ZAGADNIENIE Z GENETYKI CZŁOWIEKA
Prawa dziedziczenia wynikają bezpośrednio z zachowania się chromosomów znajdujących się w jądrze komórki, podczas mitozy, mejozy i zapłodnienia.
Mitoza to podział komórki gwarantujący precyzyjny podział chromosomów do komórek potomnych, a wraz z nimi genów.
Mejoza to powstawanie komórek płciowych (jaj - 1n; i plemników – 1n). Mając połowę liczby chromosomów komórek somatycznych, niosą połowę wszystkich genów. Kiedy jajo zostanie zapłodnione plemnikiem, chromosomy łączą się w pary (2n) i w ten sposób powstaje znów pełna instrukcja genetyczna dla każdej nowo powstającej, w wyniku podziału mitotycznych, komórki organizmu.
Zapłodnienie to połączenie genów obojga rodziców, które określają podobieństwo, ale i różnorodność potomstwa dzięki rekombinacji (crossing-over) w chromosomach w czasie powstania gamety, dlatego niemowlę od urodzenia jest indywidualnością, a dzieci tych samych rodziców różnią się między sobą.
Organizm człowieka składa się z ogromnej liczby różnych komórek. Plan budowy komórki znajduje się w chromosomach przede wszystkim jądra komórkowego. Człowieka ma określoną ilość i kształt chromosomów – kariotyp.
Komórki ciała człowieka mają 46 chromosomów – jest to liczba podwójna. W komórkach płciowych (jajach i plemnikach) są 23 chromosomy, czyli po jednym z każdej pary, aby po zapłodnieniu mogła z nich powstać 46-chromosomowa zygota dająca początek nowemu organizmowi człowieka.
Chromosom to samoodtwarzające (autoreplikacja), się struktury komórkowe, zbudowane z DNA, białek pistonowych i niehistonowych, powstają w wyniku spiralizacji nici chromatyny. Liczba ich w komórce, kształt i organizacja są charakterystycznymi cechami gatunkowymi. Chromosomy zawierają zakodowane w postaci określonych sekwencji nukleotydów (geny) informacje genetyczne, warunkujące właściwości dziedziczne organizmów..
Ze względu na położenie centromeru wyróżnia się chromosomy:
- metacentryczne – centromer umieszczony w połowie długości chromosomu, ramiona równej długości, chromosom w kształcie litery V;
- submetacentryczne – centromer dzieli chromosom na ramiona nierównej długości, kształt litery L;
- akrocentryczne (telocentryczne) – centromer leży przy samym końcu ramienia chromosomu, kształt wykrzyknika (!).
Chromosom submetacentryczny:
1 - chromatyda
2 - centromer - miejsce złączenia dwóch chromatyd
3 - ramię krótkie
4 - ramię długie
Chromosomy dzielą się na autosomy (chromosomy ciała) zawiadujące dziedziczeniem cech nie sprzężonych z płcią, oraz chromosomy płciowe - czyli allosomy lub heterosomy, których obecność przejawia się u konkretnej płci i w wielu przypadkach determinuje ją (X, Y).
Graficzne ujęcie kariotypu to ideogram (kariogram).
Kwasy nukleinowe są polimerami (makrocząsteczkami), w których manomerami - pojedynczymi składnikami są nukleotydy.
Wyróżniamy: kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) i kwas rybonukleinowy (RNA).
A, G - zasady purynowe
C, T, U - zasady pirymidynowe
W pojedynczej nici kwasu DNA nukleotydy połączone są wiązaniami kowalencyjnymi tzn. cząsteczki cukru ułożone są na zmianę z resztami fosforanowymi, podczas gdy zasady są odchylone od utworzonej w ten sposób długiej cząsteczki.
Kwas DNA wykazuje strukturę II rzędową analogiczną do struktury II rzędowej białka jest to struktura przestrzenna - podwójna spirala polinukleotydów nazywana helisą lub α helix.
Prawie cały DNA w komórce występuje jako helisa prawoskrętna - na 1 całkowity skręt przypada 10 par nukleotydów. Helisa utrzymana jest w przestrzeni dzięki wiązaniom wodorowym między komplentarnymi zasadami.
Zasady w DNA są komplementarne czyli uzupełniają się tzn. adeninie A odpowiada tymina T a guaninie G odpowiada cytozyna C. Komplementarność zasad w DNA ma podstawowe znaczenie dla kopiowania informacji genetycznej.
A – T
G - C
Informacja genetyczna to swoisty "zapis" cech dziedzicznych ustroju w budowie chemicznej cząsteczki, która jest "podłożem zjawisk dziedziczności".
Najistotniejszą właściwością materiału genetycznego jest zdolność przenoszenia informacji genetycznej oraz zdolności replikacji - samopowielenie. Podczas replikacji oba łańcuchy DNA oddzielają się od siebie i każdy z nich dobudowuje drugi łańcuch dopełniający. Wynik powstają dwa nowe łańcuchy DNA, ponieważ każdy nowy łańcuch służy jako wzorzec - matryca na której syntetyzowany jest nowy komplementarny łańcuch. Ostatecznie powstają 2 uzupełniające się cząsteczki o dwu niciowej strukturze identyczne z wyjściową dwułańcuchową cząsteczką. Replikacja zachodzi pod wpływem enzymu polimerazy DNA, jonów Mg oraz energii pochodzącej z ATP. Wyróżnia się 3 typy replikacji:
1. semikonserwatywna - półzachowawcza jest konsekwencją struktury podwójnej α helix. W wyniku tego mechanizmu powstają 2 nowe dwuniciowe DNA w każdej jeden łańcuch jest stary a drugi dobudowany na zasadzie komplentarności.
2. replikacja konserwatywna - w tym mechanizmie każda macierzysta DNA jest matrycą dla nowej bez rozplatania helisy. Wynik: 2 cząsteczki potomne, z których jedna jest nienaruszona a druga zbudowana z 2 nowych nici.
3. przypadkowa - według tego mechanizmu każda nić cząsteczki macierzystej ulega fragmentacji, zaś pozostałe fragmenty służące za matryce dla nowych nici są przemieszczane w cząsteczkach potomnych tak, że każda z nich zawiera stare i nowe fragmenty w obu niciach.
Kwas rybonukleinowy - występuje w jąderku i rybosomach wykazując strukturę I rzędową, czyli pojedynczą spiralę nukleotydów o określonej sekwencji w przestrzeni (analogia do struktury I rzędowej białek). Czasem może zachodzić parowanie zasad wtedy występuje struktura II rzędowa RNA tak jak w DNA.
Rodzaje RNA:
- mRNA - informacyjny = matrycowy RNA
- tRNA - transportujący RNA
- rRNA - rybosomalny RNA
Poszczególne RNA różnią się między sobą - sekwencją, ilością i jakością wchodzących w ich skład nukleotydów.
- mRNA - przenosi informację z DNA z jądra do cytoplazmy. Powstaje w wyniku transkrypcji. Podstawą tego procesu jest parowanie zasad. Sekwencja nukleotydów w syntetyzowanej nici RNA jest jednoznacznie określone przez sekwencję nukleotydów w nici DNA służącej jako matryca (wzorzec). Do transkrypcji niezbędna jest polimeraza RNA, która powoduje rozbicie DNA zna 2 pojedyncze łańcuchy. Jeden łańcuch DNA jest matrycą dla tworzącego się mRNA, czyli kolejność nukleotydów w DNA determinuje sekwencję nukleotydów w mRNA (w mRNA nie ma tyminy tylko jest uracyl). Drugim łańcuch helisy dobudowuje nukleotydy lub rozpada się na wolne nukleotydy niezbędne w replikacji. Pozostałe trójki nukleotydów w mRNA komplementarne do trójek w DNA (do kodu) i stanowią kodony.
- rRNA - wchodzi w skład rybosomów.
- tRNA - przenosi aminokwasy na miejsce syntezy białek. Wykazuje specyficzną strukturę liścia koniczyny w wyniku parowania zasad tzn. na jednym końcu posiada anykodon, a na przeciwległym miejscu przyczepu aktywnego aminokwasu biorącego udział w biosyntezie białek.
Podstawowa funkcją DNA jest przenoszenie informacji genetycznej i replikacja. Informacja zawarta w materiale genetycznym, czyli w genotypie organizmu jest przenoszona na fenotyp. Proces takiej aktywności genu nazywamy ekspresją informacji genetycznej, czyli jest to drogą od DNA do białka.
Sposób zapisania informacji genetycznej w języku nukleotydów DNA i przepisanie jej na język aminokwasów nazywa się kodem genetycznym.
Właściwości kodu:
- trójkowy - tripletowy - tzn. 3 kolejne nukleotydy w DNA określają 1 aminokwas wchodzący w skład przyszłego białka. W tym wypadku 43 = 64 czyli informacja jest o 64 aminokwasach a aminokwasów jest 20 stąd następny wniosek;
- zdegenerowany (wieloznaczny), czyli niejednoznaczny tzn. jeden i ten sam aminokwas może być kodowany przez różne trójki np. fenyloalanina przez UUU lub UUC. Z 64 trójek 3 są nonsensowne czyli nie kodują żadnego aminokwasu kodony UAG, UGA, UAA - trójki terminacyjne. Kodon inicjujący AUG rozpoczyna proces biosyntezy białek.
- niezachodzący - nukleotyd wchodzący w skład następnej trójki nie zachodzi na poprzedni
CAG AUG GAA
Kod zachodzący na siebie ograniczałby możliwości uszeregowania aminokwasów w łańcuchu białkowym.
- bezprzecinkowy tzn. nie ma znaków przestankowych pomiędzy kolejnymi trójkami;
- uniwersalny tzn. że dany kod określa ten sam aminokwas w układach syntetyzujących białko we wszystkich organizmach od wirusów do człowieka. Odstępstwa dotyczą DNA mitochondrialnego.
Biosynteza białek, czyli powstawanie białek, zachodzi w cytoplazmie na rybosomach - natomiast informacja genetyczna (kod) znajduje się w DNA w jądrze.
W biosyntezie biorą udział: rybosomy, mRNA, aminokwasy, tRNA, białka, energia z ATP (ATP = adenozynotrójfosforan), enzymy.
Etapy biosyntezy białek:
1. transkrypcja mRNA zachodzi w jądrze powstały mRNA przechodzi do cytoplazmy i przechodzi przez rybosomy tworzą się polisomy.
2. aktywacja aminokwasów - aminokwasy biorące udział w biosyntezie białek muszą być aktywne aktywacja zachodzi przy udziale ATP.
3. translacja polega na przepisaniu informacji z DNA na aminokwas (ten, który jest przyłączony do tRNA). Moment translacji zachodzi wtedy gdy do kodonu w mRNA "dopasuje" się odpowiedni antykodon w tRNA, np. kodon w mRNA CGC to odpowiadający mu antykodon w tRNA jest GCG.
"Dopasowanie" kodonu i antykodonu zachodzi na zasadzie "zamek" - (kodon) "klucz" (antykodon).
Po momencie translacji aminokwas zostaje odłączony od tRNA i łączą się z następnymi tworząc peptydy a następnie białko. Kwas tRNA znowu przyłącza aktywny aminokwas i proces dalej zachodzi aż do chwili, gdy pojawi się kodon stop (1 z trzech ).

