Chinolony – hamują aktywność z gyrazy DNA i topoizomerazy IV. Poprzez stabilizację połączenia enzym-DNA. Połączenie jest nieodwracalne. Skutkiem jest zahamowanie syntezy DNA i szybka śmierć komórki.

Gyraza DNA – wprowadza ujemne superhelikalne skręty do nici DNA, co umożliwia replikację i transkrypcję.

Topoizomeraza IV – bierze udział w rozdzielaniu chromosomów, co pozwala na przechodzenie ich do komórki potomnej.

Hamowanie syntezy RNA

Ryfampicyna – hamuje działanie DNA-zależnej polimerazy RNA

Niszczenie błony zewnętrznej i cytoplazmatycznej

Polipeptydy (polimyksyna A-E) – łączą się z lipidowymi składnikami błony zewnętrznej i cytoplazmatycznej, co powoduje utratę szczelności obu błon.

Hamowanie syntezy nukleotydów

Sulfonamidy –są antagonistami kwasu p-aminobenzoesowego, który bierze udział w syntezie kwasu foliowego. Zastępowanie kwasu prowadzi do zahamowania syntezy nukleotydów i uniemożliwia namnażanie bakterii.

Trimetoprim – inhibitor bakteryjnej reduktazy kwasu dihydrofoliowego, hamuje powstawanie w komórce bakteryjnej kwasu tetrahudrofoliowego (aktywnej postaci kwasu foliowego), co powoduje zahamowanie syntezy nukleotydów i

Działanie antybiotyków

Bakteriostatyczne – hamowanie wzrostu bakterii:

Tetracykliny

Makrolidy, ketolidy

Sulfomamidy

Oksazolidynony

Tigecyklina

Bakteriobójcze – zabijanie komórek bakteryjnych:

Aminoglikozydy

Β-laktamy

Chloramfenikol

Chinolony

Polimyksyny

Glikopeptydy

Daptomycyna

Linkozamidy

Oporność na antybiotyki

Oporność – stan, w którym antybiotyk nie działa przeciwdrobnoustrojowo (nie zabija ani nie hamuje namnażania). Taki szczep bakteryjny jest oporny na dany antybiotyk. Leczenie takim antybiotykiem jest nieskuteczne.

Naturalna (pierwotna) – uwarunkowana genetycznie niewrażliwość pewnych gatunków, rodzajów lub grup bakterii na dany antybiotyk. Jest to cecha stała bakterii, która była obecna jeszcze przed odkryciem i zastosowaniem antybiotyków (np. drobnoustroje Gram-ujemne są naturalnie oporne na glikopeptydy, Pseudomonas aeruguinosa jest naturalnie oporny na penicylinę, Stenorophomonas sp. na karbapenemy))

W przypadku zakażenia danym drobnoustrojem już przed rozpoczęciem leczenia wiadomo, że antybiotyki, na które jest on naturalnie oporny nie będą skuteczne.

Nabyta – pojawienie się nierważliwości na dany antybiotyk bakterii uprzednio wrażliwej. Pojawia się w wyniku mutacji lub przeniesienia genów oporności z jednej komórki bakteryjnej do drugiej. Materiał genetyczny zawierający geny oporności może być przenoszony pomiędzy komórkami drobnoustrojów odległych systematycznie.

Oporność krzyżowa – rozwój oporności na jeden antybiotyk pociąga za sobą oporność na antybiotyki tej samej grupy

Oporność na antybiotyki - sposoby nabywania oporności

Mutacja – pierwotne zjawisko prowadzące do powstania oporności.

Mutacje spontaniczne - zachodzą samorzutnie, niezależnie od obecności antybiotyku w środowisku. Są to błędy podczas replikacji DNA.

Mutacje indukowane – pojawiają się po zadziałaniu mutagenów – w warunkach naturalnych zachodzi niezwykle rzadko.

Selekcja – utrwalenie mutacji. Komórki, które uległy mutacji prowadzącej do powstania oporności na antybiotyk obecny w środowisku, przeżywają w obecności tego antybiotyku i stają się początkiem populacji opornej .

