Leki wpływające na
Leki wpływające na
układ immunologiczny
układ immunologiczny
Definicja
Definicja
Układ immunologiczny (UI) powstał w celu
Układ immunologiczny (UI) powstał w celu
różnicowania „swojego od obcego”
różnicowania „swojego od obcego”
Wielokomórkowe organizmy musiały
Wielokomórkowe organizmy musiały
rozwiązać
rozwiązać
problem walki z drobnoustrojami
problem walki z drobnoustrojami
i komórkami nowotworowymi
i komórkami nowotworowymi
,
,
pozostawiając swoje komórki
pozostawiając swoje komórki
intact
intact
Nieswoiste mechanizmy obrony
Nieswoiste mechanizmy obrony
swoiste
swoiste
Nieswoista obrona
Nieswoista obrona
humoralna
humoralna
Układ dopełniacza
Układ dopełniacza
(makrofagi, komórki wątroby,
(makrofagi, komórki wątroby,
20 indukowalnych glikoprotein)
20 indukowalnych glikoprotein)
Lizozym
Lizozym
(hydroliza, niszczenie ściany bakterii)
(hydroliza, niszczenie ściany bakterii)
Interferon
Interferon
Białka ostrej fazy (
Białka ostrej fazy (
APP- rozkładają lipidy
APP- rozkładają lipidy
zniszczonych bakterii, albo są inhibitorami proteinaz)
zniszczonych bakterii, albo są inhibitorami proteinaz)
Nieswoista obrona
Nieswoista obrona
komórkowa
komórkowa
Fagocyty (makrofagi i granulocyty)
Fagocyty (makrofagi i granulocyty)
Limfocyty NK
Limfocyty NK
Swoista obrona humoralna
Swoista obrona humoralna
Rozpoznanie obcych substancji i
Rozpoznanie obcych substancji i
wytworzenie przeciwciał
wytworzenie przeciwciał
(immunoglobulin,
(immunoglobulin,
γ
γ
-globulin)
-globulin)
Limfocyty B
Limfocyty B
Komórki pamięci
Komórki pamięci
IgM, IgG, IgA, IgD i IgE
IgM, IgG, IgA, IgD i IgE
IgM
IgM
Przeciwciała natychmiastowe,
Przeciwciała natychmiastowe,
pentamery, największe p-c.
pentamery, największe p-c.
6% wszystkich Ig w ludzkim osoczu
6% wszystkich Ig w ludzkim osoczu
Jedna cząsteczka ma 10 miejsc
Jedna cząsteczka ma 10 miejsc
wiązania Ag (paratop)-
wiązania Ag (paratop)-
przykładowo IgG
przykładowo IgG
ma tylko 2 paratopy
ma tylko 2 paratopy
IgG
IgG
Najlepiej poznane p-c.
Najlepiej poznane p-c.
Stanowy prawie 80% wszystkich p-c
Stanowy prawie 80% wszystkich p-c
w ludzkim osoczu
w ludzkim osoczu
Potrafia prznikać przez błony
Potrafia prznikać przez błony
biologiczne jako jedyne p-c (IgG
biologiczne jako jedyne p-c (IgG
matki chroni płód i noworodka)
matki chroni płód i noworodka)
IgA
IgA
Pierwsza linia obrona w
Pierwsza linia obrona w
powierzchniowej warstwie błon
powierzchniowej warstwie błon
śluzowych organizmu
śluzowych organizmu
Są w mleku matki (dziecko karmione
Są w mleku matki (dziecko karmione
piersią ma lepszą obronne przewodu
piersią ma lepszą obronne przewodu
pokarmowego i całego organizmu)
pokarmowego i całego organizmu)
IgE-reagina
IgE-reagina
Odpowiedzialne za reakcje alergiczne
Odpowiedzialne za reakcje alergiczne
typu natychmiastowego (wstrząs
typu natychmiastowego (wstrząs
anafilaktyczny), oraz obronne przed
anafilaktyczny), oraz obronne przed
pasożytami (szczególnie w przypadku
pasożytami (szczególnie w przypadku
robaczyc)
robaczyc)
Swoista obrona komórkowa
Swoista obrona komórkowa
Limfocyty T (powstające z komórek
Limfocyty T (powstające z komórek
macierzystych CD34)
macierzystych CD34)
W grasicy przechodzą „szkolenie”-
W grasicy przechodzą „szkolenie”-
potem przemieszczają się do pracy w
potem przemieszczają się do pracy w