1.KOD GENETYCZNY

Schemat kodu genetycznego; kodony należy odczytywać poczynając od środkowego pierścienia; jak widać, np. kodonowi UGG odpowiada tryptofan (skrót: Trp), zaś alaninę (skrót: Ala) kodują cztery kodony zaczynające się od GC i zawierające dowolny nukleotyd na trzeciej pozycji kodonu (A, C, G lub U); podane kodony występują w mRNA; aby uzyskać ich postać typową dla DNA, należy każdy U na tym schemacie zastąpić przez T; aminokwasy, przy których trójliterowym skrócie jest znak +, mogą być kodowane przez kilka kodonów różniących się pierwszymi nukleotydami (np. arginina – Arg – może być kodowana zarówno jako AGA albo AGG, jak i CGA, CGG, CGU albo CGC; różne kodony oznaczające taki sam aminokwas mogą występować nawet obok siebie w tej samej cząsteczce mRNA)

Kod genetyczny – reguła, według której informacja genetyczna, zawarta w sekwencji nukleotydów kwasu nukleinowego (DNA lub RNA), w komórkach wszystkich organizmów może ulegać „tłumaczeniu” na kolejność (sekwencję) aminokwasów w ich białkach (w procesie biosyntezy białek, czyli translacji).

Kod ten posiada następujące właściwości (cechy):

1. TRÓJKOWY − trzy leżące obok siebie nukleotydy tworzą podstawową jednostkę informacyjną (triplet, inaczej kodon).

2. NIEZACHODZĄCY – kodony nie zachodzą na siebie. Każdy nukleotyd wchodzi w skład tylko jednego kodonu, np. w sekwencji "AAGAAA" pierwsze trzy zasady ("AAG") kodują jeden aminokwas (tu: lizynę) a następny kodon zaczyna się dopiero od 4. zasady, nie wcześniej.

3. BEZPRZECINKOWY – każdy nukleotyd w obrębie sekwencji kodujących wchodzi w skład jakiegoś kodonu, więc pomiędzy kodonami nie ma zasad bez znaczenia dla translacji.

4. ZDEGENEROWANY – prawie wszystkie aminokwasy mogą być zakodowane na kilka sposobów, tj. przez kilka różnych kodonów, różniących się na ogół tylko trzecim nukleotydem. Przykładowo lizyna kodowana jest zarówno przez kodon "AAA", jak i "AAG". Dzięki temu część zmian informacji genetycznej w wyniku mutacji nie znajduje swojego odbicia w sekwencji aminokwasów. Ponadto trzem kodonom ("UAA", "UAG" i "UGA") nie odpowiadają żadne aminokwasy. Kodony te, zwane nonsensownymi albo kodonami STOP, kodują polecenie przerwania biosyntezy peptydu (białka). Jeśli więc powyższa sekwencja miałaby oznaczać końcowy odcinek jakiegoś białka to mogłaby mieć postać "AAAAAAUAA", gdzie "UAA" jest kodonem STOP (w mRNA; jego odpowiednikiem w DNA jest "TAA").

5. JEDNOZNACZNY − jednej trójce nukleotydów odpowiada zawsze tylko jeden aminokwas w DNA lub RNA.

6. KOLINEARNY − kolejność ułożenia aminokwasów w białku jest wiernym odzwierciedleniem ułożenia odpowiednich kodonów na matrycy RNA.

7. UNIWERSALNY − powyższe zasady są przestrzegane dość dokładnie przez układy biosyntezy białek u wszystkich organizmów, jakkolwiek zdarzają się niewielkie odstępstwa od tej prawidłowości wśród wirusów, bakterii, pierwotniaków, grzybów i w mitochondriach[1]. Na przykład kodon "UAA" odczytany przez rybosomy mitochondriów powoduje nie zakończenie syntezy białka (jak to ma miejsce w rybosomach cytoplazmy podstawowej i siateczki śródplazmatycznej), ale dobudowanie do niego tryptofanu; natomiast kodon "UGA" zamiast przerwania translacji może powodować dołączenie selenocysteiny (wymagane jest do tego występowanie w mRNA dodatkowego sygnału, tzw. SECIS), a kodon "UAG" – dobudowanie pirolizyny (ang. pyrrolysine) do tworzącego się łańcucha polipeptydowego (białka).

Mówi się również, że kod genetyczny ma charakter pośredni, co oznacza, że matryce DNA nigdy nie są bezpośrednio wykorzystywane do "układania" aminokwasów.

