w6 Leki wplywajace na uklad immunologiczny IIIL

background image

Leki wpływające na

Leki wpływające na

układ immunologiczny

układ immunologiczny

background image

Definicja

Definicja

Układ immunologiczny (UI) powstał w celu

Układ immunologiczny (UI) powstał w celu

różnicowania „swojego od obcego”

różnicowania „swojego od obcego”

Wielokomórkowe organizmy musiały

Wielokomórkowe organizmy musiały

rozwiązać

rozwiązać

problem walki z drobnoustrojami

problem walki z drobnoustrojami

i komórkami nowotworowymi

i komórkami nowotworowymi

,

,

pozostawiając swoje komórki

pozostawiając swoje komórki

intact

intact

Nieswoiste mechanizmy obrony

Nieswoiste mechanizmy obrony

swoiste

swoiste

background image

Nieswoista obrona

Nieswoista obrona

humoralna

humoralna

Układ dopełniacza

Układ dopełniacza

(makrofagi, komórki wątroby,

(makrofagi, komórki wątroby,

20 indukowalnych glikoprotein)

20 indukowalnych glikoprotein)

Lizozym

Lizozym

(hydroliza, niszczenie ściany bakterii)

(hydroliza, niszczenie ściany bakterii)

Interferon

Interferon

Białka ostrej fazy (

Białka ostrej fazy (

APP- rozkładają lipidy

APP- rozkładają lipidy

zniszczonych bakterii, albo są inhibitorami proteinaz)

zniszczonych bakterii, albo są inhibitorami proteinaz)

background image

Nieswoista obrona

Nieswoista obrona

komórkowa

komórkowa

Fagocyty (makrofagi i granulocyty)

Fagocyty (makrofagi i granulocyty)

Limfocyty NK

Limfocyty NK

background image

Swoista obrona humoralna

Swoista obrona humoralna

Rozpoznanie obcych substancji i

Rozpoznanie obcych substancji i

wytworzenie przeciwciał

wytworzenie przeciwciał

(immunoglobulin,

(immunoglobulin,

γ

γ

-globulin)

-globulin)

Limfocyty B

Limfocyty B

Komórki pamięci

Komórki pamięci

IgM, IgG, IgA, IgD i IgE

IgM, IgG, IgA, IgD i IgE

background image

IgM

IgM

Przeciwciała natychmiastowe,

Przeciwciała natychmiastowe,

pentamery, największe p-c.

pentamery, największe p-c.

6% wszystkich Ig w ludzkim osoczu

6% wszystkich Ig w ludzkim osoczu

Jedna cząsteczka ma 10 miejsc

Jedna cząsteczka ma 10 miejsc

wiązania Ag (paratop)-

wiązania Ag (paratop)-

przykładowo IgG

przykładowo IgG

ma tylko 2 paratopy

ma tylko 2 paratopy

background image

IgG

IgG

Najlepiej poznane p-c.

Najlepiej poznane p-c.

Stanowy prawie 80% wszystkich p-c

Stanowy prawie 80% wszystkich p-c

w ludzkim osoczu

w ludzkim osoczu

Potrafia prznikać przez błony

Potrafia prznikać przez błony

biologiczne jako jedyne p-c (IgG

biologiczne jako jedyne p-c (IgG

matki chroni płód i noworodka)

matki chroni płód i noworodka)

background image

IgA

IgA

Pierwsza linia obrona w

Pierwsza linia obrona w

powierzchniowej warstwie błon

powierzchniowej warstwie błon

śluzowych organizmu

śluzowych organizmu

Są w mleku matki (dziecko karmione

Są w mleku matki (dziecko karmione

piersią ma lepszą obronne przewodu

piersią ma lepszą obronne przewodu

pokarmowego i całego organizmu)

pokarmowego i całego organizmu)

background image

IgE-reagina

IgE-reagina

Odpowiedzialne za reakcje alergiczne

Odpowiedzialne za reakcje alergiczne

typu natychmiastowego (wstrząs

typu natychmiastowego (wstrząs

anafilaktyczny), oraz obronne przed

anafilaktyczny), oraz obronne przed

pasożytami (szczególnie w przypadku

pasożytami (szczególnie w przypadku

robaczyc)

robaczyc)

background image

Swoista obrona komórkowa

Swoista obrona komórkowa

Limfocyty T (powstające z komórek

Limfocyty T (powstające z komórek

macierzystych CD34)

macierzystych CD34)

