Inhibitory AchE w badaniach:

• Fenseryna

• Huperzyna A – alkaloid z Lycopodium

• Metrifonat

• Zanapezil (TAK-147)

Kierunki poszukiwań:

Związki wpływające na syntezę i agregację β- amyloidu: peptydowe i niepeptydowe inhibitory agregacji, inhibitory β- i γ- sekretazy, agoniści receptorów 5-HT₂ i 5HT_1C ;

Związki zapobiegające hiperfosforylacji białka tau: inhibitory kinaz (enzymów fosforylujących), aktywatory fosfataz (enzymów odszczepiających od białka reszty fosforanowe);

Prekursory acetylocholiny. Ze względu na znikome działanie stosowanych: choliny, lecytyny i deanolu poszukiwane są nowe leki, które byłyby bardziej skuteczne.;

Agoniści receptorów muskarynowych. Badania prowadzone są głównie na grupie selektywnych agonistów receptorów M1: milamelina, ksanomelina;

Agoniści receptorów nikotynowych (nikotyna);

Leki i związki wpływające na gospodarkę wapniową. W przebiegu choroby obserwuje się wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, który uczestniczy w procesach neurodegeneracyjnych. W terapii chorób otępiennych próbuje się stosować antagonistów wapnia: nimodypinę i flunaryzynę;

Niesteroidowe leki przeciwzapalne. Badania w tej grupie leków podyktowane są obserwacjami prowadzonymi w grupie osób przyjmujących je przewlekle. Odnotowano wśród nich znacznie mniejszy odsetek zachorowań na chorobę Alzheimera. Zastosowanie głównie znajdują selektywne inhibitory COX-2;

Estrogenowa terapia zastępcza. Istnieją liczne dowody na ważną rolę estrogenu w prawidłowej czynności komórek nerwowych, wzroście neuronów, ich regeneracji i plastyczności. HTZ zmniejsza ryzyko wystąpienia i opóźnia pojawienie się objawów otępiennych, natomiast nie wykazano istotnego wpływu estrogenów u kobiet, u których rozwinęły się już objawy choroby;

Neutrofiny- czynniki wzrostu nerwów. Szczególne zainteresowanie budzi czynnik NGF, który w badaniach doświadczalnych na zwierzętach hamuje procesy degeneracyjne neuronów cholinergicznych, powoduje wzrost syntezy Ach i poprawia zdolność uczenia;

Przeciwutleniacze i związki zmniejszające stężenie wolnych rodników tlenowych;

Środki chelatujące (Zn);

Związki obniżające cholesterol;

Leki nootropowe (oksiracetam);

Ginkgo biloba;

Neuroleptyki.

Memantyna

(Axura, Ebixa)

• Napięciozależny, niekompetycyjny antagonista receptora NMDA

• Blokuje efekty patologiczne zwiększonego stężenia glutaminianu, które może prowadzić do zaburzenia czynności neuronów

• Brak aktywności wobec receptorów GABA, H, D i glicynowych

• Blokuje receptor 5-HT3 i receptory N

Choroba Parkinsona

• Drżączka poraźna

• Samoistna, powolnie postępująca, zwyrodnieniowa choroba OUN charakteryzująca się spowolnieniem i zubożeniem ruchów, sztywnością mięśniową, drżeniem spoczynkowym

i niestabilnością postawy

• Pierwotna (idiopatyczna) – zanik neuronów w substancji czarnej i miejscu sinawym

• Wtórna – spadek dopaminy w konsekwencji innej choroby lub stosowania leków

• 50-80% objawów to drżenie spoczynkowe jednej ręki („kręcenie pigułek”)

• Tendencja do padania w przód, ramiona zgięte

• Cicha i monotonna mowa (zacinanie się)

Farmakoterapia:

• Pierwsze próby z atropiną

• Bardzo dużo działań niepożądanych

• L-DOPA

• Propranolol

Triheksyfenidyl

(Parkopan, Pridinol, Polmesilat)

• Lek cholinolityczny o działaniu podobnym do atropiny (ośrodkowy i obwodowy)

• Powoduje skurcz mięśni gładkich jelit

• Zmniejsza napięcie mięśniowe i drżenia, może znosić akatyzję

• Lek z wybory w leczeniu parkinsonizmu polekowego

Działania niepożądane:

• Rozszerzenie źrenic, zaburzenia akomodacji

• Zaburzenia w oddawaniu moczu

• Uczucie suchości w jamie ustnej

• Pogorszenie sprawności intelektualnej

• Zaburzenia pamięci

Interakcje:

• Nie wolno stosować dwóch leków o działaniu cholinolitycznym: neuroleptyki fenotiazynowe, atropina, dizopyramid, przeciwhistaminowe, TLPD

Inne cholinolityki w chorobie Parkinsona:

• Parkinsonizm polekowy i oporny na L-DOPA

• Biperyden (Akineton)