Model DNA, nośnika genów

Zachodzące w procesie translacji dopasowanie kodonu w mRNA z odpowiadającym mu antykodonem w tRNA (cząsteczce dostarczającej aminokwas) nie zawsze musi być idealne. Zgodnie z zasadą tolerancji (hipotezą tolerancji) zawsze musi być zachowana jedynie zgodność (komplementarność) pomiędzy dwoma pierwszymi nukleotydami kodonu i antykodonu. Na ostatniej pozycji kodonu dopuszczalne jest czasami wiązanie tRNA przez nukleotyd niekomplementarny. Na przykład zarówno adenina, jak i cytozyna na trzeciej pozycji kodonu mogą tworzyć parę z uracylem w antykodonie. Tak więc ta sama cząsteczka tRNA, połączonego z aminokwasem, czyli tworzącego aminoacylo-tRNA może przyłączać się do kilku kodonów, choć zawiera tylko jeden antykodon.

Cząsteczki tRNA, różniące się sekwencją i kodowane przez odrębne geny, ale przenoszące taki sam aminokwas nazywamy cząsteczkami izoakceptorowymi. Im więcej jest w komórce genów kodujących jakiś wariant izoakceptorowego tRNA, tym więcej jest tego typu cząsteczek w tej komórce. Różne warianty izoakceptorowego tRNA występują więc w różnych stężeniach. Regułą jest, że komórki kodują białka ulegające najszybszej translacji przy pomocy kodonów rozpoznawanych przez najliczniejsze warianty izoakceptorowego tRNA. Rozkład częstości poszczególnych form tRNA i ich preferowanych kodonów u różnych organizmów jest różny, może to utrudniać doskonalenie organizmów metodami inżynierii genetycznej – obcy gen w komórkach organizmu biorcy może wykazywać niższą lub wyższą aktywność niż to przewidywał eksperymentator.

Pojęcie kod genetyczny, w powyższym ujęciu oznaczające zasadę kodowania, bywa też czasem używane (zwłaszcza w tekstach popularnonaukowych i nienaukowych) w znaczeniu „treść zakodowanej informacji”. Stąd wzięły się np. artykuły o „niedawnym rozszyfrowaniu kodu genetycznego człowieka”, nie mające uzasadnienia, gdy zważymy na uniwersalność kodu genetycznego. Dlatego, w celu uniknięcia niejednoznaczności, wskazane jest odróżnianie kodu genetycznego od informacji genetycznej, stanowiącej treść zapisaną w materiale genetycznym.

Wersja kanoniczna kodu genetycznego (działająca bez żadnych odstępstw w zdecydowanej większości systemów biosyntezy białka), może być przedstawiona na kołowym schemacie jak wyżej, lub w formie tabeli, jak w haśle kodon

SPOSÓB ZAPISU INFORMACJI GENETYCZNEJ

Informacja genetyczna – za informację genetyczną odpowiedzialny jest kwas deoksyrybonukleinowy (DNA), a w przypadku niektórych wirusów RNA.

Informacja dziedziczna zapisana za pomocą kodu genetycznego, dotycząca struktury białek oraz różnych rodzajów RNA, stanowi sumę informacji wszystkich genów organizmu, jest powielana w procesie replikacji DNA. Wraz z rozwojem wiedzy biologicznej i ulepszaniem metod obserwacji, wśród przyrodników narastało przekonanie, że powstawaniu organizmów potomnych z organizmów rodzicielskich musi towarzyszyć przekazywanie jakiegoś zminiaturyzowanego zapisu cech. Przez długi okres biologowie traktowali ten zapis jako coś zupełnie abstrakcyjnego. W 1865 roku Gregor Mendel, zakonnik klasztoru w Brnie na Morawach, ogłosił niezwykle ciekawe wyniki swoich prac nad przekazywaniem cech. Mendel prowadził w ciągu wielu lat drobiazgowe obserwacje sposobu dziedziczenia łatwych do wyróżnienia cech zwykłego groszku ogrodowego. Postulował on istnienie w organizmach zawiązków cech, a jego wyniki, znane dziś jako prawa Mendla, wskazywały, że:

każda cecha dziedziczna organizmu determinowana jest przez dwa zawiązki, jeden pochodzący od ojca, drugi od matki,

zawiązki różnych cech dziedziczą się niezależnie od siebie (późniejsze badania Tomasza Morgana, który udowodnił, że geny położone w tym samym chromosomie dziedziczą się razem, częściowo obaliły tą teorię),

zawiązki zachowują się jak niezmienne całości, innymi słowy nie mieszają się ze sobą i nie tracą swej identyczności w trakcie przekazywania z pokolenia na pokolenie.

Kod genetyczny - sposób zapisu informacji o białkach.

      Informacja o budowie białek jest w większości przypadków zapisana w DNA (u niektórych wirusów jest zapisana w RNA). Do odczytania informacji genetycznej niezbędne jest przepisanie jej z DNA na RNA (transkrypcja). Aby tę informację "odszyfrować", czyli z języka nukleotydów przetłumaczyć ją na język aminokwasów, potrzebny jest klucz. Tym kluczem jest kod genetyczny.
      Pamiętaj, że kod genetyczny jest metodą zapisu informacji genetycznej! Nie można zatem mówić, że "ustala się" lub "bada się kod genetyczny" jakiegoś organizmu. Kod genetyczny został rozszyfrowany w latach 50 - tych i od tego czasu wiemy, że jest on wspólny niemal wszystkim organizmom.
Aha, "bada się" lub"ustala" sekwencję nukleotydów danego organizmu.
Poniższe ustalenia, dotyczące właściwości kodu genetycznego, odnosić się mogą do obu kwasów nukleinowych, ale przyjęło się odnosić je głównie do RNA.

3.1. Kod genetyczny jest trójkowy, oznacza to, że trzy nukleotydy tworzą jednostkę kodującą jeden aminokwas. Taka trójka nukleotydów nazywana jest kodonem. ?atwo obliczyć, że liczba różnych kodonów wynosi 64. Jest to ilość kombinacji trzyelementowych na zbiorze czteroelementowym. Wyjaśnienie przedstawiono na rysunku nr 3.2.

      Kod genetyczny nie może być jedynkowy (jeden nukleotyd kodowałby jeden aminokwas), ani dwójkowy (dwa nukleotydy kodujące jeden aminokwas), ponieważ liczba różnych kodonów, wynosząca odpowiednio: 4 i 16 nie wystarczyłaby do zakodowania dwudziestu różnych aminokwasów występujących w białkach. Teoretycznie kod genetyczny mógłby być czwórkowy, piątkowy itp., ale nie jest to potrzebne - 64 różne kodony wystarczają aż nadto do zakodowania dwudziestu aminokwasów. Kiedy w latach 50-tych rozszyfrowywano kod genetyczny, zrobiono podstawowe założenie, że kod jest co najmniej trójkowy. Udowodniono, że kod jest trójkowy. Oznacza to, że podczas ewolucji abiotycznej (nie było jeszcze żadnych form życia na Ziemi), kiedy ustalały się dopiero zależności pomiędzy białkami i kwasami nukleinowymi, "wygrał" najprostszy wariant.
3.2. Kod genetyczny jest jednoznaczny - konkretna trójka nukleotydów koduje konkretny, zawsze ten sam aminokwas. Kodony dla wszystkich aminokwasów występujących w przyrodzie przedstawiono w tabeli. Kodony zapisano jako trójki nukleotydów kwasu RNA, ponieważ to właśnie RNA służy jako bezpośrednia matryca do syntezy białek
Rysunek nr 3.2. przedstawiający tabelę kodu genetycznego.
      Trójka AUG - kodująca metioninę (u organizmów eukariotycznych, zaś u organizmów prokariotycznych formylometioninę, pochodną metioniny) jest kodonem startowym dla translacji. Synteza każdego białka rozpoczyna się od tego kodonu.
Trzy trójki nukleotydów UAA, UAG i UGA, nazywane odpowiednio: amber, ochre i opal nie kodują żadnego aminokwasu, dlatego określa się je jako kodony nonsensowne. Ich istnienie nie jest jednak pozbawione sensu: są wykorzystywane jako sygnał do zakończenia syntezy białek (terminacja translacji). Kodony nonsensowne nazywamy inaczej kodonami terminalnymi lub kodonami stop.
3.3. Kod genetyczny jest zdegenerowany. Ten niezbyt szczęśliwy termin, zaproponowany przez Cricka oznacza, że niektóre aminokwasy są zakodowane przez więcej niż jedną trójkę nukleotydów, inaczej mówiąc kilka różnych kodonów koduje ten sam aminokwas. W oczywisty sposób wynika to z porównania ilości trójek kodujących (64 - 3 trójki nonsensowne = 61) z ilością aminokwasów do zakodowania (20).
      Polecenie: Wyszukaj w tabeli kodu genetycznego (rys. nr 3.2.) aminokwas, który jest kodowany przez jedną trójkę nukleotydów. Znajdź również aminokwasy kodowane przez największą liczbę kodonów.
3.4. W kodzie genetycznym trójki nie nakładają się na siebie (jest niezachodzący).
      Kolejne kodony położone są obok siebie i nie zachodzą na siebie. Jeżeli kolejne kodony zachodziłyby na siebie informacja genetyczna zajmowałaby mniej miejsca (geny byłyby krótsze). Taki sposób kodowania wyklucza jednak możliwości, jakie daje kod niezachodzący. W kodzie niezachodzącym kodon nie jest

