• Zaburzenia hemostazy

Leki stosowane w

skazach

krwotocznych

•Leki działające miejscowo
•Leki działające na naczynia

krwionośne
•Leki w skazach płytkowych
•Leki w skazach osoczowych

Leki stosowane miejscowo

• Epinefryna
• Woda utleniona
• Tanina
• Trombina, gastrotrombina
• Prep. żelatynowe: spongostan
• Prep. okycelulozowe: oxycel, surgicel

Leki stosowane w skazach

naczyniowych

Leki działające na naczynia

– glikokortykosteroidy
– kwas askorbinowy
– etamsylat
– dobesylan wapnia
– rutozyd
– trokserutyna

Leki stosowane w skazach

krwotocznych płytkowych

• Glikokortykosteroidy
• Cyklofosfamid, azatiopryna
• Winkrystyna, winblastyna
• Immunoglobuliny
• Splenektomia
• Koncentraty płytek krwi

Leki stosowane w skazach

osoczowych

• Preparaty osoczowych czynników

krzepnięcia

• Wazopresyna i jej analogi

(desmopresyna,lipresyna)

• Witamina K

Leki zmniejszające krzepliwość

krwi

• Heparyny
• Doustne leki przeciwzakrzepowe
• Leki defibrynujące
• Leki hamujące czynność płytek krwi

Heparyny

•Dysponujemy obecnie dwoma
rodzajami heparyn
• Zastosowanie ma zarówno
dożylnie podawana heparyna
niefrakcjonowana (Unfractionated
Heparin, UFH)
•heparyny drobnocząsteczkowe
(Low Molecular Weight są Heparin,
LMWH)
•na polskim rynku obecnie
praktycznie 3 LMWH: dalteparyna
nadroparyna i

enoksaparyna.

Mechanizm działania

heparyny

• wiąże się z AT-III i katalizuje inaktywację

czynników: IIa, Xa, IXa i XIIa

•

Farmakokinetyka heparyny

niefrakcjonowanej

• zalecane sposoby podawania to:

ciągły wlew dożylny i wstrzyknięcia

podskórne

• heparyna wiąże się z białkami

osocza (mała biodostępność przy

małych stężeniach)

• eliminacja
na komórkach śródbłonka i

makrofagach (ulega ona

depolimeryzacji)

wydalanie przez nerki (wolniejszy,

nieulegający wysyceniu mechanizm)

Monitorowanie laboratoryjne

•standardowym postępowaniem jest
korygowanie dawki i monitorowanie
efektu poprzez oznaczanie APTT, który
odzwierciedla hamujący wpływ
heparyny na trombinę oraz czynniki Xa
i IXa.

•powinno się oznaczać po upływie
około 6 godzin od wstrzyknięcia
dożylnego dawki nasycającej (bolus) i
na podstawie wyniku określić prędkość
ciągłego wlewu dożylnego

Przedawkowanie

heparyny

•Antykoagulacyjne działanie heparyny
(HMW) neutralizuje, wstrzyknięcie dożylne
protaminy

•Ryzyko działań niepożądanych protaminy,
hipotonia i bradykardia, można zmniejszyć,
wstrzykując lek powoli, w ciągu 1-3 minut

•Mogą wystąpić reakcje alergiczne

Oporność na heparynę

Niektórzy pacjenci wymagają
większych niż przeciętne dawek
heparyny dla odpowiedniego
przedłużenia APTT

•Oporność na heparynę jest wiązana z
niedoborem ATIII
•przyspieszoną eliminacją heparyny
•zwiększeniem stężeń białek
wiążących heparynę czynnika VIII,
fibrynogenu i czynnika płytkowego 4
(PF4).