• Benzatropina (Cogentin)

• Cykramina (Pagitan)

• Procyklidyna (Kemadrin)

Lewodopa + inhibitor

• Prekursor dopaminy uzupełniający endogenną dopaminę w mózgu

• Inhibitor obwodowej dekarboksylazy (carbidopa lub benserazyd) zwiększają dostepność mózgową i wydłużają okres półtrwania

• Lewodopa łagodzi osiowe objawy mięśniowe

• Nie powstrzymuje naturalnego przebiegu choroby

Preparaty:

• Madopar (benserazyd)

• Nakom (karbidopa)

• Sinemet (karbidopa)

Działania niepożądane:

• Brak łaknienia, nudności, wymioty

• Reakcje skórne (świąd, osutka)

• Zaburzenia rytmu serca

• Ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego

• Zmiany morfologiczne krwi

• Ruchy pląsawicze

Interakcje:

• Synergizm z innymi lekami antyparkinsonowskimi

• Nasila działanie sympatykomimetyków

• Podawanie z posiłkiem bogatym w białko – powolne wchłanianie lewodopy

• Neuroleptyki, opioidy i leki hipotensyjne obniżają działanie leku

Amantadyna

(Viregyt, Amantix )

• Syntetyczna trójpierścieniowa amina

• Ułatwia uwalnianie dopaminy na poziomie prążkowia i zmniejsza objawy jej niedoboru w chorbie Parkinsona – akinezję i drżenia

• Wirusostatyczne działanie

Działania niepożądane:

• Zawroty głowy, bezsenność

• Rzadko depresja, niepokój, omamy

• Hipotonia ortostatyczna

• Zaburzenia koncentracji

• Zaparcia

Interakcje:

• Nasila działanie leków antycholinergicznych

• W skojarzeniu z lewodopą – halucynacje

• Kotrimoksazol i chinidyna zmniejszają klirens nerkowy amantadyny

• Kwaśny mocz przyspiesza wydalanie leku

• Brak interakcji ze szczepionką przeciwko grypie

Bromokryptyna

• Półsyntetyczna pochodna ergokryptyny pobudzająca receptory dopaminergiczne w podwzgórzu

• Hamuje wytwarzanie i wydzielanie prolaktyny

• Działając na receptory D w układzie limbicznym, istocie czarnej i prążkowiu likwiduje drżenia i akinezję

• Wydalana całkowicie z żółcią i kałem

Pirybedyl

(Pranoran)

• Agonista receptorów D2i D3

• Stymuluje przekaźnictwo dopaminergiczne

• Działa ponad 24h

• Interakcje z klasycznymi neuroleptykami

• Mało działań niepożądanych (pokarmowe)

Pramipeksol

(Mirapexin)

• Nieergolinowy wybiórczy agonista receptorów dopaminergicznych D2, D3, D4

• Stosowany w zaawansowanej chorobie Parkinsona

• Kojarzony z lewodopą

• Często nudności i dyskinezy

• Pokarm nie wpływa na dostepność leku

Ropinirol

(Requip)

• Pobudza postsynaptyczny receptory D2 i D3

• Metabolizowany przez CYP450

• Kojarzony z lewodopą (fluktuacje)

• Cyprofloksacyna zwiększa AUC ropinirolu

• Neuroleptyki zmniejszają skuteczność

• Działania niepożądane rzadko (monoterapia) o charakterze pokarmowym

Botygotyna

(Neupro TTS)

• Agonista receptorów dopaminergicznych

• Łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby Parkinsona

• Skuteczny jedynie we wczesnej fazie choroby

• Lek może upośledzać koncentrację

• Często odczyn w miejscu przyklejenia plastra

• Rzadko zaburzenia psychiczne

Entakapon

(Comtan)

• Wybiórczy i odwracalny inhibitor katecholo-O-metylotransferazy (COMT) działający obwodowo. Razem z lewodopą

• Leczenie uzupełniające

• Może powodować dyskinezy i hiperkinezy

• Tolkapon (Tasmar)

Inhibitory MAO-B :

Selegilina

• Wybiórczy i nieodwracalny inhibitor MAO-B,

• Hamuje receptory presynaptyczne i zwiększa stężenie dopaminy w OUN

• Jest stosowana razem z lewodopą

• Powoduje pobudzenie

Rosagilina

(Azilect)

• Selektywny inhibitor MAO-B

• Bez metabolitów amfetaminy

• Właściwości neuroprotekcyjne

• Można podawać z lewodopą

• Alternatywa dla Selegiliny

Leczenie fizykalne i chirurgiczne:

• Pozostawanie czynnym w aktywności fizycznej

• Przestrzeganie diety bogatoresztkowej

• Przeszczep płodowych neuronów dopaminergicznych może uregulować zaburzenia neuroprzekaźnictwa w chorobie (w trakcie badań)