węzłach chłonnych i śledzionie
węzłach chłonnych i śledzionie
Uodpornienie
Uodpornienie
Czynne (szczepienia)
Czynne (szczepienia)
Bierne (podanie gotowych
Bierne (podanie gotowych
przeciwciał)
przeciwciał)
Szczepienia
Szczepienia
Obowiązkowe (błonica, tężec,
Obowiązkowe (błonica, tężec,
krztusiec, haemophilus influenze,
krztusiec, haemophilus influenze,
poliomyelitis, odra, świnka, różyczka,
poliomyelitis, odra, świnka, różyczka,
WZW-B)
WZW-B)
Zalecane: BCG, WZW-A, KZM, grypa,
Zalecane: BCG, WZW-A, KZM, grypa,
pneumokoki, wścieklizna, ochrona
pneumokoki, wścieklizna, ochrona
dla podrużujących
dla podrużujących
Bierna immunizacja
Bierna immunizacja
Surowica, preparaty Ig (
Surowica, preparaty Ig (
ciężkie,
ciężkie,
zagrażające życiu infekcje nie
zagrażające życiu infekcje nie
reagujące na ANB, choroby
reagujące na ANB, choroby
neurologiczne jak Z. Guillan-
neurologiczne jak Z. Guillan-
Barre, poliradikuloneuritis
Barre, poliradikuloneuritis
)
)
Nowa szczepionka-HPV
Nowa szczepionka-HPV
Human Papilloma Virus (HPV) powoduje
Human Papilloma Virus (HPV) powoduje
zakażenia i zmiany przed-rakowe (vulva,
zakażenia i zmiany przed-rakowe (vulva,
vagina, and anus)
vagina, and anus)
Ciekawie, ze istnieje ponad 100 HPV
Ciekawie, ze istnieje ponad 100 HPV
serotypów, ale tylko 30 to 40 są
serotypów, ale tylko 30 to 40 są
oncogenne
oncogenne
.
.
Serotypes 16 and 18 account for up to two-thirds of
Serotypes 16 and 18 account for up to two-thirds of
cervical cancer worldwide, while serotypes 6 and 11 are
cervical cancer worldwide, while serotypes 6 and 11 are
associated with >90% of anogenital warts.
associated with >90% of anogenital warts.
The quadrivalent vaccine is a combination of four type-
The quadrivalent vaccine is a combination of four type-
specific VLPs created from the L1 proteins of HPV types 6,
specific VLPs created from the L1 proteins of HPV types 6,
11, 16, and 18, combined with an aluminum adjuvant
11, 16, and 18, combined with an aluminum adjuvant
.
.
Przeznaczona dla kobiet w wieku 9–26
Przeznaczona dla kobiet w wieku 9–26
lat, propozycja obowiązkowego
lat, propozycja obowiązkowego
szczepienia dziewczynek w wieku
szczepienia dziewczynek w wieku
11–12 lat, jako 3 dawki i.m. po 0,5ml,
11–12 lat, jako 3 dawki i.m. po 0,5ml,
co 2 miesiące
co 2 miesiące
Szczepionka jest najbardziej skuteczna
Szczepionka jest najbardziej skuteczna
jeżeli jest podana przed inicjacją
jeżeli jest podana przed inicjacją
seksualną
seksualną
Jednak, rutynowe badania kontrolne w
Jednak, rutynowe badania kontrolne w
kierunku raka szyjki macicy muszą być
kierunku raka szyjki macicy muszą być
prowadzone też w tej grupie jak u
prowadzone też w tej grupie jak u
kobiet nieszczepionych
kobiet nieszczepionych
Immunomodulatory
Immunomodulatory
Cytokiny
Cytokiny
Immunomodulatory pozaustrojowe
Immunomodulatory pozaustrojowe
Cytokiny
Cytokiny
Interleukiny
Interleukiny
Czynniki martwicy nowotworu (TNF)
Czynniki martwicy nowotworu (TNF)
Transformujący czynnik wzrostu
Transformujący czynnik wzrostu
β
β
Interferony
Interferony
Czynniki stymulujące tworzenie
Czynniki stymulujące tworzenie
kolonii
kolonii
Chemokiny
Chemokiny
Interleukiny
Interleukiny
Znanych około 70, 20 dobrze
Znanych około 70, 20 dobrze
scharakteryzowanych
scharakteryzowanych
IL-2-Aldesan w terapii przerzutowego