Lokalizacja genów oporności

Chromosomy – oporność chromosomalna

Plazmidy – oporność plazmidowa

Transpozony

Integrony

Sposoby przenoszenia oporności

Pionowe (wertykalne) – z komórki macierzystej do komórki potomnej

Poziome (horyzontalne) – przenoszenie z jednej komórki bakteryjnej do innej (również innych gatunków) genów oporności zlokalizowanych na, na drodze:

koniugacji - wymiana materiału genetycznego pomiędzy komórką męską a żeńską (tego samego gatunku)

transdukcja – przenoszenie materiału genetycznego pomiędzy komórkami bakterii (tego samego gatunku, a nawet szczepu) za pośrednictwem bakteriofagów.

transformacja – bezpośrednie pobieranie materiału genetycznego ze środowiska. Materiał genetyczny w pobierany dostaje się do środowiska na skutek śmierci komórki lub jej rozpadu. W ten sposób mogą być pobierane geny oporności od innych gatunków drobnoustrojów.

Flora fizjologiczna stanowi rezerwuar genów oporności dla drobnoustrojów patogennych

Metody oznaczania lekowrażliwości

Metody te są podstawą terapii celowanej

Jakościowa

Dyfuzyjno-krążkowa

Ilościowa

Seryjnych rozcieńczeń

E-test

Półilościowa

Terapia empiryczna – oparta jest na domniemaniu najbardziej prawdopodobnego czynnika etiologicznego zakażenia i jego przypuszczalnej wrażliwości na antybiotyki. Empiryczny dobór leku musi być oparty na analizie wyników badań klinicznych i lokalnych danych epidemiologicznych.

Terapia celowana jest metodą, w której wyboru antybiotyku dokonuje się po potwierdzeniu w badaniu mikrobiologicznym aktywności leku in vitro wobec wyizolowanego czynnika etiologicznego zakażenia (antybiogram).

Leczenie pierwszego rzutu (leczenie początkowe) – polega na zastosowaniu antybiotyku o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie.

W odniesieniu do większości ostrych bakteryjnych zakażeń górnych dróg oddechowych, jak i zaostrzeń zakażeń przewlekłych, empiryczne leczenie początkowe powinno być skuteczne w większości przypadków, a cena leku stosowanego w leczeniu początkowym jest zwykle niższa niż leków stosowanych w kolejnych rzutach.

Zalecane postępowanie terapeutyczne ujęte jest w poszczególnych Rekomendacjach

Ocena aktywności przeciwbakteryjnej

Antybiogram

Wynik badania wrażliwości danego drobnoustroju na działanie antybiotyków.

Wrażliwy „S” – wrażliwość drobnoustroju na standardowe dawki leku, wysokie prawdopodobieństwo sukcesu klinicznego

Średnio wrażliwy „I”– szczepy w zakresie MIC pomiędzy wrażliwym a opornym, sukces terapeutyczny niepewny, może być osiągnięty, gdy lek jest zagęszczany (np. w drogach moczowych) lub może być stosowany w większej dawce (np. przy niskiej toksyczności)

Oporny „R”– wysokie prawdopodobieństwo niepowodzenia terapeutycznego, niezależnie od dawki leku i lokalizacji infekcji

MBC (minimal bacteriocidal activity) – najmniejsze stężenie bakteribójcze

MIC (minimal inhibitory concentration) – najmniejsze stężenie hamujące

Efekt poantybiotykowy (postantibiotic effect) - zahamowanie wzrostu bakteryjnego pomimo spadku stężenia antybiotyku w surowicy poniżej wartości MIC lub przy całkowitym jego braku.

Dotyczy aminoglikozydów (najdłuższy), makrolidów, fluorochinolonów, karbapenemów.

Metoda dyfuzyjno-krążkowa

Oparta jest na dyfuzji antybiotyku zawartego w krążku do podłoża. Antybiotyk dyfunduje promieniście, tworząc gradient stężeń. Największe jego stężenie jest przy brzegach krążka i zmniejsza się wraz z odległością od krążka. Wielkość strefy zahamowania wzrostu bakterii jest wprost proporcjonalna do stopnia wrażliwości bakterii na antybiotyk - im większa jest strefa zahamowania, tym bakteria jest bardziej wrażliwa. W zależności od wielkości strefy zahamowania wzrostu, bakterie określa się jako: wrażliwe, średnio wrażliwe lub oporne na podstawie przyjętych standardów (rekomendacje).