determinowany przez kodon poprzedzający.

3.5. Kod genetyczny jest bezprzecinkowy. Nie ma żadnych "przecinków", czyli żadnych znaków zarówno fizycznych jak i chemicznych oddzielających od siebie kolejne kodony. Żaden kodon nie służy jako przecinek (trzy kodony nonsensowne służą do zakończenia syntezy białka, można powiedzieć, że są wykorzystywane jako kropka).
      Ta cecha kodu genetycznego pociąga za sobą bardzo poważne następstwa. Wystarczy drobna pomyłka przy przepisywaniu informacji genetycznej (np. podczas powielania DNA lub w czasie transkrypcji), polegająca na wstawieniu lub usunięciu jednego, czy dwóch nukleotydów, aby doszło do zmiany fazy odczytu (przesunięcia ramki odczytu). Ponieważ kod jest trójkowy i bezprzecinkowy można go odczytać w trzech fazach. Komórka wykorzystuje kodon startowy do ustalenia odpowiedniej fazy odczytu, czyli miejsca rozpoczęcia translacji.

      Polecenie: sprawdź w tabeli kodu genetycznego jakie aminokwasy są zakodowane przez krótką sekwencję nukleotydów, przedstawioną na rysunku nr3.5. Odczytaj sekwencję w prawidłowej fazie odczytu (rys.A). Sprawdź, jakie aminokwasy są zakodowane przez tą samą sekwencję nukleotydów w innej fazie odczytu (rys.B i C). Ile faz odczytu miałby bezprzecinkowy kod czteroliterowy?

3.6. Kod genetyczny jest kolinearny. Oznacza to, że kolejność ułożenia trójek kodujących (aminokwasy) w kwasie nukleinowym odpowiada kolejności ułożenia aminokwasów w białku (patrz rys. nr 3.5.).

3.7. Kod genetyczny jest uniwersalny. U wszystkich organizmów żywych występuje taki sam kod genetyczny. Wszystkie wymienione cechy kodu genetycznego:

trójkowy,

jednoznaczny,

zdegenerowany,

niezachodzący,

bezprzecinkowy,

kolinearny

- dotyczą zarówno bakterii jak i człowieka. Te same trójki nukleotydów kodują te same aminokwasy u organizmów tak różnych jak pieczarka i pies. Uniwersalność kodu genetycznego umożliwiła powstanie inżynierii genetycznej. Silniejsze odmiany roślin z genami skorpiona, bakterie zmuszone do produkcji ludzkich białek - wszystko to jest możliwe dlatego, że zapis informacji o białkach jest tak samo odczytywany przez każdy żywy organizm. Uniwersalność kodu genetycznego jest w końcu także dowodem na jedność organizmów żywych, ich wspólne pochodzenie i wspólną ewolucyjną historię.

GEN

Gen (gr. γηνοσ – ród, pochodzenie) – podstawowa jednostka dziedziczności, która determinuje powstanie jednego polipeptydu lub kwasów rRNA lub tRNA.

Genetyka ewolucyjna i populacyjna opisują dodatkowe aspekty genu szczegółowiej niż poniższy opis dotyczący genów białkowych w ujęciu molekularnym.

Gen – fragment DNA nadający komórce zdolność do tworzenia jakiegoś RNA (różnych mRNA, tRNA, rRNA i in.), a pośrednio kodujący zwykle także jakieś białko (za pośrednictwem mRNA; mRNA określa budowę określonego białka, a tRNA i rRNA to cząsteczki pomocnicze uczestniczące w tworzeniu białek kodowanych w różnych mRNA; poszczególne rodzaje ogromnie zróżnicowanych cząsteczek mRNA zakodowane są w różnych genach).

Termin "gen" wprowadził duński botanik Wilhelm Johannsen już w 1909 roku, kiedy nie zdawano sobie sprawy z działania DNA. W pierwotnym znaczeniu termin ten odnosił się więc do abstrakcyjnej jednostki dziedziczenia, warunkującej występowanie w organizmie (i przekazywanie potomstwu) jakiejś prostej, elementarnej cechy, np. określonej barwy oczu, barwy kwiatów, odporności albo podatności na jakąś chorobę.

Dziś uważamy, że wszelkie dziedziczne cechy organizmów, od ich budowy i cech fizjologicznych, po zwierzęce instynkty, czy ludzkie talenty i skłonności, są wynikiem występowania w komórkach odpowiednich białek, zakodowanych w genach.

Typowe geny zawierają informacje o tym:

jak zbudować jakieś białko (tzn. w jakiej kolejności połączyć aminokwasy w ciągły łańcuch)

w jakich okolicznościach (warunkach) należy to białko tworzyć

z jaką intensywnością i przez jaki czas je wytwarzać

do jakiego przedziału komórki je przesyłać (np. do mitochondriów czy do wakuoli)

u organizmów tkankowych także informację o tym, w których tkankach, w jakiego typu komórkach dany produkt ma powstawać.

Geny organizmów eukariotycznych zawierają część kodującą, zawierającą odpowiedź na powyższe pytania (1) i (4) oraz odcinki regulatorowe, wyznaczające odpowiedź na pozostałe z powyższych pytań. Wśród odcinków regulatorowych szczególnie ważna rola przypada odcinkowi poprzedzającemu część kodującą i zwanemu promotorem. Tuż za częścią kodującą znajduje się odcinek regulatorowy zwany terminatorem, zawierający polecenie przerwania transkrypcji i poddania transkryptu modyfikacjom określającym jego trwałość.

By mówić o kolejności składników genu, trzeba określić, gdzie jest jego początek, a gdzie koniec i która z dwóch nici składająca się na cząsteczkę DNA jest analizowana. Przyjęto, że opisując DNA, omawia się tę nić, która ma sekwencję zbliżoną do sekwencji transkryptu, a nie komplementarną do transkryptu. Inaczej mówiąc analizuje się nić, która podczas transkrypcji nie jest wykorzystywana jako matryca, ale która zawiera sekwencję transkryptu (przy uwzględnieniu wszystkich podstawowych różnic pomiędzy RNA, a DNA). Analizę tej sekwencji zaczyna się od krańca 5'. Fragmenty położone bliżej krańca 3' (końca 3') uważane są za położone dalej, czy, jak się czasem pisze, "niżej" w obrębie genu.