IL-2-Aldesan w terapii przerzutowego
raka nerki, pobudza wzrost lim. T,
raka nerki, pobudza wzrost lim. T,
aktywuje lim. B i lim. NK, indukuje
aktywuje lim. B i lim. NK, indukuje
toksycznośc względem komórek
toksycznośc względem komórek
nowotworowych
nowotworowych
Dużo działan ubocznych
Dużo działan ubocznych
Interferony
Interferony
INF-
INF-
α
α
(układ limfatyczny), w terapii
(układ limfatyczny), w terapii
raka nerki, WZW
raka nerki, WZW
INF-
INF-
β
β
(fibroblasty)- w terapii MS
(fibroblasty)- w terapii MS
INF-
INF-
γ
γ
(limfocyty T)
(limfocyty T)
Wirusy, fragmenty bakterii i grzybi
Wirusy, fragmenty bakterii i grzybi
indukują syntezę INF
indukują syntezę INF
Stwardnienie rozsiane
Przebieg choroby.
Stwardnienie rozsiane (SM) jest zapalną chorobą
demielinizacyjną istoty białej ośrodkowego układu
nerwowego, która dotyczy osób dorosłych młodych i
w średnim wieku.
rozpad osłonek mielinowych w wyniku zniszczenia
ich przez proces autoimmunologiczny.
W początkowym okresie u około 80% pacjentów
choroba przebiega w postaci nawrotów i remisji
stwardnienia rozsianego (RRSM), a następnie u
większości z tych chorychrozwija się wtórnie
postępująca postać (SPSM).
Rokowanie.
Inwalidztwo czynnościowe jest głównym
problemem u chorych we wczesnym
stadium choroby, a średnio w ciągu 15 lat
dochodzi do konieczności pomocy w
podstawowych czynnościach życiowych.
Choroba obarczona jest wysokim kosztem
społecznym, ponieważ często dotyczy
ludzi młodych w wieku produkcyjnym.
Epidemiologia.
Choroba zazwyczaj występuje
pomiędzy 20 a 40 rokiem życia i
dwukrotnie częściejdotyczy kobiet niż
mężczyzn. Jest to druga co do
częstości przyczyna inwalidztwa
neurologicznego w tej grupie
wiekowej. Choroba występuje z
częstością 30-100 zachorowań na
100000 mieszkańców.
nazwa substancji czynnej interferon beta-
1b
-postać farmaceutyczna, dawka fiolka 0,3 mg
-dawkowanie i ilość leku/kurację: 0,25 mg s.c.
co drugi dzień
nazwa substancji czynnej interferon beta-
1a
-postać farmaceutyczna, dawka:
ampułkostrzykawka a 22μg lub 44μg lub
fiolka 30μg
dawkowanie i ilość leku/kurację: 22μg, 44μg
s.c. lub 30μg i.m. w zależności od tolerancji
raz lub 3 w tygodniu (dawkowanie
TNF
TNF
α
α
i
i
β
β
W RZS-ie przeciwciała przeciwko TNF,
W RZS-ie przeciwciała przeciwko TNF,
Infliximab i Adalimumab
Infliximab i Adalimumab
, oraz wolny
, oraz wolny
receptor dla TNF-u
receptor dla TNF-u
Etanercept
Etanercept
Czynniki stymulujące tworzenie
Czynniki stymulujące tworzenie
kolonii
kolonii
GM-CSF (Leucomax)
GM-CSF (Leucomax)
M-CSF
M-CSF
G-CSF (Filgrastim, Neupogen)
G-CSF (Filgrastim, Neupogen)
Chemokiny i
Chemokiny i
Immunomodulatory
Immunomodulatory
pozaustrojowe
pozaustrojowe
PDWHF (
PDWHF (
platelet derived wound healing factor
platelet derived wound healing factor
)
)
PF-4
PF-4
Lewamizol
Lewamizol
Octan glatirameru (Copaxone)
Octan glatirameru (Copaxone)
BACILLUS CALMETTE-
BACILLUS CALMETTE-
GUÉRIN (BCG)
GUÉRIN (BCG)
Live
Live
bacillus Calmette-Guérin
bacillus Calmette-Guérin
(BCG; TICE BCG,
(BCG; TICE BCG,
THERACYS) is an attenuated, live culture of the
THERACYS) is an attenuated, live culture of the
bacillus of Calmette and Guérin strain of
bacillus of Calmette and Guérin strain of
Mycobacterium bovis,
Mycobacterium bovis,
that induces a granulomatous
that induces a granulomatous
reaction at the site of administration.