Zastosowanie kliniczne

heparyny

•żylna choroba zakrzepowo-
zatorowa
•profilaktyka zakrzepicy żył
głębokich i zatorowości płucnej
•leczenie zakrzepicy żył głębokich
•dializa
•przetaczanie krwi

Zastosowanie kliniczne heparyny

• choroba niedokrwienna serca
• świeży zawał serca po leczeniu

trombolitycznym

• niestabilna dławica piersiowa lub

świeży zawał serca bez leczenia
trombolitycznego

Działania uboczne heparyny
tradycyjnej

• Krwawienie

• Małopłytkowość immunologiczna
(HIT) wywołana przez heparynę, która
może być przyczyną zakrzepicy żylnej
lub tętniczej

• Osteoporoza wywołana przez
heparynę

Przyjęto, że heparyna wpływa
na metabolizm kości:

•bezpośrednio hamując
czynność osteoblastów

•pobudzając czynność
osteoklastów

•obniżając stężenie
zjonizowanego wapnia w
surowicy i podwyższając
stężenie parathormonu

•Aby zablokować trombinę,
heparyna musi się związać
zarówno z enzymem, jak i z AT-III

•Zahamowanie czynnika Xa
wymaga jedynie związania
heparyny z AT-III przez
pentasacharyd"5"

Heparyny drobnocząsteczkowe

•powstają w procesie
depolimeryzacji heparyny

•cząsteczki mają wielkość około 1/3
cząsteczki heparyny
niefrakcjonowanej

•fragmenty te, prawie równie dobrze
jak większe cząsteczki, inaktywują
czynnik Xa,

Heparyny drobnocząsteczkowe

•charakteryzują się słabszym
wiązaniem z białkami osocza

•usuwane z ustroju głównie przez nerki

•laboratoryjne monitorowanie leczenia
LMWH zwykle nie jest konieczne

Heparyny drobnocząsteczkowe

•korzystną cechą LMWH jest łatwiejszy
do przewidzenia, w związek między
dawką a efektem antykoagulacyjnym

• daje to możliwość leczenia bez
monitorowania laboratoryjnego

• wyjątek stanowią chorzy z
niewydolnością nerek i otyłością (antyXa)

Lek

Producent/Miejsce
produkcji

Metoda syntezy

nadroparyna*
(Fraxiparin)

Sanofi/Gentilly,,
Francja

depolimeryzacja przy użyciu kwasu azotawego

enoksaparyna*
(Lovenox/ Clexane)

Aventis/Collegeville,,
PA,, USA

benzylacja,, a następnie depolimeryzacja w środowisku zasadowym

dalteparyna*
(Fragmin)

Pharmacia/Peakack,,
NJ,, USA

depolimeryzacja przy użyciu kwasu azotawego

ardeparyna
(Normiflo)

Wyeth-
Ayerst/Philadelphia,,
PA,, USA

depolimeryzacja przez utlenianie

tinzaparyna
(Innohep)

Leo
Laboratories/Dublin,,
Irlandia

enzymatyczna depolimeryzacja przy użyciu heparynazy

rewiparyna*
(Clivarine)

Knoll/Markham,,
Ontario,, Kanada

depolimeryzacja przy użyciu kwasu azotawego

danaparoid sodu
(Orgaran)

NV Organon/Oss,,
Holandia

izolowany z błony śluzowej jelita zwierzęcego; zawiera siarczan heparanu (84%),,
siarczan dermatanu (12%) i siarczan chondroityny (4%)

Heparyna stosowana w
postaci kremu ma
działanie miejscowe
przeciwzakrzepowe
(wysyca śródbłonek
naczyń i makrofagi) i
przeciwzapalne
(unieczynnia
hialuronidazę).
Stosowana w leczeniu
zakrzepowego zapalenia
żył. Leczenie blizn.

Doustne antykoagulanty

• Pochodne 4-hydroksykumaryny:

dikumarol, acenokumarol,
fenprokumor, warfaryna

• Pochodne indandionu: fenindion

Doustne antykoagulanty

• Pochodne kumaryny są antagonistami witaminy K

• Witamina K jest kofaktorem karboksylacji reszt

kwasu glutaminowego do -karboksyglutaminowego

w czynnikach osoczowych krzepnięcia

• Efekt antykoagulacyjny pochodnych kumaryny
polega na hamowaniu cyklu przemian witaminy K

(przejście formy nieaktywnej epoksydu wit. K w

formę aktywną zredukowaną KH)

• w wątrobie powstają białka (cz. krzepnięcia) o

zmniejszonej aktywności prokoagulacyjnej (brak

zdolności wiązania Ca)

Ponadto antagoniści witaminy

K zaburzają karboksylację

białek regulatorowych - białka

C i białka S, mających

działanie antykoagulacyjne, i

dlatego mogą też wywierać

efekt prokoagulacyjny.