U organizmów prokariotycznych kilka części kodujących różnych genów może korzystać z tego samego promotora i innych pomocniczych sekwencji (por. operon). Zarówno u organizmów prokariotycznych, jak i eukariotycznych (znacznie częściej jednak u tych ostatnich) część kodująca genu może zawierać fragmenty (sekwencje), których kopii nie ma w dojrzałych, gotowych do działania, cząsteczkach mRNA. Takie wstawki w części kodującej, początkowo przepisywane na mRNA, a później z niego usuwane, nazywamy intronami. Fragmenty części kodującej genu, które pozostają po wycięciu intronów z pierwotnego transkryptu i składają się na dojrzały mRNA, nazywane są eksonami (albo – bardziej po polsku – egzonami). Czasami (choć rzadko) jeden gen jest składnikiem intronu innego genu. U organizmów prokariotycznych, a zwłaszcza u wirusów, zdarza się też, że ten sam odcinek DNA bywa wykorzystywany jako składnik kilku różnych genów, zależnie od sposobu jego odczytywania (tak jak np. zapis "maskarada" może być odczytany jako jedno słowo, albo zbitka słów "maska" + "rada", albo nawet "maska"+"kara"+"rada"). W przypadku DNA może się też zdarzyć (choć rzadko), że jedna informacja (gen) zapisana jest na jednej nici, a inna, na drugiej komplementarnej nici (sekwencje obu genów odczytywane są wtedy w przeciwnych kierunkach, a ich koniec i początek nie pokrywają się). Oznacza to oczywiście, że komórkowe mechanizmy transkrypcji, obróbki transkryptów i biosyntezy białek wykazywać mogą pewną (bardzo ograniczoną) swobodę w odczytywaniu informacji genetycznej.

LOCUS

Locus (l. mnoga loci) – określony obszar chromosomu zajmowany przez gen. W obrębie chromosomu znajduje się wiele różnych loci, stanowią one rodzaj logicznych pojemników na samodzielne, ustrukturalizowane fragmenty informacji genetycznej, nazywane genami. W określonym locus mogą się znaleźć różne warianty związanego z nim genu (różniące się sekwencją nukleotydów w DNA); warianty te są nazywane allelami.

Wyodrębnienie loci w chromosomie jest możliwe m.in. dzięki badaniu odcinków DNA wymienianych podczas zjawiska crossing over. Przyporządkowanie wszystkich loci do konkretnych miejsc określonych chromosomów nosi nazwę mapy genowej lub mapy genetycznej.

Podczas sekwencjonowania DNA podaje się rozmiar określonego locus oraz jego przesunięcie względem innych znanych punktów łańcucha DNA; wielkości te wyraża się w jednostkach bp (odpowiadających liczbie nukleotydów wzdłuż pojedynczej nici DNA). W różnych cząsteczkach DNA, wielkość w bp może być różna i locus oznacza się na podstawie innych cech podobieństwa, często odwołując się do zwyczajowej nazwy, najczęściej historycznie związanej z wcześniej znanym, występującym w pobliżu, kodującym genem.

Pojęcie locus jest również używane w opisie charakterystycznych miejsc chromosomu nie będących genami; mogą to być dowolne, wydzielone odcinki opisywanego DNA o dobrze określonej lokalizacji (zobacz np. markery genetyczne). Fragmenty DNA niebędące genami podlegają szczególnie dużej zmienności w obrębie populacji w związku z czym ich badanie pozwala na ustalanie stopnia pokrewieństwa. Przykładowo, nie zawierający żadnego genu locus 17.5-kb w DNA człowieka jest badany porównawczo dla potwierdzenia tożsamości.^[1][2]

O locus można mówić również w odniesieniu do lokalizacji określonej sekwencji w RNA.

Z założenia locus określonego genu jest stałe. Obserwuje się jednak odstępstwa od tej reguły. Geny o zmiennym locus to tzw. transpozony (geny skaczące, geny wędrujące), czyli fragmenty DNA, które zmieniają swoje locus na chromosomie, mogą się również przełączać pomiędzy różnymi chromosomami.

KODON

Kodon- triplet - trójka - trzy nukleotydy zawierające informację genetyczną o ściśle określonym aminokwasie, zakończeniu syntezy białka lub jej początku (kodon metioniny).

Kodon (triplet) – jednostka w sekwencji DNA składająca się z trzech nukleotydów kodujących określony aminokwas. Istnieją 64 kodony określające 20 aminokwasów. Wyjątek stanowią cztery kodony: kodon AUG, który inicjuje translację (kodon Start), oraz kodony "UAG", "UGA" i "UAA", które są sygnałami do zakończenia translacji (kodon Stop).

Fakt, iż kodonów jest więcej niż aminokwasów nazywamy degeneracją kodu genetycznego (kilka kodonów może dyktować ten sam aminokwas). Takie synonimy różnią się między sobą pozycją tolerancji (trzecią pozycją kodonu).

Cząsteczka mRNA zawierająca określone kodony aminokwas jest rozpoznawana przez tRNA z dołączonym na końcu 3' aminokwasem charakterystycznym dla danego kodonu. Umożliwia to włączenie aminokwasu we właściwej pozycji do peptydu. Rozpoznanie odbywa się poprzez pętlę antykodonową tRNA (głównie przez jej fragment – antykodon). Antykodon wiąże się z kodonem zgodnie z komplementarnością zasad. Ze względu na występowanie degeneracji kodu, jedna cząsteczka tRNA musi rozpoznawać więcej niż jeden kodon dla jednego aminokwasu. Jest to możliwe dzięki zdolności pierwszej zasady antykodonu do wiązania się z różnymi zasadami z trzeciej pozycji kodonu. Zdolność tą nazywa się regułą tolerancji lub degeneracją trzeciej zasady. Ponieważ pętla antykodonowa jest nieliniowa, wiązanie kodon-antykodon jest niedoskonałą helisą RNA. Umożliwia to tworzenie się niestandardowych par zasad (np. G z pierwszej pozycji antykodonu może tworzyć parę z U lub C z trzeciej pozycji kodonu; inozyna z pierwszej pozycji antykodonu może parować się z C, A lub U).

Degeneracja kodu i reguła tolerancji są elementami komórkowego zabezpieczania się przed mutacjami.

ANTYKODON

jest to trójka nukleotydów występująca w drugiej pętli tRNA. Nukleotydy z tej trójki są komplementarne do trójnukleotydowego kodonu w nici mRNA, np. do kodonu AUG na mRNA przyłącza się w czasie translacji aminoacylo-tRNA z antykodonem UAC.

Antykodon jest to sekwencja nukleotydów, których zasady są komplementarne do zasad kodonu. Występuje on w cząsteczce tRNA biorącej udział w translacji. Podczas tego procesu przyłącza się on do komplementarnej trójki zasad w mRNA wraz ze znajdującym się na przeciwnym końcu cząsteczki tRNA aminokwasem.

CHARAKTERYSTYKA KODU GENETYCZNEGO->

2.PRZEPŁYW INFORMACJI GENETYCZNEJ(OD GENOTYPU DO FENOTYPU)

Informacja genetyczna - instrukcje kierujące wszystkimi funkcjami komórki lub organizmu zapisane jako określone, swoiste sekwencje nukleotydów w kwasach nukleinowych w postaci kodu genetycznego.

Przekazywanie informacji genetycznej obejmuje m.in. takie procesy, jak:

replikacja DNA lub RNA transkrypcja informacji genetycznej z DNA na mRNA

translacja - tłumaczenie sekwencji nukleotydów mRNA na sekwencję aminokwasów w powstającym łańcuchu białka

Przepływ informacji genetycznej odbywa się w kierunku

DNA RNA BIAŁKO

Centralny dogmat genetyczny

wyjątek: wirusy RNA

PRZEKAZYWANIE INFORMACJI GENETYCZNEJ

Replikacja DNA

Transkrypcja

Translacja

Cząsteczka DNA tworzy dwuniciową helisę złożoną z dwóch komplemetarnych łańcuchów nukleotydowych utrzymywanych razem za pomocą wiązań wodorowych łączących w pary A z T oraz G z C.

Każdy łańcuch DNA wykazuje polarność chemiczną wynikającą ze sposobu wiązania się na przemian cukrów i fosforanów w łańcuchy cukrowo-fosforanowe. Łańcuchy w cząsteczce DNA są ułożone antyrównolegle, to znaczy przbiegają przeciwnie.