reaction at the site of administration.
By unclear mechanisms, this preparation is active
By unclear mechanisms, this preparation is active
against tumors and is indicated for treatment and
against tumors and is indicated for treatment and
prophylaxis of carcinoma
prophylaxis of carcinoma
in situ
in situ
of the urinary
of the urinary
bladder and for prophylaxis of primary and recurrent
bladder and for prophylaxis of primary and recurrent
stage Ta and/or T1 papillary tumors after
stage Ta and/or T1 papillary tumors after
transurethral resection
transurethral resection
Adverse effects include hypersensitivity, shock,
Adverse effects include hypersensitivity, shock,
chills, fever, malaise, and immune complex disease.
chills, fever, malaise, and immune complex disease.
Leki immunosupresyjne
Leki immunosupresyjne
Leki immunosupresyjne
Leki immunosupresyjne
Stosowane w celu zmniejszenia
Stosowane w celu zmniejszenia
aktywności układu immunologicznego po
aktywności układu immunologicznego po
przeszczepach organów i chorobach
przeszczepach organów i chorobach
autoimmunologicznych
autoimmunologicznych
(1) sterydy
(1) sterydy
,
,
(2) inhibitory
(2) inhibitory
calcineurin-y
calcineurin-y
(3) leki
(3) leki
antiproliferacyjne/
antiproliferacyjne/
antimetaboliczne
antimetaboliczne
(4)
(4)
biologiczne (przeciwciała).
biologiczne (przeciwciała).
STERYDY jako leki
STERYDY jako leki
immunosupresyjne
immunosupresyjne
MECHANIZM DZIAŁANIA
MECHANIZM DZIAŁANIA
Glikokortykoidy rozkładają tkankę
Glikokortykoidy rozkładają tkankę
limfatyczną i powodują
limfatyczną i powodują
przemieszczenie limfocytów z
przemieszczenie limfocytów z
szybkim zmniejszeniem ich ilości we
szybkim zmniejszeniem ich ilości we
krwi obwodowej
krwi obwodowej
Ponadto, w komórce zmieniają
Ponadto, w komórce zmieniają
ekspresję różnych genów dla cytokin
ekspresję różnych genów dla cytokin
-zwiększają apoptozę komórek aktywowanych
-zwiększają apoptozę komórek aktywowanych
immunologicznie
immunologicznie
Obniżenie syntezy IL-1 i IL-6
Obniżenie syntezy IL-1 i IL-6
Komórki T nie tworzą IL-2 w obecności sterydów
Komórki T nie tworzą IL-2 w obecności sterydów
Neutrofile i monocyty w display poor
Neutrofile i monocyty w display poor
chemotaxis and decreased lysosomal enzyme
chemotaxis and decreased lysosomal enzyme
release. Therefore, glucocorticoids have broad
release. Therefore, glucocorticoids have broad
antiinflammatory effects on multiple
antiinflammatory effects on multiple
components of cellular immunity. In contrast,
components of cellular immunity. In contrast,
they have relatively little effect on humoral
they have relatively little effect on humoral
immunity.
immunity.