Jest to metoda dobrze wystandaryzowana, powtarzalna, relatywnie tania.

Metoda seryjnych rozcieńczeń

pozwalaja na określenie minimalnego stężenia antybiotyku (MIC – minimum inhibitory concetration) hamującego wzrost bakterii. Seryjne rozcieńczenia antybiotyku przygotowuje się w podłożu płynnym lub podłożu agarowym, do których następnie dodaje się odpowiednie inoculum i inkubuje. Metody pracochłonne, wykorzystywane głównie w badaniach naukowych.

E-test

łączy dyfuzję antybiotyku w agarze i ilościowe określenie stężenia hamującego – MIC. Wykorzystuje się paski nasycone antybiotykiem w gradiencie stężeń.

Metody półilościowe

W niektórych gotowych systemach (ręczne, automatyczne) stosowane są metody półilościowe. Określa się w nich hamowanie wzrostu bakterii na 2, 3 lub więcej stężeń krytycznych (ang. breakpoint – wartość graniczna - określona wartość MIC lub wartość strefy zahamowania wzrostu wokół antybiotykiem kwalifikująca szczep jako: S, I, R) dla stopni wrażliwości S, I, R.

MBQ – oznaczanie skuteczności antybiotyku wobec drobnoustroju-

-Metoda interpretacji MIC

MBQ (ang. MIC breakpoint quotient)

iloraz wartości granicznej stężenia antybiotyku dla szczepu wrażliwego (BP - break point) do wartości MIC dla szczepu badanego

MBQ = BP/MIC

BP (breakpoint) - stężenie graniczne wartości MIC. Punkt odcięcia dla kategorii lekowrażliwości (S)

Im wyższa wartość MBQ tym większe prawdopodobieństwo osiągnięcia sukcesu terapeutycznego

MIC i MBQ łącznie pozwalają ocenić oczekiwaną skuteczność przeciwbakteryjną antybiotyku.

Grupy antybiotyków

Β-laktamy (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy, inhibitory β-laktamaz)

Glikopeptydy (wankomycyna, teikoplanina, telawancyna)
Aminoglikozydy (amikacyna, gentamycyna, netylmycyna, streptomycyna, tobramycyna, neomycyna)

Tetracykliny i glicylocykliny (doksycyklina, tetracyklina, minocyklina, tygecyklina)

Makrolidy , ketolidy (erytromycyna, spiramycyna, josamycyna, azytromycyna, roksytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna)

Linkozamidy (linkomycyna, klindamcyna)

Streptograminy (chinupristyna, dalfopristyna, pristinamycyna)

Oksazolidynony (linezolid)

Chinolony (ciprofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna)

Sulfonamidy (kotrimoksazol)

Nitroimidazole (ornidazol, metronidazol)

Nitrofurany (furagin, nifuroksazyd, nitrofurantoina)

Kwas fusydowy, fosfomycyna, polimyksyny (kolistyna), daptomycyna, mupirocyna, ansamycyny (ryfampicyna)

β-laktamy

Charakteryzują się obecnością w cząsteczce pierscienia β-laktamowego, odpowiedzialnego za działanie przeciwbakteryjne.

Każda grupa antybiotyków β-laktamowych posiada w swojej budowie charakterystyczny rdzeń, podstawiony różną liczba podstawników. Liczba antybiotyków w obrębie danej grupy zależy od liczby miejsc, które można podstawić.

Wykazują podobny mechanizm działania.

Cechą charakterystyczną β-laktamów jest niewielka ich toksyczność.

Spektrum przeciwbakteryjne:

Bakterie tlenowe i beztlenowe

Ziarniaki Gram-dodatnie

Ziarniaki Gram-ujemne

Pałeczki Gram-ujemene (Enterobacteriaceae, niefermentujące, hemofilne)

Laseczki Gram-dodatnie

Pałeczki Gram-dodatnie

Mechanizm działania

Wiążą się z PBP („białka wiążące penicylinę”). PBP mają powinowactwo do penicyliny i innych antybiotyków β-laktamowych. Są to:

Transpeptydazy i karboksypeptydazy - biorą udział w wiązaniu krzyżowym peptydoglikanu przez D-alanyo-D-alaninę. Do tych enzymów termin PBP jest stosowany najczęściej.