W grasicy przechodzą „szkolenie”-

W grasicy przechodzą „szkolenie”-

potem przemieszczają się do pracy w

potem przemieszczają się do pracy w

węzłach chłonnych i śledzionie

węzłach chłonnych i śledzionie

background image

Uodpornienie

Uodpornienie

Czynne (szczepienia)

Czynne (szczepienia)

Bierne (podanie gotowych

Bierne (podanie gotowych

przeciwciał)

przeciwciał)

background image

Szczepienia

Szczepienia

Obowiązkowe (błonica, tężec,

Obowiązkowe (błonica, tężec,

krztusiec, haemophilus influenze,

krztusiec, haemophilus influenze,

poliomyelitis, odra, świnka, różyczka,

poliomyelitis, odra, świnka, różyczka,

WZW-B)

WZW-B)

Zalecane: BCG, WZW-A, KZM, grypa,

Zalecane: BCG, WZW-A, KZM, grypa,

pneumokoki, wścieklizna, ochrona

pneumokoki, wścieklizna, ochrona

dla podrużujących

dla podrużujących

background image

Bierna immunizacja

Bierna immunizacja

Surowica, preparaty Ig (

Surowica, preparaty Ig (

ciężkie,

ciężkie,

zagrażające życiu infekcje nie

zagrażające życiu infekcje nie

reagujące na ANB, choroby

reagujące na ANB, choroby

neurologiczne jak Z. Guillan-

neurologiczne jak Z. Guillan-

Barre, poliradikuloneuritis

Barre, poliradikuloneuritis

)

)

background image

Nowa szczepionka-HPV

Nowa szczepionka-HPV

Human Papilloma Virus (HPV) powoduje

Human Papilloma Virus (HPV) powoduje

zakażenia i zmiany przed-rakowe (vulva,

zakażenia i zmiany przed-rakowe (vulva,

vagina, and anus)

vagina, and anus)

Ciekawie, ze istnieje ponad 100 HPV

Ciekawie, ze istnieje ponad 100 HPV

serotypów, ale tylko 30 to 40 są

serotypów, ale tylko 30 to 40 są

oncogenne

oncogenne

.

.

Serotypes 16 and 18 account for up to two-thirds of

Serotypes 16 and 18 account for up to two-thirds of

cervical cancer worldwide, while serotypes 6 and 11 are

cervical cancer worldwide, while serotypes 6 and 11 are

associated with >90% of anogenital warts. 

associated with >90% of anogenital warts. 

The quadrivalent vaccine is a combination of four type-

The quadrivalent vaccine is a combination of four type-

specific VLPs created from the L1 proteins of HPV types 6,

specific VLPs created from the L1 proteins of HPV types 6,

11, 16, and 18, combined with an aluminum adjuvant

11, 16, and 18, combined with an aluminum adjuvant

background image

Przeznaczona dla kobiet w wieku 9–26

Przeznaczona dla kobiet w wieku 9–26

lat, propozycja obowiązkowego

lat, propozycja obowiązkowego

szczepienia dziewczynek w wieku

szczepienia dziewczynek w wieku

11–12 lat, jako 3 dawki i.m. po 0,5ml,

11–12 lat, jako 3 dawki i.m. po 0,5ml,

co 2 miesiące

co 2 miesiące

Szczepionka jest najbardziej skuteczna

Szczepionka jest najbardziej skuteczna

jeżeli jest podana przed inicjacją

jeżeli jest podana przed inicjacją

seksualną

seksualną

Jednak, rutynowe badania kontrolne w

Jednak, rutynowe badania kontrolne w

kierunku raka szyjki macicy muszą być

kierunku raka szyjki macicy muszą być

prowadzone też w tej grupie jak u

prowadzone też w tej grupie jak u

kobiet nieszczepionych

kobiet nieszczepionych

background image

Immunomodulatory

Immunomodulatory

Cytokiny

Cytokiny

Immunomodulatory pozaustrojowe

Immunomodulatory pozaustrojowe

background image

Cytokiny

Cytokiny

Interleukiny

Interleukiny

Czynniki martwicy nowotworu (TNF)

Czynniki martwicy nowotworu (TNF)

