I) Schizofrenia

II) Podłoże powstawania schizofrenii

• Unerwienie 5HT/DA/glutaminian/GABA kory czołowej i jąder limbicznych, oraz receptory glutaminianergiczne NMDA i nie-NMDA, pełnią podstawową rolę w regulacji przepływu informacji i pobudzenia emocjonalnego

a) Serotoninowa teoria schizofrenii – rola 5-HT_{2 i 1A}

• LSD i meskalina(agoniści 5-HT) stymulują rec.5-HT_{2A i 2C}(odpowiadają za uwalnianie DA, NA, Glu, GABA, ACh) powodując działanie halucynogenne-wzrokowe

• stymulacja 5-HT_2A prowadzi do depolaryzacji neuronów glutaminergicznych i stabilizacji rec.NMDA na neuronach postsynaptycznych

• stymulacja 5-HT_2C powoduje modulację korową i limbiczną aktywność dopaminergiczną – powoduje hamowanie uwalniania DA

*) atypowe leki przeciwpsychotyczne(tzw.odwrotni agoniści 5-HT_{2A i 2C}) hamują konstytutywnie aktywność tych receptorów

b) Dopaminowa teoria schizofrenii

• nadmierna dopaminowa aktywność(agoniści DA) ukł.limbicznego wpływa na ↑psychozy

• leki zwiększają aktywność dopaminergiczną(L-DOPA przy Parkinsonie) pogarszając psychozę

• leki neuroleptyczne(skuteczni antagoniści rec.D₂) wywołują pozapiramidowe DN(obj.Parkinsonowskie)

• leki przeciwpsychotyczne blokują postsynaptyczne rec.D₂(obszar mezolimbiczny i przednia część prążkowia)

*) postmortem mózgi schizofreniczne - ↑gęstości rec.D i dopaminy w jądrze półleżącym, ogoniastym, skorupie

*) ↓aktywności dopaminergicznej w korze i hipokampie ↑ psychozy i schizofrenii

c) Glutaminianowa hipoteza schizofrenii

• Fencyklidyna, ketamina, PCP są niekompetetywnymi inhibitorami rec.NMDA - zaostrzają zaburzenia kognitywne i psychozy, zwiększają aktywność lokomotoryczną, zaburzenia kognitywne

• nadaktywność rec.NMDA prowadzi do ↓ hamującego wpływu na aktywność neuronalną w schizofrenii

• ↑↑ 5-HT₂→↑Glu w korze przedczołowej → ↑DA → hipo(+)rec.D(↓zewkom.DA) → objawy negatywne

• ↑↑DA w mezolimbicznym szlaku DA → hiper(+)rec.D(↑zewkom.DA) → objawy pozytywne(wytwórcze)

• Nieprawidłowości występujące w układzie DA wiążą się z zaburzeniami transmisji glutaminergicznej !!!!

d) Neurorozwojowe koncepcje schizofrenii

Dysfunkcje genetyczne dotyczące genów kluczowych dla połączeń neuronalnych i synaptogenezy:

•Dysbindina

•Neuregulina

•DISC-1

•BDNF

e) Dopamina – receptory(wszystkie metabotropowe)

Receptor	Lokalizacja działania	Działanie
Rec.D1	● skorupa, jądro półleżącym, guzku węchowym, korze	(+)cykl.adenylowej(~białko Gs) → ↑cAMP
Rec.D2	● neuronach pre- i postsynapt. w : skorupie i jądrze ogoniastym, jądrze półleżącym i guzku węchowym	(-)cykl.adenylowej(~białko G) ↓cAMP (-)kanały Ca^2+, otwiera kanały K^+ (!)
Rec.D3	● kora przednia, rdzeń i śródmózgowie	(-)cykl.adenylowej(~białko G) ↓cAMP
Rec.D4	● kora	(-)cykl.adenylowej(~białko G) ↓cAMP
Rec.D5	● Hipokamp, podwzgorze	(+)cykl.adenylowej(~białko G) → ↑cAMP

II) Leki antypsychotyczne(dawniej neuroleptyki)

• powodują ustępowanie objawów psychozy

• redukują głównie objawy wytwórcze(pozytywne) psychozy

• przyjmowanie dłużej stabilizują stan psychiczny i zmniejszają ryzyko nawrotu

► działanie przeciwpsychotyczne lekow jest powodowane przez ich zdolność do blokowania efektów dopaminy i hamowania aktywności cyklazy adenylanowej w układzie mezolimbicznym

1) Typowe(klasyczne, I-generacja) leki przeciwpsychotyczne

a) Mechanizm(chrono-od-najsilniejszego-do-najsłabszego)

• blok D₂(silny) – antypsycholityczny, antymaniakalny: EPS, hiperprolaktynemia, apatia, brak nec?