Białka receptorowe – przekazują sygnał do indukcji β-laktamaz

Β-laktamazy – enzymy produkowane przez bakterie hudrolizujące antybiotyki β-laktamowe

Ostateczny efekt działania β-laktamów powoduje to lizę komórki bakteryjnej.

Podział β-laktamów

Podgrupy:

Penicyliny
Cefalosporyny
Monobaktamy
Karbapenemy
Inhibitory β-laktamaz

Mechanizmy oporności beta-laktamów

Enzymatyczna

produkcja β-laktamaz - enzymów niszczących aktywne wiązanie w pierścieniu β-laktamowym. Bakterie Gram-dodatnie wydzielają je na zewnątrz komórki, a bakterie Gram-ujemne wydzielają je do przestrzeni periplazmatycznej.

Mogą mieć powinowactwo do penicylin, cefalosporyn, karbapenemów:

penicylinazy – gronkowce, paciorkowce, enterokoki, moraxella catarrhalis, neisseria sp. haemophilus sp., pałeczki Gram-ujemne.

Cefalosporynazy – pałeczki Gram-ujemne

BLPAR szczepy Haemophilus influenzae β-laktamazo-dodatnie, oporne na ampicylinę

ESBL - β-laktamazy o rozszrzonym spektrum substratowym - zdolne do hydrolizy penicylin, cefalosporyn (z wyjątkiem cefamycyn, np. cefoksytyny) i monobaktamów (aztreonamu). Są wrażliwe na działanie inhibitorów β-laktamaz.

Produkowane są przez pałeczki Gram-ujemne, ale największe znaczenie kliniczne i epidemiologiczne mają w przypadku pałeczek należących do rodziny Enterobacteriaceae.

AmpC (cefalosporynazy klasy - hydrolizują penicyliny, cefalosporyny (z wyjątkiem leków IVgeneracji) i aztreonam. Z reguły nie są one też podatne na działanie inhibitorów β-laktamowych.

Produkowane przez pałeczki Gram-ujemne fermentujące i niefermentujące. Ale znaczenie kliniczne i epidemiologiczne mają w przypadku pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae.

Szczepy AmpC (+) mogą być wrażliwe na cefepim i karbapenemy.

karbapenemazy MBL (metalo-beta-laktaazy) – szczepy posiadające enzymy zdolne do hydrolizy wszystkich beta-laktamów: penicylin, cefalosporyn i karbapenemów (a także połączenia b-laktamów z inhibitorami).

produkowane przez pałeczki niefermentujące i fermentujące.

Szczepy MBL(+) mogą być wrażliwe jedynie na aztreonam i kolistynę

karbapenemazy KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) - szczepy posiadające enzymy zdolne do hydrolizy wszystkich beta-laktamów: penicylin, cefalospory, karbapenemów i aztreonamu (a także połączenia b-laktamów z inhibitorami).

Wśród szczepów KPC(+) obserwuje się wrażliwość jedynie na gentamicynę (i niekiedy amikacynę), kolistynę i tigecyklinę. - Jednak brak jest badań klinicznych udowadniających skuteczność tych antybiotyków w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy KPC+.

Są one stosowane na ratunek („salvage therapy”) z powodu braku opcji terapeutycznych o udowodnionej skuteczności.

U Enterobacteriaceae należy wykrywać jednocześnie oba typy karbapenemaz MBL i KPC u wszystkich izolatów niewrażliwych (średniowrażliwych i opornych) przynajmniej na jeden karbapenem (imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem).

Przed wprowadzeniem rekomendacji EUCAST (2010r.) wykrycie takiego mechanizmu oporności jak ESBL, MBL lub KPC wykluczało użycie antybiotyków objętych spektrum działania tych enzymów z terapii zakażenia bakterią posiadającą mechanizm oporności typu ESBL.

