niedokrwistość sierpowato krwinkowa:
1)jest to hemoglobinotropia uwarunkowaną genetycznie, dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Choroba szczególnie często występuje w Afryce, u Afroamerykanów, w basenie Morza Śródziemnego i Azji Połuniowej.Podłożem molekularnym choroby jest mutacja genu HBB kodującego β-globinę, zlokalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu 11 (11p15.5). efektem tej mutacji jest zmiana struktury cząsteczki hemoglobiny.
2)Główną postacią prawidłowej hemoglobiny u dorosłych jest hemoglobina A (HbA1) zbudowaną z dwóch łańcuchów polipeptydowych α-globiny i dwóch łańcuchów β-globiny (α2β2). Mutacja genu HBB odpowiedzialna za niedokrwistość sierpowato krwinkową polega na substytucji nukleotydowej A->T w łańcuchu DNA. W rezultacie w pozycji 6 cząsteczki β-globiny zamiast kwasu glutaminowego występuje walina. Powstały w wyniku mutacji łańcuch polimorficzny β oznacza się jako βS.
3)Cząsteczki nieprawidłowej hemoglobiny S (HbS; α2βS2) w postaci nieutlenionej agregują w erytrocytach, zmieniając ich kształt na sierpowaty. Zamiana aminokwasu polarnego (kwas glutaminowy) na niepolarny (walina) zmienia ładunek elektryczny cząsteczki.
4)Rozpuszczalność hemoglobiny S przy niskim ciśnieniu parcjalnym tlenu, np. podczas wysiłku fizycznego lub w warunkach wysokogórskich jest mała, natomiast przy prawidłowym ciśnieniu parcjalnym tlenu jest porównywalna z rozpuszczalnością hemoglobiny prawidłowej. Po odłączeniu cząsteczki tlenu, przy niskim cisnieniu parcjalnym tlenu, obniżonym pH krwi lub w niskiej temperaturze, rozpuszczalność HbS zmniejsza się na skutek wytworzenia nieprawidłowego wiązania w łańcuchu β-globiny miedzy waliną 1 a waliną w pozycji 6. Wskutek tego powstają pierścienie łączące sąsiadujące cząsteczki hemoglobiny, prowadząc do uformowania długich, sztywnych fibryli.
5)Powinowactwo rozpuszczonej hemoglobiny w formie HbS do tlenu jest normalne, ale w miarę tworzenia agregatów jej zdolność wiązania i przenoszenia tlenu zmniejsza się. Erytrocyty sierpowate są usuwane z krwioobiegu przez śledzionę, co jest przyczyną silnej niedokrwistości hemolitycznej. Krwinki o zmienionym kształcie wykazują nasiloną adhezje do śródbłonka naczyniowego i innych komórek krwi, a tym samym niedotlenienia tkanek. Zatory krwinkowe w przebiegu niedokrwistości sierpowato krwinkowej wywołują stan zapalny i wtórne uszkodzenia narządów, np. mózgu, wątroby, śledziony, płuc, nerek. Część nieprawidłowych erytrocytów ulega wewnątrznaczyniowej hemolizie, a wydostająca się hemoglobina zmniejsza biodostępność tlenku azotu, nasilając tym samym aktywność naczyniowo-skurczową.
6)Heterozygoty HbA/HbS wytwarzają 2 rodzaje hemoglobiny: HbA1 (60%) i HbS (40%), mają około 1% erytrocytów sierpowatych i w zasadzie nie wykazują objawów choroby. Jednoczesnie są bardziej odporne na malarię, a w przypadku zarażenia zarodźcem Plasmodium falciparum choroba ma łagodniejszy przebieg niż u osób zdrowych. Zjawisko to wyjaśnia większą częstość występowania zmutowanego allela HBB w rejonach malarycznych i okreslanie jest jako uprzywilejowanie heterozygot. Szacuje się, ze nosiciele mutacji stanowią 8-10% populacji Afryki. U osób heterozygotycznych zwieksza się ryzyko hemolizy krwinek sierpowatych, do której przyczyniają się hipoksja, duży wysiłek fizyczny, narkoza, przebywanie na dużych wysokościach, czy lot samolotem.
7)Homozygoty HbS/HbS, wytwarzające głownie hemoglobinę HbS, mają około połowy (50%) zniekształconych erytrocytów i chorują na ciężką postać niedokrwistości hemolitycznej. W przebiegu choroby wyróżnia się zaostrzenia zwane przełomami niedokrwistości sierpowato krwinkowej, podczas, których w obrazie krwi dominują erytrocyty sierpowate. Zaostrzenie objawów może się wiązać m.in. z infekcją lub stresem i zwykle trwa kilka dni. Zatory zamykające drobne naczynia krwionośne powodują niedotlenienie tkanek i narządów oraz zatorowość płucną, która może być przyczyną nagłego zgonu w młodym wieku. U homozygot obserwuje się zażółcenie skóry i błon śluzowych, powiekszenie wątroby i śledziony.
