FARMAKOLOGIA wykład 17 (15 IV 02) LEKI WPŁYWAJĄCE NA HEMOSTAZĘ

Hemostaza to zachowanie równowagi między elementami morfotycznym a elementami powodującymi aktywację i hamowanie procesu krzepnięcia i fibrynolizy.

HEMOSTAZA

Układ wewnątrzpochodny Układ zewnątrzpochodny

↓ ↓ KRZEPNIĘCIE FIBRYNOLIZA

kontakt uszkodzenie tkanek

XII czynnik tkankowy (aktywowany przez trombocyty i neutrofile)

XI VII

IX X

VIII V

X IV

IV

↓

osoczowa tkankowa

tromboplastyna Faza wstępna: powstanie czynnej tromboplastyny

↓

protrombina → trombina Faza 1: powstanie trombiny

↓

fibrynogen → fibryna → XIII Faza 2: powstanie fibryny

↓

produkty fibrynolizy Faza 3: rozpuszczanie skrzepu

LEKI HAMUJĄCE KRWAWIENIE

• zwiększające krzepnięcie krwi:

  • preparaty tromboplastyny

  • wyzwalacze tromboplastyny płytkowej (roztwory hipertoniczne)

  • preparaty trombiny (liofilizowane, suche)

  • antagoniści heparyny – protamina (SO₄)

  • preparaty fibryny – gąbki, oksyceluloza, żelatyna

  • witamina K (działa po 24h)

  • aktywator płytek – etamsylat = Cyclonamina

• zmniejszające fibrynolizę:

  • kwas epsilon-aminokapronowy (EACA)

  • kwas traneksamowy

  • aprotynina = Trascolan

• zwiększające kurczliwość i szczelność naczyń

  • adrenalina

  • środki ściągające – garbniki (tanina)

  • analog ADH – Remestyp

  • etamsylat

  • witamina C

  • flawonoidy – rutyna, kwercetyna

LEKI PRZECIWKRZEPLIWE (nadmierna krzepliwość krwi = przyczyna chorób zatorowo-zakrzepowych)

• leki antytrombinowe

  • heparyna, heparynoidy

  • hirudyna

• leki trombolityczne

  • streptokinaza

  • urokinaza

  • tkankowy aktywator plazminogenu

• leki antyprotrombinowe = antywitaminy K

  • pochodne kumaryny

  • pochodne indandionu

• leki antyagregacyjne

  • kwas acetylosalicylowy

  • indobufen

  • prostacyklina

• leki blokujące glikoproteinę IIb –IIIa – fibany

  • abciximab

  • orbofiban

• środki dekalcynujące (stosowane głównie in vitro)

  • cytrynian, szczawiany, fluorki

  • środki chelatujące

  • wymienniki jonowe

• LEKI ANTYAGREGACYJNE

  • kwas acetylosalicylowy – inhibitor COX, dawka 75 mg; dz.niep.: uszkodzenie błony śluzowej żołądka

  • indobufen, prostacyklina

  • tiklopidyna, klopidogren – hamują agregację płytek spowodowaną ADP; nie wpływają na COX, nie zmniejszają syntezy prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy; mogą być podawane u pacjentów z chorobą wrzodową, acz są znacznie droższe

  • wskazania: zaburzenia krążenia obwodowego

• LEKI BLOKUJĄCE GLIKOPROTEINY IIb – IIIa – FIBANY (abciximab, orbofiban)

  • wskazania:

    • stosowane w diagnostyce inwazyjnej (zakładanie stentów, po rewaskularyzacji), bardzo drogie

    • dusznica bolesna stabilna i niestabilna

    • ostra faza zawału i po zawale

    • u pacjentów leżących

    • u pacjentów z żylakami kończyn dolnych

LEKI WPŁYWAJĄCE NA OSOCZOWE CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA – PARENTERALNE ANTYKOAGULANTY

• HEPARYNA

  • mechanizm działania: (polipeptydy syntetyzowane przez komórki tuczne, kofaktory antytrombiny III)

    • odwracalne unieczynnienie protrombiny

    • inaktywacja tromboplastyny, inaktywacja trombiny

    • nasilenie fibrynolizy

  • objawy działania:

    • przeciwkrzepliwe

    • ↑ degradacji chylomikronów i β-lipoprotein

    • immunologiczne (bo to białka!)

    • przeciwzapalne – hamowanie hialuronidazy

  • postacie leku:

    • heparyna i.v. wlew

    • heparyny niskocząsteczkowe s.c.

    • maści do stosowania na skórę: Cepan, Contractubex, maść heparynowa

  • krótki czas działania; szybko odłącza się od czynników krzepnięcia

  • kontrolować czas krwawienia!