Obecnie: „wykrycie ESBL nie wyklucza zastosowania cefalosporyn III i IV generacji oraz aztreonamu w przypadku stwierdzenia na nie wrażliwości. Jednocześnie w przypadku szczepów ESBL+ zaleca się oznaczenie MIC cefalosporyny wyższej generacji (lub aztreonamu), jeśli jest ona planowana do leczenia, a także monitorowanie skuteczności stosowanej terapii”.

Receptorowa

Zmiana struktury punktu docelowego działania antybiotyku. Zmiana w genach kodujących białaka PBP powodująca zmniejszenie lub utratę powinowactwa do antybiotyku.

PRP – (ang. Penicillin resistant pneumococci) pneumokoki oporne na penicylinę. Oporność na penicylinę oznacza oporność lub zmniejszenie wrażliwości na inne antybiotyki beta-laktamowe. Szczepy PRP z reguły wykazują też oporność na inne grupy leków, zwłaszcza na tetracykliny, kotrymoksazol, makrolidy i chloramfenikol. Występuje też zjawisko obniżonej wrażliwości na cefalosporyny III generacji. Najskuteczniejszym antybiotykiem wobec tego drobnoustroju w Polsce jest amoksycylina. W zależności od skali oporności określanej jako wartość MIC, w terapii może być konieczne zastosowanie większej dawki amoksycyliny.

BLNAR - szczepy Haemophilus influenzae β-laktamazo-ujemne oporne na ampicylinę (ang. Beta-Lactamase- Negative, Ampicillin Resistant). Mechanizm oporności związany ze zmianami w strukturze białek wiążących penicylinę PBP3. Są klinicznie oporne na ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę, amoksycylinę z kwasem klawulanowym, ampicylinę z sulbaktamem, cefaklor, cefuroksym

MRSA (ang. Metycillin restant Staphylococcus aureus) – gronkowce złociste oporne na metycylinę - są oporne na wszystkie z obecnie stosowanych antybiotyków β-laktamowych, z wyjątkiem cefalosporyn V generacji o udowodnionej aktywności wobec MRSA i z ustalonymi wartościami granicznymi

Posiadają gen oporności na metycylinę mecA warunkujący syntezę zmienionego białka PBP2 - PBP2a lub PBP2’.

MRCNS - Szczepy oporne na metycylinę wśród gronkowców koagulazo-ujemnych.

Szczepy MRCNS są również oporne na wiele dostępnych antybiotyki zachowaną wrażliwością na glikopeptydy, kwas fusydowy, linezolid, daptomycynę oraz tygecyklinę.

Pierwsze szczepy MRSA pojawiły się w 1961 uważane za synonim szczepów szpitalnych (HA-MRSA - hospital acquired MRSA).

Toksynotwórcze szczepy metycylinooporne nie związane ze środowiskiem szpitalnym (CA-MRSA - community acquired MRSA) - pierwsze szczepy w latach 90-tych.

Działania niepożądane

Nadwrażliwość

Natychmiastowa- występuje 0-1 godz. od podania. Reakcją jest: wstrząs, podciśnienie, obrzęk głośni, pokrzywka.obrzęk naczyniouchowy, skurcz oskrzeli.

Przyspieszona – występuje 1-72 godz. Od podania. Reakcją jest: obrzęk głośni, pokrzywka.obrzęk naczyniouchowy, skurcz oskrzeli.

Późna – występuje >72 godz. Od podania. Reakcją jest: wysypka odropodobna, śródmiąższowe zapalenie nerek, niedokrwistość hemolityczna, neutropenia, trombocytopenia, choroba posurowicza, gorączka polekowa, zespół Stevensa-Johnsona, Złuszczające zapalenie skóry.

Chinolony/Fluorochinolony

Fluorochinolony - grupa chinolonów, które posiadają atom fluoru jako podstawnik

Chinolony nie zawierające fluoru, zwane są po porostu chinolonami („stare chinolony”). Ich stosowanie nie jest zalecane (ze względu na szerzenie się oporności i działania niepożądane). Wychodzą z użycia i nie będą szerzej omawiane.