8)Następstwami niedokrwistości sierpowato krwinkowej mogą być m.in. niewydolność serca, zawał mieśnia sercowego, udar mózgu, nadciśnienie płucne, uszkodzenie wzroku, nerek i innych narządów, trudno gojące się owrzodzenia skóry kończyn dolnych oraz martwica jałowa kości.
Przebieg kliniczny niedokrwistości sierpowato krwinkowej jest zróżnicowany i zależy m.in. od zwiększonej produkcji hemoglobiny płodowej (HbF), która łagodzi objawy choroby.
Srednia długość życia z niedokrwistością sierpowato krwinkową wynosi 40-50 lat.
Hemofilie A i B
9)Hemofilie A i B, obok, należą do najczęściej występujących wrodzonych zaburzeń mechanizmu krzepnięcia krwi. Zaburzenia te dziedziczone są recesywnie i wynikają z mutacji odpowiednich genów zlokalizowanych na chromosomie X, co oznacza, że chorują głownie mężczyźni. Hemofilia A występuje 4-5 razy częściej niż hemofilia B. Bardzo rzadko hemofilia jest następstwem homozygotycznej mutacji u kobiet.
*Objawy skazy krwotocznej u płci żeńskiej mogą być także wynikiem wybiórczej inaktywacji chromosomu X lub hemizygotycznej mutacji genu w zespole Turnera.
10)Hemofilia A – częstość występowania hemofilii A na świecie w zależności od populacji wynosi 1:7000-19000 osób płci męskiej.
Przyczyną hemofilii A są mutacje genu F8C kodującego czynnik VIII krzepnięcia krwi, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu X (Xq28). cechą charakterystyczną genu czynnika XIII (F8C) jest obecność w 22 intronie dwóch sekwencji określonych jako F8A i F8B. W 45% przypadków hemofilię A o ciężkim przebiegu wywołuje inwersja i translokacja eksonów od 1 do 22 wraz z intronami, która jest wynikiem homologicznej rekombinacji w obrębie chromosomu X miedzy sekwencją F8A w intronie 22 genu odpowiedzialnego za syntezę czynnika VIII a telomerową kopią sekwencji F8A.
11) funkcję czynnika VIII krzepnięcia krwi zaburzają także mutacje punktowe, z których 85% to mutacje zmiany sensu, a 15% to mutacja typu nonsens. W 5% przypadków hemofilii A obserwuje się różnej wielkości delecje lub insercje. Z podobną częstością u chorych na hemofilię A wystepuje inwersja w intronie 1 genu F8C prowadząca do cieżkiej postaci choroby.
12)czynnik VIII krzepnięcia zwana globuliną antyhemofilową (AGH) syntetyzowana jest głownie w wątrobie i nie jest aktywna enzymatycznie.
* W wyniku trójstopniowej degradacji proteolitycznej powstaje aktywny czynnik VIII, który z udziałem czynnika IXa aktywuje czynnik X. przyczyną objawów hemofilii jest brak lub niedobór czynnika VIII krzepniecia krwi, dlatego jest przedłużony czas krzepniecia. !!!
13)Hemofilia B – zwana chorobą Christmasa, występuje u płci męskiej z częstością ok. 1:30000 urodzeń. Przyczyną jej wystąpienia są mutacje genu F9, kodującego czynnik IX krzepniecia krwi. Gen F9 zlokalizowany na chromosomie X (Xq27.1-q27.2), ma 8 eksonów . Wykryto w tym genie ponad 2000 różnych mutacji, wśród których najczęstsze są mutacje punktowe. Pozostałem mutacje to małe delecje lub insercje, delecje wiekszych fragmentów genu oraz złożone re aranżacje w obrębie krytycznego regionu chromosomu X. czynnik IX, zwany także czynikiem Christmas, jest białkiem enzymatycznym o aktywności proteazy serynowej. Składa się ono z 415 aminokwasów, a jego stężenie w osoczu krwi jest 50-krotnie wyższe niż stężenie czynnika VIII. Brak lub niedobór czynnika IX warunkuje wystąpienie hemofilii typu B.
*klinicznie hemofilia A i B nie różnią się od siebie. Objawy choroby pojawiają się we wczesnym dzieciństwie. W zależności niedoboru aktywności pro koagulacyjnej czynnika VIII lub IX wyróznia się trzy postacie kliniczne hemofilii A i B.
14)Krwawienia do stawów biodrowych, kolanowych i łokciowych powodują silny ból i uszkodzenie maziówki stawowej. Zmiany te powodują utratę funkcji stawów i inwalidztwo (artropatia hemofilowa). U heterozygotycznych kobiet, nosicielek zmutowanego genu, poziom czynnika VIII lub IX wynosi około 30-50%, dlatego mogą u nich występować łagodne objawy skazy krwotocznej.
śmiertelność u chorych na hemofilię jest 2 razy wieksza niż u mężczyzn w populacji ogólnej. Najczęstszą przyczyną zgonów są krwawienia wewnątrzczaszkowe.