Transformujący czynnik wzrostu

Transformujący czynnik wzrostu

β

β

Interferony

Interferony

Czynniki stymulujące tworzenie

Czynniki stymulujące tworzenie

kolonii

kolonii

Chemokiny

Chemokiny

background image

Interleukiny

Interleukiny

Znanych około 70, 20 dobrze

Znanych około 70, 20 dobrze

scharakteryzowanych

scharakteryzowanych

IL-2-Aldesan w terapii przerzutowego

IL-2-Aldesan w terapii przerzutowego

raka nerki, pobudza wzrost lim. T,

raka nerki, pobudza wzrost lim. T,

aktywuje lim. B i lim. NK, indukuje

aktywuje lim. B i lim. NK, indukuje

toksycznośc względem komórek

toksycznośc względem komórek

nowotworowych

nowotworowych

Dużo działan ubocznych

Dużo działan ubocznych

background image

Interferony

Interferony

INF-

INF-

α

α

(układ limfatyczny), w terapii

(układ limfatyczny), w terapii

raka nerki, WZW

raka nerki, WZW

INF-

INF-

β

β

(fibroblasty)- w terapii MS

(fibroblasty)- w terapii MS

INF-

INF-

γ

γ

(limfocyty T)

(limfocyty T)

Wirusy, fragmenty bakterii i grzybi

Wirusy, fragmenty bakterii i grzybi

indukują syntezę INF

indukują syntezę INF

background image

Stwardnienie rozsiane

Przebieg choroby.

Stwardnienie rozsiane (SM) jest zapalną chorobą

demielinizacyjną istoty białej ośrodkowego układu

nerwowego, która dotyczy osób dorosłych młodych i

w średnim wieku.

rozpad osłonek mielinowych w wyniku zniszczenia

ich przez proces autoimmunologiczny.

W początkowym okresie u około 80% pacjentów

choroba przebiega w postaci nawrotów i remisji

stwardnienia rozsianego (RRSM), a następnie u

większości z tych chorychrozwija się wtórnie

postępująca postać (SPSM).

background image

Rokowanie.

Inwalidztwo czynnościowe jest głównym
problemem u chorych we wczesnym
stadium choroby, a średnio w ciągu 15 lat
dochodzi do konieczności pomocy w
podstawowych czynnościach życiowych.
Choroba obarczona jest wysokim kosztem

społecznym, ponieważ często dotyczy

ludzi młodych w wieku produkcyjnym.

background image

Epidemiologia.

Choroba zazwyczaj występuje

pomiędzy 20 a 40 rokiem życia i

dwukrotnie częściejdotyczy kobiet niż

mężczyzn. Jest to druga co do

częstości przyczyna inwalidztwa

neurologicznego w tej grupie

wiekowej. Choroba występuje z

częstością 30-100 zachorowań na

100000 mieszkańców.

background image

nazwa substancji czynnej interferon beta-
1b

-postać farmaceutyczna, dawka fiolka 0,3 mg
-dawkowanie i ilość leku/kurację: 0,25 mg s.c.

co drugi dzień

nazwa substancji czynnej interferon beta-
1a

-postać farmaceutyczna, dawka:

ampułkostrzykawka a 22μg lub 44μg lub
fiolka 30μg
dawkowanie i ilość leku/kurację: 22μg, 44μg
s.c. lub 30μg i.m. w zależności od tolerancji
raz lub 3 w tygodniu (dawkowanie

background image

TNF

TNF

α

α

i

i

β

β

W RZS-ie przeciwciała przeciwko TNF,

W RZS-ie przeciwciała przeciwko TNF,

Infliximab i Adalimumab

Infliximab i Adalimumab

, oraz wolny

, oraz wolny

receptor dla TNF-u

receptor dla TNF-u

Etanercept

Etanercept

background image

Czynniki stymulujące tworzenie

Czynniki stymulujące tworzenie

kolonii

kolonii

GM-CSF (Leucomax)

GM-CSF (Leucomax)

M-CSF

M-CSF

G-CSF (Filgrastim, Neupogen)

G-CSF (Filgrastim, Neupogen)

background image

Chemokiny i

Chemokiny i

Immunomodulatory

Immunomodulatory

pozaustrojowe

pozaustrojowe

PDWHF (

PDWHF (

platelet derived wound healing factor

platelet derived wound healing factor

)

)

PF-4

PF-4

Lewamizol

Lewamizol

Octan glatirameru (Copaxone)

Octan glatirameru (Copaxone)

background image

BACILLUS CALMETTE-

BACILLUS CALMETTE-

GUÉRIN (BCG)

GUÉRIN (BCG)

Live

Live

bacillus Calmette-Guérin

bacillus Calmette-Guérin

(BCG; TICE BCG,

(BCG; TICE BCG,

THERACYS) is an attenuated, live culture of the

THERACYS) is an attenuated, live culture of the

bacillus of Calmette and Guérin strain of

bacillus of Calmette and Guérin strain of

Mycobacterium bovis,

Mycobacterium bovis,

that induces a granulomatous

that induces a granulomatous

reaction at the site of administration.

reaction at the site of administration.