Zastosowanie kliniczne
Zastosowanie kliniczne
Odrzucenie przeszczepu
Odrzucenie przeszczepu
methylprednisolone sodium succinate
methylprednisolone sodium succinate
(SOLU-
(SOLU-
MEDROL) –do odwrócenia ostrej reakcji odrzucenia
MEDROL) –do odwrócenia ostrej reakcji odrzucenia
przeszczepu i zaostrzenia chorób
przeszczepu i zaostrzenia chorób
autoimmunologicznych
autoimmunologicznych
W przeszczepie szpiku-leczenie graft-
W przeszczepie szpiku-leczenie graft-
versus
versus
-host
-host
disease
disease
Reumatoidalne zapalenie stawów, inne zapalenia
Reumatoidalne zapalenie stawów, inne zapalenia
stawów, Toczeń układowy
stawów, Toczeń układowy
Łuszczyca
Łuszczyca
asthma
asthma
Immunologiczne zapalenie jelit
Immunologiczne zapalenie jelit
Toksyczność sterydów
Toksyczność sterydów
Zahamowanie wzrostu i rozwoju u dzieci
Zahamowanie wzrostu i rozwoju u dzieci
Martwica kości i osteoporoza
Martwica kości i osteoporoza
Zwiększone ryzyko chorób zakaźnych
Zwiększone ryzyko chorób zakaźnych
Słabe gojenie się ran
Słabe gojenie się ran
Zaćma
Zaćma
Hiperglikemia
Hiperglikemia
Nadciśnienie
Nadciśnienie
Inhibitory kalcyneuryn
Inhibitory kalcyneuryn
Prawdopodobnie najbardziej
Prawdopodobnie najbardziej
skuteczne leki
skuteczne leki
immunosupresyjne
immunosupresyjne
cyclosporine
cyclosporine
i
i
tacrolimus
tacrolimus
(hamują działania limfocytów
(hamują działania limfocytów
T)
T)
Cytostatyki jako
Cytostatyki jako
immunosupresyjne leki
immunosupresyjne leki
Cyklofosfamid
Cyklofosfamid
Metotreksat
Metotreksat
Azatiopryna
Azatiopryna
Mykofenolan mofetylu (CellCept)
Mykofenolan mofetylu (CellCept)
Przeciwciała monoklonalne i
Przeciwciała monoklonalne i
poliklonalne
poliklonalne
Muromonab-(CD3
Muromonab-(CD3
Basiliksimab (CD25-)-blokuje
Basiliksimab (CD25-)-blokuje
działanie IL-2 na limfocytach T
działanie IL-2 na limfocytach T
Daclizumab
Daclizumab
PGA (poliklonalne globuliny
PGA (poliklonalne globuliny
antylimfocytarne)
antylimfocytarne)
Ogólne podejście w sprawie
Ogólne podejście w sprawie
przeszczepu organu
przeszczepu organu
Pięć podstawowych zasad:
Pięć podstawowych zasad:
The first principle is careful patient preparation and
The first principle is careful patient preparation and
selection of the
selection of the
best available ABO blood type–compatible HLA match for organ
best available ABO blood type–compatible HLA match for organ
donation
donation
.
.
Second, a
Second, a
multitiered approach to immunosuppressive drug
multitiered approach to immunosuppressive drug
therapy
therapy
, similar to that in cancer chemotherapy, is employed. Several
, similar to that in cancer chemotherapy, is employed. Several
agents are used simultaneously, each of which is directed at a different
agents are used simultaneously, each of which is directed at a different
molecular target within the allograft response
molecular target within the allograft response
The third principle is that
The third principle is that
greater immunosuppression is required
greater immunosuppression is required
to gain early engraftment and/or to treat established rejection
to gain early engraftment and/or to treat established rejection
than to maintain long-term immunosuppression
than to maintain long-term immunosuppression
. Therefore,
. Therefore,
intensive induction and lower-dose maintenance drug protocols are
intensive induction and lower-dose maintenance drug protocols are
employed.
employed.
Fourth,
Fourth,
careful investigation of each episode of transplant
careful investigation of each episode of transplant
dysfunction
dysfunction
is required, including evaluation for rejection, drug
is required, including evaluation for rejection, drug
toxicity, and infection, keeping in mind that these various problems can
toxicity, and infection, keeping in mind that these various problems can
and often do coexist. Organ-specific problems (
and often do coexist. Organ-specific problems (
e.g
e.g
., obstruction in the
., obstruction in the
case of kidney transplants) must also be considered.
case of kidney transplants) must also be considered.