Kliniczne zastosowanie

doustnych antykoagulantów

•pierwotnej i wtórnej prewencji żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej

•w prewencji zatorów tętnic obwodowych u
chorych z migotaniem przedsionków bądź ze
sztucznymi zastawkami serca

•W prewencji zawału serca

Kliniczne zastosowanie doustnych

antykoagulantów

• W prewencji udaru mózgu,

ponownego zawału

• wskazane u chorych ze zwężeniem

mitralnym

• Dla większości wskazań powinno się

dążyć do uzyskania umiarkowanego
efektu antykoagulacyjnego (INR 2,0-
3,0).

Przedawkowanie doustnych

antykoagulantów

Jeśli INR przekracza 9,0 i nie wystąpiło

klinicznie istotne krwawienie, należy

podać doustnie witaminę K

U pacjentów z INR >20 i poważnym

krwawieniem należy :

•

wstrzymać leczenie warfaryną,

•

podać 10 mg witaminy K

w powolnym

wlewie dożylnym

•

przetoczyć świeżo mrożone osocze lub
koncentrat czynników zespołu
protrombiny

Osłabienie działania warfaryny

• barbiturany
• karbamazepina
• chlordiazepoksyd
• cholestyramina
• gryzeofulwina
• nafcylina
• ryfampicyna
• sukralfat
• pokarmy o dużej zawartości
witaminy K (duże ilości awokado)

Ciąża

Doustne antykoagulanty przechodzą
przez łożysko i mogą spowodować:

embriopatię

wady ośrodkowego układu
nerwowego

krwawienia u płodu

zwiększoną umieralność płodów

Działania uboczne

doustnych

antykoagulantów

• krwawienia
• działania teratogenne
• martwica skóry

Leki zmniejszające krzepliwość krwi

Leki defibrynujące
Ankrod batroksobina

Zawierają enzymy rozkładające

fibrynogen (powstają nieprawidłowe
monomery fibryny, łatwo trawione
przez plazminę)

Leki hamujące czynność płytek

Hamowanie agregacji płytek przez

hamowanie cyklooksygenazy

• Kwas acetylosalicylowy (1

mg/kg/d)

wskazania: świeży zawał serca,

CH.N.S., prewencja udaru mózgu

Kwas acetylosalicylowy

• Mechanizm działania
Hamowanie COX-1 co prowadzi do

zmniejszonej syntezy tromboxanu
TXA, prostacykliny

małe ilości ASA 30-70mg (nieodwracalna

inhibicja COX trwająca do końca życia
płytki, prostacyklina syntetyzowana
ponownie przez komórki śródbłonka

)

Leki hamujące czynność płytek

(poch. pirydyny)
tiklopidyna klopidogrel

Hamowanie agregacji płytek przez blokowanie

receptorów dla ADP (w konsekwencji
zmniejszona aktywacja glikoproteiny GPIIb/IIIa)

Tiklopidyna u 5%pacjentów powoduje

neutropenię

Klopidogrel działa silniej nie daje objawów

neutropeni

Leki hamujące czynność płytek

Abciximab- przeciwciała

monoklonalne

Hamowanie agregacji płytek przez

blokowanie glikoprotein płytkowych
GPIIb/IIIa

Leki wpływające na

fibrynolizę

• Leki trombolityczne

• Leki hamujące fibrynolizę

Leki trombolityczne

I generacja
• Streptokinaza
• Urokinaza
II generacja
• Tkankowy aktywator plazminogenu (t-

PA)

• Prourokinaza
• Acylowany kompleks strptokinaza-

plazminogen

SK – plazminogen

plazminogen  plazmina 

inaktywacja przez antyplazminę




fibrynoliza

Leki trombolityczne

Wskazania:
• Zawał serca
• Zatorowość płucna
• Zakrzepica żylna
Leczenie krótkotrwałe, kontynuacja

heparyną, antykoagulantami p.o.

Leki trombolityczne

Przeciwwskazania
• Skaza krwotoczna
• Udar mózgu
• Ciężkie nadciśnienie
• Operacja w ciągu 2-u tygodni
• Ciąża
• choroba wrzodowa
• Miesiączka
Powikłania-krwawienia (leki ham. fibrynolizę)