  • kliniczne zastosowanie:

    • żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

      • profilaktyka zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

      • leczenie zakrzepicy żył głębokich

    • choroba wieńcowa

      • dusznica bolesna niestabilna

      • świeży zawał serca: zapobieganie zakrzepom przyściennym, zapobieganie śmierci i nawrotowi zawału

      • po leczeniu trombolitycznym

• HEPARYNY NISKOCZĄSTECZKOWE – porównanie z niefrakcjonowaną heparyną

  • działają przede wszystkim na czynnik Xa

  • masa cząsteczkowa 6-6,5 kD – 10-12 kD

  • duża swoistość działania przeciwkrzepliwego

    • mniejsze wiązanie z białkami osocza (↓ immunogenność, ↑ swoistość)

    • mniejsze wiązanie z białkami uwalnianymi w czasie aktywacji trombocytów i komórek śródbłonka

  • duża biodostępność małych dawek - słabe wiązanie z komórkami śródbłonka

  • klirans zależny od dawki – słabe wiązanie z makrofagami

  • dłuższy okres półtrwania – słabe wiązanie z makrofagami

  • monitorowanie:

    • heparyny wielkocząsteczkowe – APTT

    • heparyny drobnocząsteczkowe – nie wymagają kontroli APTT

      • 1 x dziennie (dłuższy czas działania)

      • można podać podskórnie (są wylewy, ale mniejsze)

      • mniejsze ryzyko powikłań krwotocznych

  • dawkowanie – w jednostkach międzynarodowych, mg lub tzw. „anty Xa”

• DOUSTNE ANTYKOAGULANTY = ANTYMETABOLITY WITAMINY K

  • mechanizm działania:

    • hamowanie syntezy czynników X, IX, VII, II (dopiero po 5 dniach)

    • w pierwszym etapie działania wpływ hamujący na białko C i S (działanie prozakrzepowe!)

  • działanie: ograniczają predyspozycję zakrzepową

  • wskazania: kontynuacja leczenia przeciwzakrzepowego po heparynie lub fibrynolitykach

  • zawsze pod kontrolą czasu protrombinowego i INR (wskaźnika Quicka)

  • preparaty:

    • pochodne kumaryny

      • acenokumarol = Syncumar (Polska)

      • warfaryna = Athrombin (USA)

      • Pelentan

      • Dicumarol

    • pochodne indandionu

      • fenindion

  • działania niepożądane:

    • krwawienia

    • uszkodzenie wątroby, nerek

    • odczyny alergiczne

    • interakcje (np. leki przeciwzapalne zwiększają siłę)

  • wskazania:

    • stan po transplantacji zastawek i innych protez naczyniowych

    • choroba zakrzepowo-zatorowa, zatorowość płucna

    • nadciśnienie płucne

FARMAKOLOGIA wykład 17 (15 IV 02) LEKI WPŁYWAJĄCE NA HEMOSTAZĘ c.d.

• w ciąży: I i III trymestr to przeciwwskazania do stosowania pochodnych kumaryny; w II trymestrze ewentualnie, chociaż lepiej stosować heparynę (z drugiej strony jednak niektórzy uważają, że za mało badań o nietoksyczności heparyny przeprowadzono do tej pory)

• LEKI FIBRYNOLITYCZNE

Streptokinaza

Stafylokinaza + plazminogen

↓

kompleks (APSAC)

↓ liza fibryny (częściowe rozpuszczenie skrzepu)

plazminogen → plazmina

↑ fibrynogen, czynniki V i VIII

aktywator plazminogenu ↓

alteplaza produkty degradacji fibrynogenu

tPA

saruplaza

• wskazania:

  • ból wieńcowy lub inne objawy zawału serca (np. uniesienie ST)

  • utrzymujący się ból wieńcowy między 12 a 24h

  • zatorowość płucna

  • zatorowość tętnic obwodowych

  • udar niedokrwienny mózgu potwierdzony CT

• w Polsce tylko streptokinaza (pośredni aktywator plazminogenu) i tPA (bezpośredni)

• streptokinaza – 1,5 mln j. 30-60 min. (bolus); można ale nie trzeba z heparyną (fibrynoliza uogólniona)

• tPA 0,5 mg / kg (bolus); zawsze razem z heparyną (fibrynoliza miejscowa)

• APSAC = plazminogen + streptokinaza

• białka paciorkowcowe są antygenowe!

• działanie niepożądane streptokinazy:

  • powikłania krwotoczne

  • obrzęk naczynioruchowy

  • skurcz oskrzeli

  • gorączka

  • choroba posurowicza, vasculitis, niewydolność nerek

  • pokrzywka, uczucie gorąca, swędzenie, bóle mięśni i stawów, bóle głowy, nudności

  • hipotensja

  • poważne krwotoki w zawale serca, krwotoczne udary mózgu

• przeciwwskazania:

  • bezwzględne:

  • przebyty udar krwotoczny, świeży niedokrwienny udar

  • nowotwór lub tętniak śródczaszkowy, inne anomalie naczyń mózgowych, świeży uraz głowy

  • operacje neurochirurgiczne (6 miesięcy)

  • czynne krwawienie wewnętrzne lub z naczyń nie poddających się uciskowi

  • ciężki uraz lub zabieg chirurgiczny (w ciągu ostatnich 2 tygodni), który mógłby być źródłem ponownego krwawienia

  • podejrzenie tętniaka rozwarstwiającego aorty

  • długotrwałe zabiegi reanimacyjne ze złamaniem żeber, mostka lub uszkodzeniem narządów wewnętrznych

    • względne:

  • wcześniejsze leczenie streptokinazą między 4 dobą a przed upływem 2 lat

  • infekcja paciorkowcowa (czynna lub przebyta niedawno)