Chinolony

Hamują aktywność gyrazy DNA i topoizomerazy IV. Poprzez stabilizację połączenia enzym-DNA. Połączenie jest nieodwracalne. Skutkiem jest zahamowanie syntezy DNA i szybka śmierć komórki.

Gyraza DNA – wprowadza ujemne superhelikalne skręty do nici DNA, co umożliwia replikację i transkrypcję.

Topoizomeraza IV – bierze udział w rozdzielaniu chromosomów, co pozwala na przechodzenie ich do komórki potomnej.

Zakres działania:

Tylko bakterie tlenowe

Pałeczki Gram-ujemne fermentujące i niefermentujące

Gronkowce (szybko nabywają oporność!)

Paciorkowce

Enterokoki

Haemophilus

Neisseria

Bakterie atypowe

Mechanizm oporności

Oporność nabyta związana jest przede wszystkim z:

Zahamowaniem transportu do komórki

Modyfikacją gyrazy

Działania niepożądane

Dolegliwości ze strony układu pokarmowego – biegunki, nudności, wymioty, brak łaknienia, wolne stolce.

Reakcje skórne – nadwrażliwość na światło (najczęściej reakcje fototoksyczne). Występują w kilka godzin po pierwszym kontakcie z lekiem

Ból głowy, zawroty głowy, senność

Zaburzenia czynności wątroby

Nefrotoksycznosć - rzadko

Aminoglikozydy

Ze względu na ich potencjalną toksyczność powinny być zarezerwowane do stosowania szpitalnego.

Poznanie mechanizmów działania przeciwbakteryjnego i toksyczności wpływa na bardziej bezpieczne ich stosowanie.

wykazują synergizm działania z antybiotykami β-laktamowymi i właśnie w skojarzeniu powinny być stosowane.

Zbudowane są z aminocukru i aminocyklitolu.

Pierwsza zastosowana – streptomycyna – izolowana z hodowli Streptomyces griseus (1944r)

Aminoglikozydy

Gentamycyna

Amikacyna

Tobramycyna

Netymycyna

Neomycyna

Sisomycyna

Dibekacyna

Isepamycyna

Streptomycyna

Spektinomycyna

Mechanizm działania

Hamują translację poprzez wiązanie z małą podjednostką rybosomu 30S. Powodują zaburzenia sekwencji aminokwasów lub zakończenie procesu translacji. Antybiotyki te działają również na błonę komórkową co w sumie doprowadza do śmierci komórki.

Działają tylko na bakterie tlenowe:

Pałeczki Gram-ujemne

Ziarniaki Gram-dodatnie

Prątki gruźlicy

Mechanizm oporności

Oporność na aminoglikozydy spowodowana jest najczęściej:

Wytwarzaniem enzymów (aminoglikozydazy-transferazy) – powodują modyfikację cząsteczki tych leków

Zmianą w miejscu wiązania antybiotyku (oporność rybosomalna) – uniemozliwienie lub utrudnienie w wiązaniu antybiotyku

Obniżenie lub inaktywacja mechanizmów czynnego transportu.

HLAR (ang. high-level aminoglycoside resistance) - szczepy enterokoków opornych na wysokie stężenia aminoglikozydów.

HLAR

Enterokoki są naturalnie oporne na niskie stężenia aminoglikozydów. Związane jest to ze słaba przepuszczalnością bakteryjnych osłon komórkowych dla cząsteczek antybiotyku i uniemożliwia stosowanie tych leków w monoterapii. Skuteczne w leczeniu jest natomiast zastosowanie terapii skojarzonej aminoglikozydu z penicylinami lub glikopeptydami, pod warunkiem wrażliwości in vitro na te grupy antybiotyków. Połączenie wykazuje działanie synergistyczne i umożliwia osiągniecie efektu bakteriobójczego. Badanie lekowraliwosci enterokoków powinno uwzględniać oznaczenie poziomu oporności na antybiotyki aminoglikozydowe, bowiem wystąpienie wysokiego poziomu oporności na aminoglikozydy oznacza nabycie oporności (fenotyp HLAR) i wyklucza zastosowanie terapii skojarzonej aminoglikozydu z penicylinami lub glikopeptydami.

