LEKI STOSOWANE W PARKINSONIZMIE

Parkinsonizm - drżączka poraźna - jest to zespół chorobowy charakteryzujący się silnym pobudzeniem układu ruchowego (drgawki, przymusowe niekontrolowane ruchy, itp.), przy całkowicie zachowanej świadomości. Parkinsonizm charakteryzuje się głównie trzema objawami:

1. Akinesis - trudność wykonywania ruchów dowolnych.

2. Rigiditas - sztywność mięśni szkieletowych.

3. Tremor - drżenie spoczynkowe.

Choroba spowodowana jest przez uszkodzenie jąder podkorowych i dróg układu pozapiramidowego. Parkinsonizm może być samoistny lub wtórny - np. spowodowany zatruciem tlenkiem węgla, miażdzycą naczyń krwionośnych, przebytym śpiączkowym zapaleniem móżgu, zaburzeniami pozapiramidowymi występującymi przy podawaniu pochodnych fenotiazyny i butyrofenonu.

Leczenie jest objawowe, tj. w padaczce. Bezpośrednią przyczyną tych zaburzeń jest zachwianie równowagi neurohormonalnej między acetylocholiną a jej antagonistą dopaminą. Dopamina jest modulatorem i środkiem hamującym dla acetylocholiny. Wszystkie leki mogące przywrócić równowagę między acetylocholiną a dopaminą lub mogące ograniczyć ilość acetylocholiny w układzie pozapiramidowym, łagodzą lub hamują objawy choroby Parkinsona. W związku z tym wyróżniono dwie grupy leków p/parkinsonicznych:

1. Leki nasilające przekaźnictwo dopaminowe w układzie pozapiramidowym (środki dopaminergiczne).

2. Środki antycholinergiczne - hamujące przekaźnictwo acetylocholinowe w ośrod­kowym i obwodowym układzie nerwowym.

ad. 1. Leki nasilające przekaźnictwo dopaminowe w układzie pozapiramidowym (środki dopaminergiczne):

Są to antagoniści receptorów D₂-dopaminergicznych lub związki zwiększające stężenie dopaminy. Najprościej byłoby wprowadzić dopaminę do organizmu. Jednak ze względu na jej hydrofilowy charakter nie przenika ona przez barierę krew - mózg. Zwrócono więc uwagę na jej prekursor - lewodopę (L-dopę) - który posiada znolność przenikania do mózgu. Jest to endogenny, nieczynny farmakologicznie aminokwas (dihydroksyfenyloalanina). W ustroju L-dopa ulega dekarboksylacji przy udziale dekarboksylazy aromatycznych L-amino­kwasów. Enzym ten działa zarówno na obwodzie jak i w mózgu.

Jeżeli poda się samą L-dopę to duża jej ilość ulegnie dekarboksylacji (pod wpływem obwodowej dekarboksylazy aromatycznych L-amikokwasów) do dopaminy. Tylko niewielka ilość L-dopy przeniknie do mózgu i zostanie tam rozłożona do dopaminy. Tak więc konieczne jest podawanie zwiększonych dawek L-dopy, aby większe jej ilości dostały się do mózgu. To jednocześnie powoduje zwiększenie stężenia dopaminy na obwodzie, a to z kolei silne efekty uboczne ze strony układu pokarmowego i układu krążenia - zostaje wywołana sympatykotonia.

Dlatego też L-dopę podaje się razem z inhibitorami obwodowej dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów. Inhibitor ten przeciwdziała dekarboksylacji L-dopy do dopaminy na obwodzie, dzięki czemu więcej L-dopy przedostaje się do mózgu. Tam pod wpływem ośrodkowej dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów następuje rozkład L-dopy do dopaminy.

Nakom (synonim: Sinemet)

Carbidopum monohydrat kwasu -hydrazyno--metylo-- -(3,4-dihydoksyfenylo)-propionowego	Levodopum kwas -amino--(3,4-dihydroksyfenylo)- -propionowy

Stosunek Carbidopum do Levodopum wynosi 1:10. Carbidopum musi być zbliżony budową do L-dopy, aby wykazywał powinowactwo do dekarboksylazy L-dopy. O tym powinowactwie decyduje obecność dihydroksypodstawionego rodnika fenylowego. Właściwości inhibicyjne pochodzą od podstawnika hydrazynowego.

Nakom działa inhibicyjnie na obwodową dekarboksylazę L-dopy, w wyniku czego następuje wzrost stężenia L-dopy, a tym samym dopaminy, w mózgu.

Madopar

Benserazidi hydrochloridum chlorowodorek 1-D-L-seryno-2-(2,3,4-trihydoksybenzylo)- -hydrazyny	Levodopum kwas -amino--(3,4-dihydroksyfenylo)- -propionowy

Stosunek Benserazidi hydrochloridum do Levodopum wynosi 1:4. Madopar nie jest skuteczny przy parkinsoniźmie wywołanym przez leki.

Do innych związków zwiększających przekaźnictwo dopaminowe należą agoniści receptorów D₂-dopaminergicznych, leki zwiększające wydzielanie dopaminy z neuronów dopaminergicznych i środki hamujące enzym rozkładający dopaminę.