Cząsteczka DNA jest podwajana (replikowana) poprzez polimeryzację nowych łańcuchów na matrycy, którą jest każdy ze starych łańcuchów helisy.

łac. replicatio - powtórzenie

Replikacja DNA jest semikonserwatywna - każda z nowo powstałych cząsteczek o strukturze podwójnego heliksu zbudowana jest z jednej nici starej (pochodzącej z cząsteczki ulegającej replikacji) oraz z jednej nici nowo zsyntetyzowanej.

Etapy replikacji DNA

Inicjacja

Elongacja

Terminacja

INICJACJA

Replikacja DNA rozpoczyna się w specyficznym miejscu cząsteczki DNA zwanym miejscem inicjacji replikacji („ori” - ang, origin - początek)

genom prokariotyczny - jedno miejsce ori

genom eukariotyczny - wiele miejsc ori

(np. u człowieka - 10 000)

W miejscu ori wiążą się białka inicjujące powodujące lokalne rozplecenie dwuniciowej helisy DNA

Rozpoczęcie replikacji w miejscu ori wymaga syntezy krótkich odcinków RNA, tzw. starterów (1-60 nukleotydów), które są następnie usuwane i zastępowane odcinkami DNA

Nowe łańcuchy DNA są tworzone w widełkach replikacyjnych

ELONGACJA

Replikacja jest dwukierunkowa - przebiega jednocześnie na obu niciach

Nowe łańcuchy DNA są syntetyzowane tylko w kierunku od końca 5’ do końca 3’

Widełki replikacyjne są asymetryczne:

Wydłużanie jednej z nici odbywa się zgodnie z ruchem widełek replikacyjnych, w sposób ciągły - powstaje nić wiodąca (prowadząca)

Wydłużanie drugiej nici odbywa się w kierunku przciwnym do ruchu widełek replikacyjnych, w sposób nieciągły - powstają fragmenty Okazaki, a po ich połączeniu - nić opóźniona

Replikacja DNA wymaga współdziałania wielu białek (ok. 20), tworzących wieloenzymatyczny aparat replikacyjny umiejscowiony w widełkach replikacyjnych, który katalizuje syntezę DNA.

helikaza - rozplata helikalną strukturę DNA

prymaza - syntetyzuje krótkie odcinki RNA - startery

polimeraza DNA - syntetyzuje nowe nici DNA i koryguje poprawność wbudowania nowych nukleotydów

białka wiążące jednoniciowy DNA - łączą się z rozplecionymi łańcuchami DNA i przeciwdziałają ich ponownemu połączeniu

Inne białka uczestniczące w replikacji:

nukleaza DNA - usuwa startery

ligaza DNA - łączy fragmenty Okazaki

naprawcza polimeraza - dobudowuje DNA w miejsce usuniętych starterów

TERMINACJA

U prokariontów replikacja kończy się w miejscu występowania specyficznej sekwencji „ter”

U eukariontów replikacja ulega zakończeniu w miejscu zetknięcia się widełek replikacyjnych przebiegających w przeciwnych kierunkach

BIOSYNTEZA BIAŁKA

- katalizowany enzymatycznie proces łączenia aminokwasów białkowych w kolejności zdeterminowanej przez sekwencję nukleotydów zawartą w informacyjnym kwasie rybonukleinowym (mRNA)

Etapy biosyntezy białka:

TRANSKRYPCJA - synteza cząsteczki RNA komplementarnej do transkrybowanej (matrycowej) nici DNA. Cząsteczki mRNA zawierają informację określającą sekwencje aminokwasów w łańcuchu polipeptydowym

TRANSLACJA - synteza łańcucha polipeptydowego o sekwencji określonej przez mRNA. Translacja wymaga udziału cząsteczek adaptorowych (tRNA), rybosomów i ich rRNA i wielu związków drobno- i wielkocząsteczkowych.

TRANSKRYPCJA

mRNA - informacyjny (matrycowy) RNA (ang.messenger) - jednoniciowy kwas rybonukleinowy powstający na matrycy DNA w procesie transkrypcji; stanowi kopię roboczą genu.

Prokarionty - w pojedynczej cząsteczce mRNA może być zawarta informacja o strukturze pierwszorzędowej kilku łańcuchów polipeptydowych (mRNA policistronowy)

Eukarionty - cząsteczki mRNA kodują pojedyncze łańcuchy polipeptydowe (mRNA monocistronowy)

cistron - określenie genu jako jednostki funkcji; cistron jest odcinkiem DNA wyznaczającym sekwencję aminokwasów jednego łańcucha polipeptydowego

Gen u Eukariota ma strukturę nieciągłą:

egzony - sekwencje kodujące

introny - sekwencje niekodujące

Etapy powstawania mRNA u Eukariota:

transkrypcja w jądrze komórkowym - transkrypt pierwotny (heterogenny jądrowy kwas rybonukleinowy - pre-mRNA

składanie w jądrze komórkowym (dojrzewanie) RNA - (ang. splicing) - wycinanie intronów i łączenie egzonów - mRNA

TRANSLACJA

tRNA - transportujący (przenośnikowy) RNA - kwas RNA, który reaguje z aminokwasami przy udziale odpowiednich syntetaz aminoacylo-tRNA. Dla każdego aminokwasu istnieje przynajmniej jedna swoista syntetaza aa-tRNA.

Powstałe aminoacylo-tRNA transportowane są do rybosomów, gdzie uczestniczą w biosyntezie łańcuchów polipeptydowych.

Budowa tRNA:

odcinki jednoniciowe tworzące pętle:

pętla antykodonowa - zawiera antykodon - trzy nukleotydy specyficzne, komplementarne do kodonu danego aminokwasu na nici mRNA

pętla T

pętla D

pętla zmienna (dodatkowa )

odcinki dwuniciowe tworzące ramiona:

ramię akceptorowe zakończone jest sekwencją CCA, do której przyłącza się aminokwas

Rybosomy - submikroskopowe struktury o średnicy 20-32 nm, zbudowane z białek (35%) i rybosomowych kwasów nukleinowych rRNA (65%), służące do syntezy białek.

Rybosomy składają się z dwóch podjednostek różniących się składem, masą i wymiarami:

podjednostka większa L, 60S (2/3 masy rybosomu)

podjednostka mniejsza S, 40S (1/3 masy rybosomu)

Podjednostki rybosomów tworzone są w jąderku i transportowane przez pory w błonie jądrowej do cytoplazmy, gdzie łączą się ze sobą. Integralność rybosomu zapewniają jony Mg2+ (2% masy rybosomu).

W komórce występują pojedynczo lub tworzą zespoły zwane polisomami (polirybosomami).

Rybosomy występują w stanie wolnym w cytoplazmie lub są osadzone na błonach endoplazmatycznego reticulum.

Rybosomy posiadają trzy miejsca aktywne:

A - miejsce akceptorowe = aminoacylowe = aminokwasowe - służące do przyłączenie aminoacylo-tRNA

P - miejsce donatorowe = peptydylowe - warunkujące przyłączenie inicjatorowego tRNA, lub peptydylo-tRNA

E - miejsce wyjścia (ang. exit) - przeznaczone dla deacylowanego tRNA, który po oddaniu aminokwasu opuszcza rybosom i przechodzi do cytozolu

SYNTEZA ŁAŃCUCHA POLIPEPTYDOWEGO

Inicjacja

Elongacja

Terminacja

INICJACJA

Mniejsza jednostka rybosomu i inicjatorowy tRNA (formylometionylo-tRNA) rozpoznają w mRNA miejsce, od którego rozpocznie się synteza polipeptydu - miejsce P

W rezultacie procesu inicjacji powstaje rybosom z przyłączonym do niego mRNA i fMet-tRNA, funkcjonalnie przygotowany do procesu elongacji.

ELONGACJA

- polega na przyłączaniu aminokwasów i tworzeniu wiązań peptydowych (Prokariota: 20 aminokwasów/sek., Eukariota: 2-5 a./sek.)