The fifth principle, which is common to all drugs, is that
The fifth principle, which is common to all drugs, is that
a drug should
a drug should
be reduced or withdrawn if its toxicity exceeds its benefit
be reduced or withdrawn if its toxicity exceeds its benefit
.
.
Mechanizm działania cyklosporyny i
Mechanizm działania cyklosporyny i
takrolimusu
takrolimusu
CYCLOSPORINE
CYCLOSPORINE
Cyclosporine (cyclosporin A),
Cyclosporine (cyclosporin A),
a cyclic
a cyclic
polypeptide consisting of 11 amino acids
polypeptide consisting of 11 amino acids
, is
, is
produced by the fungus species
produced by the fungus species
Beauveria
Beauveria
nivea
nivea
. Of note, all amide nitrogens are
. Of note, all amide nitrogens are
either hydrogen bonded or methylated; the
either hydrogen bonded or methylated; the
single D-amino acid is at position 8, the
single D-amino acid is at position 8, the
methyl amide between residues 9 and 10 is
methyl amide between residues 9 and 10 is
in the
in the
cis
cis
configuration, and all other methyl
configuration, and all other methyl
amide moieties are in the
amide moieties are in the
trans
trans
form
form
Mechanism of Action
Mechanism of Action
Cyclosporine suppresses some humoral immunity,
Cyclosporine suppresses some humoral immunity,
but is more effective against T-cell–dependent
but is more effective against T-cell–dependent
immune mechanisms such as those underlying
immune mechanisms such as those underlying
transplant rejection and some forms of autoimmunity
transplant rejection and some forms of autoimmunity
It preferentially inhibits
It preferentially inhibits
antigen-triggered signal
antigen-triggered signal
transduction in T lymphocytes, blunting expression of
transduction in T lymphocytes, blunting expression of
many lymphokines including IL-2, and the expression
many lymphokines including IL-2, and the expression
of antiapoptotic proteins
of antiapoptotic proteins
. Cyclosporine forms a
. Cyclosporine forms a
complex with cyclophilin, a cytoplasmic receptor
complex with cyclophilin, a cytoplasmic receptor
protein present in target cells. This complex binds to
protein present in target cells. This complex binds to
calcineurin, inhibiting Ca2+-stimulated
calcineurin, inhibiting Ca2+-stimulated
dephosphorylation of the cytosolic component of
dephosphorylation of the cytosolic component of
NFAT
NFAT
Disposition and
Disposition and
Pharmacokinetics
Pharmacokinetics
Cyclosporine can be administered
Cyclosporine can be administered
intravenously
intravenously
or
or
orally
orally
The intravenous preparation (SANDIMMUNE Injection)
The intravenous preparation (SANDIMMUNE Injection)
is provided as a solution in an ethanol-
is provided as a solution in an ethanol-
polyoxyethylated castor oil vehicle that must be
polyoxyethylated castor oil vehicle that must be
further diluted in 0.9% sodium chloride solution or 5%
further diluted in 0.9% sodium chloride solution or 5%
dextrose solution before injection.
dextrose solution before injection.
The oral dosage forms include soft gelatin capsules
The oral dosage forms include soft gelatin capsules
and oral solutions. Cyclosporine supplied in the
and oral solutions. Cyclosporine supplied in the
original soft gelatin capsule (SANDIMMUNE) is
original soft gelatin capsule (SANDIMMUNE) is
absorbed slowly with 20% to 50% bioavailability. A
absorbed slowly with 20% to 50% bioavailability. A
modified microemulsion formulation (NEORAL) is
modified microemulsion formulation (NEORAL) is
available
available
Therapeutic Uses
Therapeutic Uses
Clinical indications for cyclosporine
Clinical indications for cyclosporine
are
are
kidney, liver, heart, and other organ
kidney, liver, heart, and other organ
transplantation;
transplantation;
rheumatoid arthritis; and psoriasis
rheumatoid arthritis; and psoriasis
Toksyczność
Toksyczność
The principal adverse reactions to cyclosporine
The principal adverse reactions to cyclosporine
therapy are renal dysfunction, tremor, hirsutism,
therapy are renal dysfunction, tremor, hirsutism,
hypertension, hyperlipidemia, and hyperplasia
hypertension, hyperlipidemia, and hyperplasia
Hyperuricemia may lead to worsening of gout,
Hyperuricemia may lead to worsening of gout,
increased P-glycoprotein activity, and
increased P-glycoprotein activity, and
hypercholesterolemia. Nephrotoxicity occurs in the
hypercholesterolemia. Nephrotoxicity occurs in the
majority of patients treated and is the major
majority of patients treated and is the major
indication for cessation or modification of therapy.
indication for cessation or modification of therapy.