By unclear mechanisms, this preparation is active

By unclear mechanisms, this preparation is active

against tumors and is indicated for treatment and

against tumors and is indicated for treatment and

prophylaxis of carcinoma

prophylaxis of carcinoma

in situ

in situ

of the urinary

of the urinary

bladder and for prophylaxis of primary and recurrent

bladder and for prophylaxis of primary and recurrent

stage Ta and/or T1 papillary tumors after

stage Ta and/or T1 papillary tumors after

transurethral resection

transurethral resection

Adverse effects include hypersensitivity, shock,

Adverse effects include hypersensitivity, shock,

chills, fever, malaise, and immune complex disease.

chills, fever, malaise, and immune complex disease.

background image

Leki immunosupresyjne

Leki immunosupresyjne

background image

Leki immunosupresyjne

Leki immunosupresyjne

Stosowane w celu zmniejszenia

Stosowane w celu zmniejszenia

aktywności układu immunologicznego po

aktywności układu immunologicznego po

przeszczepach organów i chorobach

przeszczepach organów i chorobach

autoimmunologicznych

autoimmunologicznych

(1) sterydy

(1) sterydy

,

,

(2) inhibitory

(2) inhibitory

calcineurin-y

calcineurin-y

(3) leki

(3) leki

antiproliferacyjne/

antiproliferacyjne/

antimetaboliczne

antimetaboliczne

(4)

(4)

biologiczne (przeciwciała).

biologiczne (przeciwciała).

background image
background image

STERYDY jako leki

STERYDY jako leki

immunosupresyjne

immunosupresyjne

MECHANIZM DZIAŁANIA

MECHANIZM DZIAŁANIA

Glikokortykoidy rozkładają tkankę

Glikokortykoidy rozkładają tkankę

limfatyczną i powodują

limfatyczną i powodują

przemieszczenie limfocytów z

przemieszczenie limfocytów z

szybkim zmniejszeniem ich ilości we

szybkim zmniejszeniem ich ilości we

krwi obwodowej

krwi obwodowej

Ponadto, w komórce zmieniają

Ponadto, w komórce zmieniają

ekspresję różnych genów dla cytokin

ekspresję różnych genów dla cytokin

background image

-zwiększają apoptozę komórek aktywowanych

-zwiększają apoptozę komórek aktywowanych

immunologicznie

immunologicznie

Obniżenie syntezy IL-1 i IL-6

Obniżenie syntezy IL-1 i IL-6

Komórki T nie tworzą IL-2 w obecności sterydów

Komórki T nie tworzą IL-2 w obecności sterydów

Neutrofile i monocyty w display poor

Neutrofile i monocyty w display poor

chemotaxis and decreased lysosomal enzyme

chemotaxis and decreased lysosomal enzyme

release. Therefore, glucocorticoids have broad

release. Therefore, glucocorticoids have broad

antiinflammatory effects on multiple

antiinflammatory effects on multiple

components of cellular immunity. In contrast,

components of cellular immunity. In contrast,

they have relatively little effect on humoral

they have relatively little effect on humoral

immunity.

immunity.