• blok M₁ – objawy cholinolityczne; ogranicza EPS

• blok H₁ – sedacja, ↑m.c.

• blok NA_α1 – sedacja, ortostatyczne spadki ciśnienia (blok kanału Ca²⁺ - ↑QT)

• blok NA_α2 – efekt antydepresyjny

• blok 5-HT_2A - ↓EPS, ↑NREM(wolnofalowy), poprawa nastroju

• blok 5-HT_2C - ↑m.c., poprawa nastroju

*) EPS(DN) – rozwój zespołów pozapiramidowych (przy przewlekłym stosowaniu lub ↑dawki):

• zespół Parkinsona ( drżenie rąk, głowy, sztywność, bradykineza)

• dystonia – nagłe skurcze mięśni(wyginanie szyi, gwałtowne zwracanie oczu do góry, skurcze utrudniające przełykanie)

• akatyzja – niemożność usiedzenia/ustania w miejscu, zespół niespokojnych nóg

• dyskinezy późne(TD) – dziwne rytmiczne niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie twarzy, ciągłe ruchy warg(zespół królika), rytmiczne ruchy językiem – spowodone niedoborem rec.ACh i nadczułymi rec.DA w jądrze ogoniastym i skorupie

b) DN(inne)

• wtórne objawy negatywne – bladość afektywna, wycofanie emocjonalne, pasywność, apatia, alogia, abolicja

• EPS(halopeydol, butynofenon)

• NMS(złośliwy zespół neuroleptyczny):

• zahamowanie ruchowe

• katalepsja(stan osłupienia z ↑napięcia mm.szkieletowych)

• pojedyncze ruchy mimowolne, drżenia, drgawki(chlorpromazyna)

• częstoskurcz, tachypnoe(haloperydol)

• wahania ciśnienia krwi

• zaburzenia AUN(zaczerwienienie twarzy, pot, ślinotok)

• zaburzenia świadomości ze śpiączką

• ↑Leukocytów

• zaburzenia elektrolitów

• Nieneurologiczne

• kardiotoksyczność(wpływ na kanały Ca²⁺) -> ↑QT, zły ST i T (tioryzadyna – odwracalne po odstawieniu)

• ortostatyczne spadki ciśnienia(α₁)

• zmiany barwnikowe siatkówki(chloropromazyna, tioridazyna)

• fotowrażliwość

• ↑m.c.(H₁ – najbardziej fenotiazyny)

• sedacja(H₁, ACh)

• obj.cholinolityczne

• hiperprolaktynemia/dysfunkcja sexu(blok DA - chlorpromazyna)

• obniżenie progu drgawkowego

• polidypsja/hiponatremia

• ↑procesu starzenia soczewki(chlorpromazyna)

• zbrązowienie widzenia(tioryzadyna)

• zatrzymanie moczu

• przedawkowanie – śmiertelne tylko tiorydazyną(senność → śpiączka, drgawki, hipotensja, hipotermia)

c) Przykłady i wskazania

1. Fenotiazyny: chloropromazyna, lewopromazyna, promazyna, pericjazyna, tiorydazyna, perazyna, trifluoperazyna, perfenazyna, fluefanzyna^**, , azafenotiazyna(protypendyl)

• schizofrenia(łagodzenie objawów pozytywnych) – blok D₂

• zaburzenia dwubiegunowe(faza manii)

• świąd – blok H₁

1. Tioksanten: tiokyksen, chlorprotiksen, zuklopentiksol, flupentiksol -> działanie przeciwdepresyjne

• przeciwwymiotne (blok rec.D w rdzeniu i żołądku)

• przedoperacyjna sedacja (prometazyna)

1. Butyrofenon: haloperidol^**(mniejsza sedacja niż fenotiazyny)

• schizofrenia(łagodzenie objawów)

• zaburzenia dwubiegunowe(faza manii)

• pląsawica Huntingtona

• zespół Turreta(i Alzheimera?)