Hypertension occurs in approximately 50% of renal
Hypertension occurs in approximately 50% of renal
transplant and almost all cardiac transplant
transplant and almost all cardiac transplant
patients.
patients.
Combined use of calcineurin inhibitors and
Combined use of calcineurin inhibitors and
glucocorticoids is particularly diabetogenic,
glucocorticoids is particularly diabetogenic,
although this apparently is more problematic
although this apparently is more problematic
in patients treated with tacrolimus
in patients treated with tacrolimus
Interakcje
Interakcje
CYP3A system
CYP3A system
Amiodaron
Amiodaron
Diltiazem & Werapamil
Diltiazem & Werapamil
Sok grejpfrutowy
Sok grejpfrutowy
Itra i ketokonazol
Itra i ketokonazol
Erytromicyna (nie Azytromicyna)
Erytromicyna (nie Azytromicyna)
TACROLIMUS
TACROLIMUS
Tacrolimus (PROGRAF, FK506) is a macrolide
Tacrolimus (PROGRAF, FK506) is a macrolide
antibiotic produced by
antibiotic produced by
Streptomyces
Streptomyces
tsukubaensis
tsukubaensis
Mechanism of Action
Mechanism of Action
Like cyclosporine, tacrolimus inhibits T-cell
Like cyclosporine, tacrolimus inhibits T-cell
activation by inhibiting calcineurin Tacrolimus
activation by inhibiting calcineurin Tacrolimus
binds to an intracellular protein, FK506-
binds to an intracellular protein, FK506-
binding protein–12 (FKBP-12), an
binding protein–12 (FKBP-12), an
immunophilin structurally related to
immunophilin structurally related to
cyclophilin. A complex of tacrolimus-FKBP-12,
cyclophilin. A complex of tacrolimus-FKBP-12,
Ca2+, calmodulin, and calcineurin then
Ca2+, calmodulin, and calcineurin then
forms, and calcineurin phosphatase activity is
forms, and calcineurin phosphatase activity is
inhibited.
inhibited.
Disposition and
Disposition and
Pharmacokinetics
Pharmacokinetics
Tacrolimus is available for oral
Tacrolimus is available for oral
administration as capsules (0.5, 1, and 5
administration as capsules (0.5, 1, and 5
mg) and as a sterile solution for injection
mg) and as a sterile solution for injection
(5 mg/ml). Immunosuppressive activity
(5 mg/ml). Immunosuppressive activity
resides primarily in the parent drug.
resides primarily in the parent drug.
Target concentrations in many centers are
Target concentrations in many centers are
200 to 400 ng/ml in the early preoperative
200 to 400 ng/ml in the early preoperative
period and 100 to 200 ng/ml 3 months
period and 100 to 200 ng/ml 3 months
after transplantation
after transplantation
MYCOPHENOLATE MOFETIL
MYCOPHENOLATE MOFETIL
Mycophenolate mofetil
Mycophenolate mofetil
(CELLCEPT)
(CELLCEPT)
is the 2-morpholinoethyl ester of
is the 2-morpholinoethyl ester of
mycophenolic acid (MPA)
mycophenolic acid (MPA)
Mechanism of Action
Mechanism of Action
Mycophenolate mofetil is a prodrug that is
Mycophenolate mofetil is a prodrug that is
rapidly hydrolyzed to the active drug,
rapidly hydrolyzed to the active drug,
mycophenolic acid (MPA), a selective,
mycophenolic acid (MPA), a selective,
noncompetitive, and reversible inhibitor of
noncompetitive, and reversible inhibitor of
inosine monophosphate dehydrogenase
inosine monophosphate dehydrogenase
(IMPDH)
(IMPDH)
Limphocytes B and T
Limphocytes B and T
MPA therefore selectively inhibits lymphocyte
MPA therefore selectively inhibits lymphocyte
proliferation and functions, including antibody
proliferation and functions, including antibody
formation, cellular adhesion, and migration.
formation, cellular adhesion, and migration.