background image

Zastosowanie kliniczne

Zastosowanie kliniczne

Odrzucenie przeszczepu

Odrzucenie przeszczepu

methylprednisolone sodium succinate

methylprednisolone sodium succinate

(SOLU-

(SOLU-

MEDROL) –do odwrócenia ostrej reakcji odrzucenia

MEDROL) –do odwrócenia ostrej reakcji odrzucenia

przeszczepu i zaostrzenia chorób

przeszczepu i zaostrzenia chorób

autoimmunologicznych

autoimmunologicznych

W przeszczepie szpiku-leczenie graft-

W przeszczepie szpiku-leczenie graft-

versus

versus

-host

-host

disease

disease

Reumatoidalne zapalenie stawów, inne zapalenia

Reumatoidalne zapalenie stawów, inne zapalenia

stawów, Toczeń układowy

stawów, Toczeń układowy

Łuszczyca

Łuszczyca

asthma

asthma

Immunologiczne zapalenie jelit

Immunologiczne zapalenie jelit

background image

Toksyczność sterydów

Toksyczność sterydów

Zahamowanie wzrostu i rozwoju u dzieci

Zahamowanie wzrostu i rozwoju u dzieci

Martwica kości i osteoporoza

Martwica kości i osteoporoza

Zwiększone ryzyko chorób zakaźnych

Zwiększone ryzyko chorób zakaźnych

Słabe gojenie się ran

Słabe gojenie się ran

Zaćma

Zaćma

Hiperglikemia

Hiperglikemia

Nadciśnienie

Nadciśnienie

background image

Inhibitory kalcyneuryn

Inhibitory kalcyneuryn

background image

Prawdopodobnie najbardziej

Prawdopodobnie najbardziej

skuteczne leki

skuteczne leki

immunosupresyjne

immunosupresyjne

cyclosporine

cyclosporine

i

i

tacrolimus

tacrolimus

(hamują działania limfocytów

(hamują działania limfocytów

T)

T)

background image

Cytostatyki jako

Cytostatyki jako

immunosupresyjne leki

immunosupresyjne leki

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid

Metotreksat

Metotreksat

Azatiopryna

Azatiopryna

Mykofenolan mofetylu (CellCept)

Mykofenolan mofetylu (CellCept)

background image

Przeciwciała monoklonalne i

Przeciwciała monoklonalne i

poliklonalne

poliklonalne

Muromonab-(CD3

Muromonab-(CD3

Basiliksimab (CD25-)-blokuje

Basiliksimab (CD25-)-blokuje

działanie IL-2 na limfocytach T

działanie IL-2 na limfocytach T

Daclizumab

Daclizumab

PGA (poliklonalne globuliny

PGA (poliklonalne globuliny

antylimfocytarne)

antylimfocytarne)

background image

Ogólne podejście w sprawie

Ogólne podejście w sprawie

przeszczepu organu

przeszczepu organu

Pięć podstawowych zasad:

Pięć podstawowych zasad:

The first principle is careful patient preparation and

The first principle is careful patient preparation and

selection of the

selection of the

best available ABO blood type–compatible HLA match for organ

best available ABO blood type–compatible HLA match for organ

donation

donation

.

.

Second, a

Second, a

multitiered approach to immunosuppressive drug

multitiered approach to immunosuppressive drug

therapy

therapy

, similar to that in cancer chemotherapy, is employed. Several

, similar to that in cancer chemotherapy, is employed. Several

agents are used simultaneously, each of which is directed at a different

agents are used simultaneously, each of which is directed at a different

molecular target within the allograft response

molecular target within the allograft response

The third principle is that

The third principle is that

greater immunosuppression is required

greater immunosuppression is required

to gain early engraftment and/or to treat established rejection

to gain early engraftment and/or to treat established rejection

than to maintain long-term immunosuppression

than to maintain long-term immunosuppression

. Therefore,

. Therefore,

intensive induction and lower-dose maintenance drug protocols are

intensive induction and lower-dose maintenance drug protocols are

employed.

employed.

Fourth,

Fourth,

careful investigation of each episode of transplant

careful investigation of each episode of transplant

dysfunction

dysfunction

is required, including evaluation for rejection, drug

is required, including evaluation for rejection, drug

toxicity, and infection, keeping in mind that these various problems can

toxicity, and infection, keeping in mind that these various problems can

and often do coexist. Organ-specific problems (

and often do coexist. Organ-specific problems (

e.g

e.g

., obstruction in the

., obstruction in the

case of kidney transplants) must also be considered.

case of kidney transplants) must also be considered.

The fifth principle, which is common to all drugs, is that

The fifth principle, which is common to all drugs, is that

a drug should

a drug should

be reduced or withdrawn if its toxicity exceeds its benefit

be reduced or withdrawn if its toxicity exceeds its benefit

.