Etapy elongacji:

wprowadzenie aa-tRNA w miejsce A i związanie go z odpowiednim kodonem na mRNA

synteza wiązania peptydowego pomiędzy resztami aminokwasów, których tRNA są ustawione w miejscach P i A rybosomu; tRNA odłącza się od fMet, zwalniając miejsce P

translokacja - przemieszczenie fMet-aa-tRNA z miejsca A do miejsca P i przesunięcie mRNA o trzy nukleotydy w kierunku 5’ - następny kodon zostaje ustawiony pod miejscem A

TERMINACJA

- zakończenie syntezy białka zachodzi wówczas, gdy w miejsce A rybosomu przesunie się jeden z kodonów stop (nonsensownych): UAA, AGA, UAG, ponieważ żaden z aa-tRNA nie posiada antykodonu komplementarnego do nich.

Odłączony peptyd opuszcza rybosom, który rozpada się na podjednostki z równoczesnym uwolnieniem mRNA i tRNA.

POTRANSLACYJNE PRZEKSZTAŁCENIA BIAŁEK

Modyfikacje fizyczne - skracanie łańcucha polipeptydowego

Modyfikacje chemiczne - zmiany aminokwasów w łańcuchu

fosforylacja (przyłączanie reszt kwasu ortofosforowego)

acetylacja (przyłączanie grupy acetylowej CH3COO-)

metylacja (przyłączanie grupy metylowej CH3-)

hydroksylacja (przyłączanie grupy hydroksylowej OH-)

glikozylacja (przyłączanie reszt cukrowych)

prenylacja (przyłączanie cząsteczek lipidów)

glipacja (przyłączanie reszt glikolipidowych)

MIEJSCE SYNTEZY I PRZEZNACZENIE BIAŁEK

Rybosomy wolne -

białka pozostają w cytoplazmie lub są włączane do organelli

Są to:

rozpuszczalne białka cytozolu (np. enzymy glikolizy)

białka zewnętrznej powierzchni błon komórkowych

białka mitochondriów i chloroplastów kodowane przez jądrowy DNA

białka macierzy peroksysomów i glioksysomów

Rybosomy związane z reticulum endoplazmatycznym -

białka kierowane są do wnętrza reticulum i aparatu Golgiego, gdzie podlegają przekształceniom potranslacyjnym, a następnie wydzielane na zewnątrz komórki, wbudowywane w błony komórkowe lub transportowane do lizosomów

Są to:

białka integralne błony komórkowej

białka błon wewnątrzkomórkowych, w tym białka ER

białka wydzielane przez komórkę (białka sekrecyjne)

enzymy lizosomowe

enzymy aparatu Golgiego

GENOTYP

Genotyp - to określenie na skład genetyczny danego organizmu. Genotyp, wraz z czynnikami środowiskowymi, wpływa na fenotyp osobnika. Genotyp osobnika można zapisać za pomocą dwóch liter, które oznaczają dwa allele jednego genu, zlokalizowane na chromosomach homologicznych (uwaga:osobniki monoploidalne posiadają jeden zestaw chromosomów i przez to jeden allel danego genu). W tej notacji duża litera oznacza allel dominujący a mała recesywny. Allel recesywny, nie ujawnia się w obecności allelu dominującego, więc fenotyp osobnika, wyznacza dominująca forma genu. Gdy litery zapisu mają taką samą wielkość, żaden z alleli nie dominuje.
Przykładowy zapis:
'A' - allel dominujący, odpowiadający za czarny kolor oczu
'a' - allel recesywny, odpowiadający za niebieski kolor oczu
'Aa'
Powyżej, zapis genotypu osobnika, o dwóch allelach genu kodującego kolor oczu. W tym przypadku ujawnia się tylko cecha fenotypowa za którą odpowiada allel dominujący, czyli osobnik taki ma czarne oczy.

Genotyp (gr. γηνοσ - ród, pochodzenie + τυποσ - odbicie) – zespół genów danego osobnika warunkujących jego właściwości dziedziczne. Jest to sparowany układ alleli (często myli się go z genomem, czyli składem genetycznym podstawowego (monoploidalnego) zestawu chromosomów^[1]). Można go wyrazić symbolicznie za pomocą oznaczeń aa, AA lub Aa, gdzie aa i AA oznaczają homozygotę pod względem tego genu, a Aa oznacza heterozygotę.

Przykład: świnki morskie o genotypach BB i Bb są podobne fenotypowo, to znaczy obie mają czarną sierść. Po skrzyżowaniu świnki czarnej BB ze świnką brązową (homozygotą bb) otrzymuje się osobniki wyłącznie czarne (heterozygoty Bb). Jednakże, po skrzyżowaniu heterozygotycznej świnki czarnej Bb z homozygotą recesywną bb otrzymuje się osobniki dwóch kolorów: czarne (Bb) i brązowe (bb).

Metoda krzyżowania z homozygotą recesywną jest najprostszą metodą badania genotypu. Jest to tak zwane krzyżowanie testowe, stosowane od dawna w hodowli zwierząt i roślin użytkowych.

FENOTYP

Fenotyp (gr. phainomai - przejawiać; typos - wzór, norma) – zespół cech organizmu, włączając w to nie tylko morfologię, lecz również np. właściwości fizjologiczne, płodność, zachowanie się, ekologię, cykl życiowy, zmiany biologiczne, wpływ środowiska na organizm. Fenotyp jest ściśle związany z genotypem, bowiem to właśnie oddziaływanie między genotypem a środowiskiem daje fenotyp. Dlatego ten sam genotyp może dać różne fenotypy w różnych środowiskach (tzw. plastyczność fenotypowa), lub odwrotnie - mimo odmiennych genotypów uzyskać podobny fenotyp.

Gdy mamy do czynienia z organizmem dobrze poznanym pod względem genetycznym, można stwierdzić jakie zmiany na poziomie genomu objawiają się w fenotypie. Zapoznanie się z genomem populacji naturalnej jest niezwykle trudne, dlatego zazwyczaj przyjmuje się po prostu, że fenotyp jest obrazem genotypu w środowisku i pyta się, jaka część zmienności obserwowanej w naturze ma podłoże genetyczne.

REPLIKACJA

Wyróżnia się 3 typy replikacji:
1. semikonserwatywna - półzachowawcza jest konsekwencją struktury podwójnej α helix. W wyniku tego mechanizmu powstają 2 nowe dwuniciowe DNA w każdej jeden łańcuch jest stary a drugi dobudowany na zasadzie komplentarności.
2. replikacja konserwatywna - w tym mechanizmie każda macierzysta DNA jest matrycą dla nowej bez rozplatania helisy. Wynik: 2 cząsteczki potomne, z których jedna jest nienaruszona a druga zbudowana z 2 nowych nici.
3. przypadkowa - według tego mechanizmu każda nić cząsteczki macierzystej ulega fragmentacji, zaś pozostałe fragmenty służące za matryce dla nowych nici są przemieszczane w cząsteczkach potomnych tak, że każda z nich zawiera stare i nowe fragmenty w obu niciach.

Replikacja DNA − endoenergetyczny proces, w którym podwójna nić DNA (podwójna helisa) ulega skopiowaniu. Replikacja jest semikonserwatywna (półzachowawcza) - w każdej z dwóch uzyskanych podwójnych nici DNA będzie jedna nić macierzysta i jedna nowa. Nie licząc niewielkiego prawdopodobieństwa (ok. 1 błąd na 10⁹ nukleotydów, dla porównania błąd transkrypcji - 1 na 10⁴) wystąpienia błędu obie cząsteczki DNA będą identyczne. Proces ten zachodzi podczas interfazy

Substratami tego procesu są:

matryca DNA;

trifosforany deoksyrybonukleotydów (dNTP);

ATP/CTP/GTP - energia dla helikaz.