Mechanizm HLAR wykrywa się stosując gentamycynę o wysokim stężeniu. Oporność na wysokie stężenie gentamycyny oznacza oporność na wszystkie aminoglikozydy (HLAR).

Działania niepożądane

Ototoksyczność – uszkodzenie komórek receptorowych VIII nerwu czaszkowego, może dotyczyć ślimaka lub błędnika. Odstawienie leku w bardzo wczesnej fazie może umożliwić powrót do ich funkcji, ale kliniczna utrata słuchu jest z reguły nieodwracalna.

Neferotoksyczność – objawowe uszkodzenie nerek. Pierwszy objaw, to wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej w moczu. Pierwsze objawy o znaczeniu klinicznym, to wzrost poziomu kreatyniny i zmniejszenie przesączania kłębuszkowego.

Makrolidy i ketolidy

Zbudowane są z dużego pierścienia laktonowego zawierającego 14-15 atomów węgla połączonego z cząsteczką cukru kladinozy i aminocukru desozaminy.

Cechą charakterystyczną makrolidów jest szybkie i łatwe narastanie oporności bakterii, zwykle mającej charakter krzyżowy.

Ketolidy – makrolidy, które zamiast cukru kladinozy mają grupę ketonową (od tego pochodzi ich nazwa).

Makrolidom przypisuje się działanie przeciwzapalne, ale nie udowodnione jeszcze klinicznie.

Makrolidy w większości zakażeń są lekiem drugiego rzutu (zakażenia dróg oddechowych).

Lekiem z wybory są w leczeniu zakażeń bakteriami atypowymi!!!

Makrolidy i ketolidy

Erytromycyna

Azitromycyna

Klaritromycyna

Diritromycyna

Spiramycyna

Roksytromycyna

Telitromycyna – ketolid

Mechanizm działania

Wiążą się odwracalnie z większą podjednostką rybosomu 50S, uniemożliwiając wydłużanie łańcucha białka.

Efektem jest zahamowanie wzrostu

• Działają przede wszystkim na bakterie Gram-dodatnie tlenowe i beztlenowe

• W mniejszym stopniu na bakterie Gram-ujemne w tym tlenowe i beztlenowe pałeczki oraz Neisseria i Moraxella

• Duże znaczenie kliniczne ma ich aktywność wobec bakteriii wewnątrzkomórkowych, takich jak Mycoplasma, Chlamydia i Legionella (bakterie atypowe)

Streptograminy, makrolidy i linkozamidy

Często zaliczane są do jednej dużej grupy antybiotyków. Antybiotyki te wykazują znaczne różnice w budowie i zakresie działania przeciwbakteryjnego, ale mają wspólne miejsce docelowe (wiązania) i wspólne mechanizmy oporności.

Oporność na makrolidy, linkozamidy i streptograminy B - MLS_B

Szczepy posiadające mechanizm oporności MLS_B - oporne są na makrolidy, linkozamidy i streptograminy B.

Oporność typu MLS_B występuje u ziarniaków Gram-dodatnich (gronkowce, paciorkowce)

Glikopeptydy

Są to antybiotyki o dużych cząsteczkach, zbudowane z pierścienia peptydowego połączonego z dwiema cząsteczkami cukru.

Wankomycyna

Teikoplanina

Telawacyna

Mechanizm działania

Hamują syntezę peptydoglikanu. Wiążą się z końcami dipeptydowymi podstawowej cegiełki peptydoglikanu, które łączą się z innymi elementami ściany komórkowej, a to uniemożliwia polimeryzację.

Efektem jest śmierć komórki.

Działają tylko na bakterie Gram-dodatnie tlenowe i beztlenowe

Oporność

VRE – szczepy enterokoków oporne na wankomycyne.

Szczepy o fenotyfie vanA są również oporne na teikoplaninę. Gen oporności VanA zlokalizowany jest na transpozonie Tn 1546. Szczepy o fenotypach VanB i VanC oporne są tylko na wankomycynę.

Pierwszy VRE w Polsce w 1999r

VISA – szczepy gronkowca złocistego średniowrażliwe na wankomycynę – pojawiły się w latach 90-tych w USA. Mechanizm oporności związany ze zmianą przepuszczalności ściany komórkowej. Drobnoustroje te są oporne na glikopeptydy, uznawane za leki ostatniej szansy w leczeniu zakażeń wywołanych przez gronkowce oporne na metycylinę. Ostatnio wyizolowano pierwsze takie szczepy również w Polsce.