.

background image

Mechanizm działania cyklosporyny i

Mechanizm działania cyklosporyny i

takrolimusu

takrolimusu

background image

CYCLOSPORINE

CYCLOSPORINE

Cyclosporine (cyclosporin A),

Cyclosporine (cyclosporin A),

a cyclic

a cyclic

polypeptide consisting of 11 amino acids

polypeptide consisting of 11 amino acids

, is

, is

produced by the fungus species

produced by the fungus species

Beauveria

Beauveria

nivea

nivea

. Of note, all amide nitrogens are

. Of note, all amide nitrogens are

either hydrogen bonded or methylated; the

either hydrogen bonded or methylated; the

single D-amino acid is at position 8, the

single D-amino acid is at position 8, the

methyl amide between residues 9 and 10 is

methyl amide between residues 9 and 10 is

in the

in the

cis

cis

configuration, and all other methyl

configuration, and all other methyl

amide moieties are in the

amide moieties are in the

trans

trans

form

form

background image

Mechanism of Action

Mechanism of Action

Cyclosporine suppresses some humoral immunity,

Cyclosporine suppresses some humoral immunity,

but is more effective against T-cell–dependent

but is more effective against T-cell–dependent

immune mechanisms such as those underlying

immune mechanisms such as those underlying

transplant rejection and some forms of autoimmunity

transplant rejection and some forms of autoimmunity

It preferentially inhibits

It preferentially inhibits

antigen-triggered signal

antigen-triggered signal

transduction in T lymphocytes, blunting expression of

transduction in T lymphocytes, blunting expression of

many lymphokines including IL-2, and the expression

many lymphokines including IL-2, and the expression

of antiapoptotic proteins

of antiapoptotic proteins

. Cyclosporine forms a

. Cyclosporine forms a

complex with cyclophilin, a cytoplasmic receptor

complex with cyclophilin, a cytoplasmic receptor

protein present in target cells. This complex binds to

protein present in target cells. This complex binds to

calcineurin, inhibiting Ca2+-stimulated

calcineurin, inhibiting Ca2+-stimulated

dephosphorylation of the cytosolic component of

dephosphorylation of the cytosolic component of

NFAT

NFAT

background image

Disposition and

Disposition and

Pharmacokinetics

Pharmacokinetics

Cyclosporine can be administered

Cyclosporine can be administered

intravenously

intravenously

or

or

orally

orally

The intravenous preparation (SANDIMMUNE Injection)

The intravenous preparation (SANDIMMUNE Injection)

is provided as a solution in an ethanol-

is provided as a solution in an ethanol-

polyoxyethylated castor oil vehicle that must be

polyoxyethylated castor oil vehicle that must be

further diluted in 0.9% sodium chloride solution or 5%

further diluted in 0.9% sodium chloride solution or 5%

dextrose solution before injection.

dextrose solution before injection.

The oral dosage forms include soft gelatin capsules

The oral dosage forms include soft gelatin capsules

and oral solutions. Cyclosporine supplied in the

and oral solutions. Cyclosporine supplied in the

original soft gelatin capsule (SANDIMMUNE) is

original soft gelatin capsule (SANDIMMUNE) is

absorbed slowly with 20% to 50% bioavailability. A

absorbed slowly with 20% to 50% bioavailability. A

modified microemulsion formulation (NEORAL) is

modified microemulsion formulation (NEORAL) is

available

available

background image

Therapeutic Uses

Therapeutic Uses

Clinical indications for cyclosporine

Clinical indications for cyclosporine

are

are

kidney, liver, heart, and other organ

kidney, liver, heart, and other organ

transplantation;

transplantation;

rheumatoid arthritis; and psoriasis

rheumatoid arthritis; and psoriasis

background image

Toksyczność

Toksyczność

The principal adverse reactions to cyclosporine

The principal adverse reactions to cyclosporine

therapy are renal dysfunction, tremor, hirsutism,

therapy are renal dysfunction, tremor, hirsutism,

hypertension, hyperlipidemia, and hyperplasia

hypertension, hyperlipidemia, and hyperplasia

Hyperuricemia may lead to worsening of gout,

Hyperuricemia may lead to worsening of gout,

increased P-glycoprotein activity, and

increased P-glycoprotein activity, and

hypercholesterolemia. Nephrotoxicity occurs in the

hypercholesterolemia. Nephrotoxicity occurs in the

majority of patients treated and is the major

majority of patients treated and is the major

indication for cessation or modification of therapy.

indication for cessation or modification of therapy.

Hypertension occurs in approximately 50% of renal

Hypertension occurs in approximately 50% of renal

transplant and almost all cardiac transplant

transplant and almost all cardiac transplant

patients.

patients.