• depresja psychotyczna

• neuroleptanestezja

1. Benzamidy: sulpiryd, tiapryd -> selektywni antagoniści rec.D_{2 i 3}

• autyzm

• schizofrenia(objawy negatywne) z obniżeniem nastrojów

• zab.depresyjno-lękowe

• zespół lęku panicznego

2) Atypowe leki przeciwpsychotyczne - Antagoniści rec.DA i 5-HT

• wywołują znacznie mniej objawów pozapiramidowych (EPS, TD)

• Wpływają w znaczący sposób na objawy negatywne

• Silnie blokują 5HT2

• Większa skuteczność w opornych psychozach

a) Mechanizm działania

• 5-HT1A

• 5-HT2A

• 5-HT2C

• 5-HT3

• 5-HT6

• 5-HT7

d) Przykłady

Lek	Cechy typowe	Mechanizm	DN
Klozapina (prototyp - tani)	● skuteczność 30-50% w terapii lekoopornych psychoz ● nie jest lekiem I-rzutu przy I epizodzie ● Obniża próg drgawkowy ● elektrowstrząsy nasilają jej działanie	5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7 M1, H1, α1, α2, D1-4	● uszkodzenie szpiku kostnego ● agranulocytoza(monitor. Leu) ● duża senność ● ↑m.c. ● ślinotok(nocny) ● Drgawki, Sedacja , Zawroty głowy ● Ortostatyczne spadki ciśnienia ● Działanie cholinolityczne ● Tachykardia ● ZMS
Amisulpiryd	● działanie antypsychotyczne i antydepresyjne + wpływ na objawy ubytkowe		● ↑prolaktyny => zaburzenia miesiączki
Risperidon	● mało DN(niewielkie zaburzenia poznawcze) ● stosowany w ch.dwubiegunowej i demencji	5-HT2A, 5-HT7 α1, α2, D2	● objawy pozapiramidowe (mimo nietypowości) ● ↑m.c.(mniejszy niż klozapina) ● dawko-zależne EPS ● zaburzenia sexualne ● odruchowa tachykardia ● ↑prolaktyny(zab.msc/mlekotok) ● pobudzenie/lęk/bezsenność ● senność/ort.spadki p/ zawroty ● działanie cholinolityczne
Olanzapina	● wpływ na objawy wytwórcze, ubytkowe (1x/24h wieczorem!!) ● redukuje objawy negatywne ● poprawia zab.nastroju	5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, M1, H1, α1, D(2)1-4	● senność ● ortostatyczne ↓p ● działania cholinolitycznie ● akatyzja ● ↑m.c., ↑apetytu ● ↑prolaktyny(krótko) ● ↑ALT/AST, hiperglikemia, dyslipidemia
Kwetiapina	● rzadko powoduje EPS(dobre dla Parkinsona i staruchów) ● małe dawki są nasenne ● ↓↓poten. antycholinergiczny i drgawko twórczy, prolaktynemii	5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7 H1, α1, α2, D2	● sedacja/zawroty, ortostat.↓p ● ↑TG, cholesterol ● ↑↑dawki → zaćma ● ↑m.c. – zmiany glikemii
Ziprasidon	● unikalny profil wiązania (częściowy agonista 5HT1A!!) ● działanie p/psychotyczne, p/lękowo, poprawia nastrój i aktywność, funkcje kognitywne ● redukuje objawy pozapiramidowe *) Nie powoduje ↑m.c. –Może powodować wydłużenie odcinek QT	5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT1D, 5-HT7 α1, D2,3, SRI, NRI !	● ↑odc.QT ● sedacja/zawroty ● niepokój/akatyzja ● ortost.↓p
			Przeciwwskazania: •Zaburzenia przewodnictwa serca •Świeży zawał serca •Zastoinowa niewydolność krążenia •Zaburzenia elektrolitowe •Jednoczesne podawanie innych leków wydłużających QT
INNE		•Aripiprazol (D2 ago i antago) •Zotepina (NRI) •Perospiron (część. Ag 5HT1A) •Sertindol (antag alfa 1) •Loksapina (NRI) • Sulpiryd(D2,3, 5-HT7) • HALOPERIDOL(rec.D2)

II) Porównanie typowych i atypowych leków neuroleptycznych

Leki typowe	Leki atypowe
● wpływają głównie na redukcję objawów wytwórczych	● wpływają w większym stopniu niż typowe na redukcje objawów ubytkowych i dezorientacji
● ich skuteczność jest związana głównie z ich wpływem na receptory dopaminowe	● ich szeroki profil działania(a więc wpływ na ustępowanie różnych typów objawów) wiąże się z tym, że wpływają one również na inne neuroprzekaźniki(5-HT)
● powodują typowe objawy uboczne -> obj.pozapiramid	● powodują obj.pozapiramidowe o niewielkim nasileniu lub wcale ich nie powodują

HALOPERIDOL jest i typowy i atypowy?!!??!?!?!?!?!?!