Bromocriptini mesylas (synonim: Bromocorn, Parlodel, Bromergon)

2-bromo-L-ergokryptyna

Pobudza receptory D_2­-dopaminergiczne w układzie pozapiramidowym. Działa agonistycznie na pre- i postsynaptyczne receptory D₂. Jest także częściowym agonistą receptora D₁. Wybiórczo hamuje wydzielanie prolaktyny. Stosowany jest także w schorzeniach spowodowanych nieprawidłowym stężeniem hormonów wzrostu w organiźmie - akromegalia.

Amantadini hydrochloridum (synonim: Viregyt K)

chlorowodorek 1-amino-adamantanu

Zwiększa wydzielanie dopaminy z receptorów dopaminergicznych w układzie pozapiramidowym. Także zwiększa stężenie dopaminy w szczelinie synaptycznej poprzez hamowanie resorpcji zwrotnej. Działa na receptory presynaptyczne, powodując wydzielanie dopaminy.

Amantadyna łagodzi objawy choroby Parkinsona. Działa także p/wirusowo, utrudniając penetrację wirusa przez błonę komórkową gospodarza. Działa przede wszystkim na wirusa grypy A₂.

Dopamina jest rozkładana przez MAO-B. Można więc uzyskać zwiększenie stężenia dopaminy poprzez inhibicję enzymu MAO-B.

Selegilini hydrochloridum (synonim: Jumex)

chlorowodorek N,a-dimetylo-N-(2-propynylo)-fenetyloaminy

Jest selektywnym inhibitorem MAO-B. Zwiększa ilość dopaminy przez zahamowanie jej katabolizmu. Stosowany jest w parkinsoniźmie i otępieniu starczym typu Alzheimera.

Związki hamujące aktywność MAO-B powodują zwiększenie stężenia dopaminy w strukturach mózgowych. Działają aktywizująco - wzmagają aktywność ruchową. Jumex bywa często stosowany z L-dopą.

ad. 2. Środki antycholinergiczne hamujące przekaźnictwo acetylocholinowe w ośrod­ko­wym i obwodowym układzie nerwowym:

Hamują przekaźnictwo acetylocholinowe w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym. Dawniej do leczenia choroby Parkinsona używano atropiny, która w niewielkim stopniu wnika do mózgu. Zaczęto więc modyfikować atropinę, w wyniku czego otrzymano leki lipofilne, łatwo przenikające barierę krew - mózg.

a. etery benzhydrylowe:

Benzatropini mesylas

metylosiarczan 3-(difenylometoksy)-tropanu

Poprzez zwiększenie lipofilności następuje wzmożone przenikanie leku do ośrodkowego układu nerwowego. Powoduje to wzrost działania ośrodkowego i cholinolitycznego.

Benzatropina usuwa nadmierne napięcie mięśni szkieletowych. Stosowany jest w parkinsoniźmie na tle miażdzycowym, a także po zapaleniu mózgu.

b. alkohole trzeciorzędowe:

Są to aminoalkohole z zasadowym centrum azotowym. Wymagane jest aby podstawnik fenylowy znajdował się przy tym samym atomie węgla co grupa hydroksylowa. Część zasadową stanowią aminy cylkiczne, np. piperydyna, ponieważ aminy alifatyczne wykazują znacznie słabsze działanie ośrodkowe i cholinolityczne. Wzór ogólny jest następujący:

Trihexyphenidyli hydrochloridum (synonim: Parkopan)

chlorowodorek 1-cykloheksylo-1-fenylo-3-piperydyno-propanolu-1

Lek wykazuje ośrodkowe działanie cholinolityczne. W większych dawkach ma działanie halucynogenne i jest nadużywany przez młodzież. Działa bezpośrednio spazmolitycznie na mięśnie gładkie. Hamuje aktywność układu pozapiramidowego, łagodzi drgawki, drżenie mięśni. Może być podawany z L-dopą.

Pridinoli hydrochloridum (synonim: Pridinol)

1,1-difenylo-3-piperydyno-propanolu-1

Lek o działaniu cholinolitycznym, zwiotczający mięśnie szkieletowe i gładkie. Jest stosowany w parkinsoniźmie polekowym i w przykurczach mięśniowych. Może być podawany z L-dopą.

Procyclidini hydrochloridum (synonim: Kemadrin)

chlorowodorek 1-cykloheksylo-1-fenylo-3-pirolidyno-propanolu-1

Lek działa ośrodkowo i obwodowo. Znosi stany skurczowe mięśni gładkich i napięcie mięśni prążkowanych. Wchodzi w skład leku złożonego o nazwie DIPEDIN - Kemadrin i fenobarbital. Stosuje się go w leczeniu padaczki typu grand mal i petit mal.

Biperidini hydrochloridum (synonim: Akineton)

chlorowodorek a-5-Norboren-2-ylo-a-fenylo-1-piperydyno-propanol-1

Działa cholinolitycznie obwodowo i ośrodkowo. Znosi skurcze mięśni gładkich. Wykazuje słabe działanie p/depresyjne. Jest to lek stosowany w parkinsoniźmie na różnym tle.

c. pochodne imidu kwasu glutarowego:

Dexbenzetimidi hydrochloridum (synonim: Tremblex)

chlorowodorek imidu kwasu (+)-(S)-2-(1-benzylo-4-piperydylo)-2-

-fenyloglutarowego

Lek działa długo parasympatykolitycznie - obwodowo i ośrodkowo. Łagodzi drżenie mięśniowe, stąd znalazł zastosowanie w leczeniu choroby Parkinsona.

5

---