VRSA -szczepy gronkowca złocistego oporne na wankomycynę - pierwsze doniesienia w 2002 roku. Posiadają operon VanA w transpozonie Tn156 występujący u gatunków należących do rodzaju Enterococcus opisanych w 1968 roku. Jak dotąd jedynie w USA.

GISA i GRSA - szczepy średniowrażliwe i oporne na glikopeptydy

Działania niepożądane

Wankomycyna:

Reakcje alergiczne

Zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia

Zespół czerwonego karku

Gorączka

Uszkodzenie słuchu

Uszkodzenie nerek

Neutropenia – pojawia się zwykle, gdy czas leczenia przekracza 14 dni

Teikoplania:

Ocenia się, że powoduje mniej działań niepożądanych niż wankomycyna, ale brak dużych badań porównawczych.

Tetracykliny

Wprowadzone do lecznictwa niedługo po penicylinie. Ze względu na szeroki zakres działania i zachęcająca reklamę (zachęcała do używania bez ograniczeń m.in. w zakażeniach dróg oddechowych), były masowo przepisywane. Ostrzeżenia , że „częste stosowanie antybiotyków o szerokim zakresie działania jest zwykle przykrywką braku precyzji diagnostycznej” nie przyniosły oczekiwanych rezultatów. Oporność na tą grupę leków zaczęła gwałtownie narastać na całym świecie. Reakcją na to zjawisko był spadek zużycia tych antybiotyków, a co za tym idzie stopniowe zmniejszanie oporności, w wielu krajach, niestety nie w Polsce.

Do pojawienia się wysokiej oporności drobnoustrojów na tetracykliny przyczyniło się również powszechne stosowanie ich w rolnictwie ( w lecznictwie weterynaryjnym i dla przyspieszenia przyrostu masy ciała zwierząt hodowlanych).

Oporność na tę grupę leków ma charakter krzyżowy.

Narastającej oporności nie można ograniczyć syntetyzowaniem nowych preparatów, dlatego stosowanie tetracyklin powinno być ograniczone.

Tetracykliny

Tetracyklina

Doksycyklina

Minocyklina – niezarejestrowana w Polsce

Tigecyklina – pochodna minocykliny (grupa glicylcyklin)

Chlorotetracyklina – przeznaczona tylko do receptury (stosowanie miejscowe)

Mechanizm działania

Zbudowane są z 4 pierścieni karbocyklicznych.

Pierwotnie otrzymane ze szczepów Streptomyces aureofaciens

Mają szerokie spektrum działania (bakterie tlenowe i beztlenowe):

• Bakterie Gram-dodatnie

• Bakterie Gram-ujemne

• Krętki

• Bakterie atypowe

Łączą się z podjednostką 30S rybosomu i niedopuszczają do wiązania aminoacylo-tRNA w rybosomie. Hamują przyłączanie kolejnych aminokwasów do łańcucha peptydowego.

Efektem jest zahamowanie wzrostu komórki.

Działania niepożądane

Dolegliwości pokarmowe – nudności, wymioty, biegunka, zgaga, ból brzucha

Zapalenie lub owrzodzenie przełyku

Uszkodzenie wątroby

Hamowanie syntezy białka gospodarza – przerwanie procesów katabolicznych, co prowadzi do nasilenia azotemii u osób z niewydolnością nerek

Nadwrażliwość na światło

Oksazolidynony

Nowa grupa leków syntetycznych. Tylko linezolid dopuszczony do obrotu w niektórych krajach w tym w Polsce.

Mechanizm działania - uniemożliwiają połączenie podjednostki 30S i 50S i powstanie kompleksu 70S rubosomu.

Zakres działania: bakterie Gram-dodatnie

Mechanizm oporności - szczepy wytwarzające kodowaną przez plazmidy metylazę Cfr – po raz pierwszy opisane w 2008 roku. W Polsce jeszcze nie występuje Dotychczas nie wykazano groźnych działań niepożądanych