Combined use of calcineurin inhibitors and

Combined use of calcineurin inhibitors and

glucocorticoids is particularly diabetogenic,

glucocorticoids is particularly diabetogenic,

although this apparently is more problematic

although this apparently is more problematic

in patients treated with tacrolimus

in patients treated with tacrolimus

background image

Interakcje

Interakcje

CYP3A system

CYP3A system

Amiodaron

Amiodaron

Diltiazem & Werapamil

Diltiazem & Werapamil

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy

Itra i ketokonazol

Itra i ketokonazol

Erytromicyna (nie Azytromicyna)

Erytromicyna (nie Azytromicyna)

background image

TACROLIMUS

TACROLIMUS

Tacrolimus (PROGRAF, FK506) is a macrolide

Tacrolimus (PROGRAF, FK506) is a macrolide

antibiotic produced by

antibiotic produced by

Streptomyces

Streptomyces

tsukubaensis

tsukubaensis

Mechanism of Action

Mechanism of Action

Like cyclosporine, tacrolimus inhibits T-cell

Like cyclosporine, tacrolimus inhibits T-cell

activation by inhibiting calcineurin Tacrolimus

activation by inhibiting calcineurin Tacrolimus

binds to an intracellular protein, FK506-

binds to an intracellular protein, FK506-

binding protein–12 (FKBP-12), an

binding protein–12 (FKBP-12), an

immunophilin structurally related to

immunophilin structurally related to

cyclophilin. A complex of tacrolimus-FKBP-12,

cyclophilin. A complex of tacrolimus-FKBP-12,

Ca2+, calmodulin, and calcineurin then

Ca2+, calmodulin, and calcineurin then

forms, and calcineurin phosphatase activity is

forms, and calcineurin phosphatase activity is

inhibited.

inhibited.

background image

Disposition and

Disposition and

Pharmacokinetics

Pharmacokinetics

Tacrolimus is available for oral

Tacrolimus is available for oral

administration as capsules (0.5, 1, and 5

administration as capsules (0.5, 1, and 5

mg) and as a sterile solution for injection

mg) and as a sterile solution for injection

(5 mg/ml). Immunosuppressive activity

(5 mg/ml). Immunosuppressive activity

resides primarily in the parent drug.

resides primarily in the parent drug.

Target concentrations in many centers are

Target concentrations in many centers are

200 to 400 ng/ml in the early preoperative

200 to 400 ng/ml in the early preoperative

period and 100 to 200 ng/ml 3 months

period and 100 to 200 ng/ml 3 months

after transplantation

after transplantation

background image
background image

MYCOPHENOLATE MOFETIL

MYCOPHENOLATE MOFETIL

Mycophenolate mofetil

Mycophenolate mofetil

(CELLCEPT)

(CELLCEPT)

is the 2-morpholinoethyl ester of

is the 2-morpholinoethyl ester of

mycophenolic acid (MPA)

mycophenolic acid (MPA)

Mechanism of Action

Mechanism of Action

Mycophenolate mofetil is a prodrug that is

Mycophenolate mofetil is a prodrug that is

rapidly hydrolyzed to the active drug,

rapidly hydrolyzed to the active drug,

mycophenolic acid (MPA), a selective,

mycophenolic acid (MPA), a selective,

noncompetitive, and reversible inhibitor of

noncompetitive, and reversible inhibitor of

inosine monophosphate dehydrogenase

inosine monophosphate dehydrogenase

(IMPDH)

(IMPDH)

Limphocytes B and T

Limphocytes B and T

MPA therefore selectively inhibits lymphocyte

MPA therefore selectively inhibits lymphocyte

proliferation and functions, including antibody

proliferation and functions, including antibody

formation, cellular adhesion, and migration.

formation, cellular adhesion, and migration.