Disposition and
Disposition and
Pharmacokinetics
Pharmacokinetics
Mycophenolate mofetil undergoes rapid
Mycophenolate mofetil undergoes rapid
and complete metabolism to MPA after
and complete metabolism to MPA after
oral or intravenous administration. MPA, in
oral or intravenous administration. MPA, in
turn, is metabolized to the inactive
turn, is metabolized to the inactive
phenolic glucuronide MPAG. The parent
phenolic glucuronide MPAG. The parent
drug is cleared from the blood within a few
drug is cleared from the blood within a few
minutes. The half-life of MPA is about 16
minutes. The half-life of MPA is about 16
hours. Negligible (<1%) amounts of MPA
hours. Negligible (<1%) amounts of MPA
are excreted in the urine
are excreted in the urine
Therapeutic Uses
Therapeutic Uses
Mycophenolate mofetil is indicated for
Mycophenolate mofetil is indicated for
prophylaxis of transplant rejection, and it typically
prophylaxis of transplant rejection, and it typically
is used in combination with glucocorticoids and a
is used in combination with glucocorticoids and a
calcineurin inhibitor,
calcineurin inhibitor,
but not with azathioprine
but not with azathioprine
Combined treatment with sirolimus is possible,
Combined treatment with sirolimus is possible,
although potential drug interactions necessitate
although potential drug interactions necessitate
careful monitoring of drug levels.
careful monitoring of drug levels.
For renal transplants, 1 g is administered orally or
For renal transplants, 1 g is administered orally or
intravenously (over 2 hours) twice daily (2 g per
intravenously (over 2 hours) twice daily (2 g per
day).
day).
A higher dose, 1.5 g twice daily (3 g per
A higher dose, 1.5 g twice daily (3 g per
day), is recommended for African-American renal
day), is recommended for African-American renal
transplant patients and all cardiac transplant
transplant patients and all cardiac transplant
patients
patients
Toxicity
Toxicity
The principal toxicities of
The principal toxicities of
mycophenolate mofetil are
mycophenolate mofetil are
gastrointestinal and hematologic. These
gastrointestinal and hematologic. These
include leukopenia, diarrhea, and
include leukopenia, diarrhea, and
vomiting. There also is an increased
vomiting. There also is an increased
incidence of some infections, especially
incidence of some infections, especially
sepsis associated with cytomegalovirus
sepsis associated with cytomegalovirus
.
.
Tacrolimus in combination with
Tacrolimus in combination with
mycophenolate mofetil has been
mycophenolate mofetil has been
associated with devastating viral
associated with devastating viral
infections including polyoma nephritis
infections including polyoma nephritis
Drug Interactions
Drug Interactions
Unlike cyclosporine, tacrolimus delays
Unlike cyclosporine, tacrolimus delays
elimination of mycophenolate mofetil by
elimination of mycophenolate mofetil by
impairing the conversion of MPA to MPAG.
impairing the conversion of MPA to MPAG.
This may enhance GI toxicity.
This may enhance GI toxicity.
Mycophenolate mofetil should not be
Mycophenolate mofetil should not be
administered with
administered with
cholestyramine
cholestyramine
or other
or other
drugs that affect enterohepatic circulation.
drugs that affect enterohepatic circulation.
Acyclovir and
Acyclovir and
ganciclovir
ganciclovir
may compete with
may compete with
MPAG for tubular secretion
MPAG for tubular secretion
, possibly
, possibly
resulting in increased concentrations of both
resulting in increased concentrations of both
MPAG and the antiviral agents in the blood
MPAG and the antiviral agents in the blood
MONOCLONAL
MONOCLONAL
ANTIBODIES
ANTIBODIES
Anti-CD3 Monoclonal Antibodies
Anti-CD3 Monoclonal Antibodies
Anti-IL-2 Receptor (Anti-CD25)
Anti-IL-2 Receptor (Anti-CD25)
Antibodies
Antibodies
Anti-CD-52 (Alemtuzumab,
Anti-CD-52 (Alemtuzumab,
Rituximab)
Rituximab)
Anti-TNF Reagents
Anti-TNF Reagents