background image

Disposition and

Disposition and

Pharmacokinetics

Pharmacokinetics

Mycophenolate mofetil undergoes rapid

Mycophenolate mofetil undergoes rapid

and complete metabolism to MPA after

and complete metabolism to MPA after

oral or intravenous administration. MPA, in

oral or intravenous administration. MPA, in

turn, is metabolized to the inactive

turn, is metabolized to the inactive

phenolic glucuronide MPAG. The parent

phenolic glucuronide MPAG. The parent

drug is cleared from the blood within a few

drug is cleared from the blood within a few

minutes. The half-life of MPA is about 16

minutes. The half-life of MPA is about 16

hours. Negligible (<1%) amounts of MPA

hours. Negligible (<1%) amounts of MPA

are excreted in the urine

are excreted in the urine

background image

Therapeutic Uses

Therapeutic Uses

Mycophenolate mofetil is indicated for

Mycophenolate mofetil is indicated for

prophylaxis of transplant rejection, and it typically

prophylaxis of transplant rejection, and it typically

is used in combination with glucocorticoids and a

is used in combination with glucocorticoids and a

calcineurin inhibitor,

calcineurin inhibitor,

but not with azathioprine

but not with azathioprine

Combined treatment with sirolimus is possible,

Combined treatment with sirolimus is possible,

although potential drug interactions necessitate

although potential drug interactions necessitate

careful monitoring of drug levels.

careful monitoring of drug levels.

For renal transplants, 1 g is administered orally or

For renal transplants, 1 g is administered orally or

intravenously (over 2 hours) twice daily (2 g per

intravenously (over 2 hours) twice daily (2 g per

day).

day).

A higher dose, 1.5 g twice daily (3 g per

A higher dose, 1.5 g twice daily (3 g per

day), is recommended for African-American renal

day), is recommended for African-American renal

transplant patients and all cardiac transplant

transplant patients and all cardiac transplant

patients

patients

background image

Toxicity

Toxicity

The principal toxicities of

The principal toxicities of

mycophenolate mofetil are

mycophenolate mofetil are

gastrointestinal and hematologic. These

gastrointestinal and hematologic. These

include leukopenia, diarrhea, and

include leukopenia, diarrhea, and

vomiting. There also is an increased

vomiting. There also is an increased

incidence of some infections, especially

incidence of some infections, especially

sepsis associated with cytomegalovirus

sepsis associated with cytomegalovirus

.

.

Tacrolimus in combination with

Tacrolimus in combination with

mycophenolate mofetil has been

mycophenolate mofetil has been

associated with devastating viral

associated with devastating viral

infections including polyoma nephritis

infections including polyoma nephritis

background image

Drug Interactions

Drug Interactions

Unlike cyclosporine, tacrolimus delays

Unlike cyclosporine, tacrolimus delays

elimination of mycophenolate mofetil by

elimination of mycophenolate mofetil by

impairing the conversion of MPA to MPAG.

impairing the conversion of MPA to MPAG.

This may enhance GI toxicity.

This may enhance GI toxicity.

Mycophenolate mofetil should not be

Mycophenolate mofetil should not be

administered with

administered with

cholestyramine

cholestyramine

or other

or other

drugs that affect enterohepatic circulation.

drugs that affect enterohepatic circulation.

Acyclovir and

Acyclovir and

ganciclovir

ganciclovir

may compete with

may compete with

MPAG for tubular secretion

MPAG for tubular secretion

, possibly

, possibly

resulting in increased concentrations of both

resulting in increased concentrations of both

MPAG and the antiviral agents in the blood

MPAG and the antiviral agents in the blood

background image

MONOCLONAL

MONOCLONAL

ANTIBODIES

ANTIBODIES

Anti-CD3 Monoclonal Antibodies

Anti-CD3 Monoclonal Antibodies

Anti-IL-2 Receptor (Anti-CD25)

Anti-IL-2 Receptor (Anti-CD25)

Antibodies

Antibodies

Anti-CD-52 (Alemtuzumab,

Anti-CD-52 (Alemtuzumab,

Rituximab)

Rituximab)

Anti-TNF Reagents

Anti-TNF Reagents


Document Outline


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Leki wpływające na układ autonomiczny
Leki wpływaj±ce na układ krzepnięcia
4 LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD KRZEPNIĘCIA KRWI, Ratownictwo medyczne, Farmakologia, Farmakologia
Leki wplywajace na uklad krwiot Nieznany
Leki wpływające na układ renina
sprawdzian III Leki kardiologiczne i leki wplywajace na uklad wspolczulny
Leki wpływające na układ krwiotworczy i uklad krzepnięcia
Leki wpływające na układ autonomiczny, FARMACJA, FARMACJA
S 12 Leki wpływające na układ hemostazy
LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD KOSTNY, V ROK, FARMACJA PRAKTYCZNA, osteooroza
Leki wpływaj±ce na układ krzepnięcia
Kopia LEKI WPŁYWAJĄCE NA OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY

więcej podobnych podstron