W procesie tym stwierdzono wiele aktywności enzymatycznych (udział enzymów) tj.:

helikazy - rozrywają wiązania wodorowe między nićmi matrycowego DNA, rozkręcając helisę i umożliwiając rozpoczęcie procesu;

prymaza - syntetyzuje starter;

polimerazy DNA - polimeryzuje zgodnie z zasadą komplementarności fosforany deoksyrybonukleotydów;

egzonukleaza - usuwa startery RNA z nici;

ligaza DNA - uzupełnia brakujące wiązania fosfodiestrowe w szkielecie nowozsyntetyzowanej nici DNA;

różne enzymy pomocnicze.

Zasady replikacji są podobne u wszystkich organizmów, przy czym największe różnice występują między bakteriami z jednej strony, a archeowcami i eukariontami z drugiej.U bakterii replikacja zaczyna się w ustalonym miejscu i postępuje bardzo szybko, z prędkością rzędu 1000 nukleotydów na sekundę. U eukariotów replikacja jest o wiele wolniejsza, ok. 50 nukleotydów na sekundę, jednak zachodzi równocześnie w wielu miejscach.Polimeraza DNA działa jedynie w kierunku od końca 3' do końca 5' (czyli syntetyzuje nową nić w kierunku od 5' do 3'). Z tego powodu jedna z nici jest syntezowana w sposób ciągły, druga (ta, którą chcielibyśmy zsyntezować w przeciwną stronę) fragmentami (tzw. fragmenty Okazaki).

Szczegóły procesu [edytuj]

Kopiowanie podwójnej helisy DNA jest procesem złożonym. Proces dzieli się na fazy inicjalizacji, elongacji (wydłużania) i terminacji. W kolistych cząsteczkach DNA replikacja rozpoczyna się w miejscu inicjacji, o długości ok. 200-300 par nukleotydów. Miejsce to oznacza się skrótem ori od ang. origin. W liniowych chromosomach aktywnych przebiegać może wiele (tysiące) jednoczesnych procesów replikacji. Aby replikacja przebiegła prawidłowo, podczas rozdzielenia obu nici nie może dojść do zaburzenia ich struktury podstawowej (I-rzędowej). Muszą także zostać spełnione następujące warunki:

matryca DNA musi zostać dokładnie odczytana,

dostępna musi być odpowiednia ilość wolnych nukleotydów,

podczas procesu musi zostać zachowana komplementarność nici.

Na koniec musi dojść do terminacji replikacji, ewentualnego uzupełnienia braków na końcu nowo powstałego łańcucha i połączenia nowego łańcucha z łańcuchem macierzystym w helisę. U bakterii zakończenie replikacji następuje niemal automatycznie (po skopiowaniu całego kolistego DNA, który jest pojedynczym replikonem). U eukariotów miejsc replikacji (replikonów) jest wiele. Terminacja replikacji następuje w momencie ukończenia procesów przebiegających jednocześnie w różnych miejscach replikujących się cząsteczek DNA. Do terminacji dochodzi, gdy widełki replikacyjne replikonu natkną się na specjalną sekwencję terminacyjną. Proces replikacji niekolistych (eukariotycznych) cząsteczek DNA wiąże się z problemem wolnych zakończeń powstających cząsteczek DNA. Zakończenia te, zwane telomerami składają się z krótkich wielokrotnie powtórzonych sekwencji. Replikazy wydłużają jedynie istniejące już nici, nie są natomiast w stanie zsyntetyzować końcowych odcinków telomerów. W rezultacie odcinki te narażone są na regularne skracanie. Skracaniu temu zapobiega obecność telomerazy, która przeprowadza odwrotną transkrypcję tych odcinków, posługując się jako "matrycą" nie DNA, ale RNA, będącym częścią składową tego enzymu. Zapobiega to usunięciu znaczących fragmentów DNA.

Grupa białek rozwijających widełki replikacyjne to prymosomy

Replikacja DNA jest semikonserwatywna - każda z nowo powstałych cząsteczek o strukturze podwójnego heliksu zbudowana jest z jednej nici starej (pochodzącej z cząsteczki ulegającej replikacji) oraz z jednej nici nowo zsyntetyzowanej.

Etapy replikacji DNA

Inicjacja

Elongacja

Terminacja

INICJACJA

Replikacja DNA rozpoczyna się w specyficznym miejscu cząsteczki DNA zwanym miejscem inicjacji replikacji („ori” - ang, origin - początek)

genom prokariotyczny - jedno miejsce ori

genom eukariotyczny - wiele miejsc ori

(np. u człowieka - 10 000)

W miejscu ori wiążą się białka inicjujące powodujące lokalne rozplecenie dwuniciowej helisy DNA

Rozpoczęcie replikacji w miejscu ori wymaga syntezy krótkich odcinków RNA, tzw. starterów (1-60 nukleotydów), które są następnie usuwane i zastępowane odcinkami DNA

Nowe łańcuchy DNA są tworzone w widełkach replikacyjnych

ELONGACJA

Replikacja jest dwukierunkowa - przebiega jednocześnie na obu niciach

Nowe łańcuchy DNA są syntetyzowane tylko w kierunku od końca 5’ do końca 3’

Widełki replikacyjne są asymetryczne:

Wydłużanie jednej z nici odbywa się zgodnie z ruchem widełek replikacyjnych, w sposób ciągły - powstaje nić wiodąca (prowadząca)

Wydłużanie drugiej nici odbywa się w kierunku przciwnym do ruchu widełek replikacyjnych, w sposób nieciągły - powstają fragmenty Okazaki, a po ich połączeniu - nić opóźniona

Replikacja DNA wymaga współdziałania wielu białek (ok. 20), tworzących wieloenzymatyczny aparat replikacyjny umiejscowiony w widełkach replikacyjnych, który katalizuje syntezę DNA.

helikaza - rozplata helikalną strukturę DNA

prymaza - syntetyzuje krótkie odcinki RNA - startery

polimeraza DNA - syntetyzuje nowe nici DNA i koryguje poprawność wbudowania nowych nukleotydów

białka wiążące jednoniciowy DNA - łączą się z rozplecionymi łańcuchami DNA i przeciwdziałają ich ponownemu połączeniu

Inne białka uczestniczące w replikacji:

nukleaza DNA - usuwa startery

ligaza DNA - łączy fragmenty Okazaki

naprawcza polimeraza - dobudowuje DNA w miejsce usuniętych starterów

TRANSKRYPCJA

Transkrypcja w genetyce oznacza proces syntezy RNA na matrycy DNA przez różne polimerazy RNA, czyli przepisywanie informacji zawartej w DNA na RNA.

Matryca jest odczytywana w kierunku 3' → 5', a nowa cząsteczka RNA powstaje w kierunku 5' → 3'. Transkrypcji podlega odcinek DNA od promotora do terminatora. Nazywamy go jednostką transkrypcji.

Podczas transkrypcji polimeraza RNA buduje cząsteczkę RNA łącząc zgodnie z zasadą komplementarności pojedyncze rybonukleotydy według kodu matrycowej nici DNA.

U eukariotów występuje kilka rodzajów polimeraz RNA, w tym zbudowane z wielu podjednostek polimerazy RNA działające w jądrze komórkowym oraz specyficzne dla mitochondriów i chloroplastów polimerazy RNA, które budową przypominają polimerazy RNA prokariontów. Różne jądrowe polimerazy RNA biorą udział w transkrypcji różnych klas RNA. Polimeraza RNA II (Pol II) syntetyzuje pre-mRNA i większość snRNA, polimeraza RNA I (Pol I) transkrybuje część rRNA, a polimeraza RNA III (Pol III) odpowiada za syntezę tRNA, 5S rRNA i innych małych jądrowych RNA.

W przeciwieństwie do polimerazy RNA bakterii, jądrowe polimerazy RNA organizmów eukariotycznych potrzebują do rozpoczęcia transkrypcji zestawu właściwych dla danej polimerazy podstawowych czynników transkrypcyjnych, ponieważ rozpoznają nie sekwencję promotora, ale kompleks kwas nukleinowy-białko. Sterowanie transkrypcją - przez związanie czynników białkowych czy hormonalnych - może odbywać się z różnych miejsc na DNA. Miejsca te mogą leżeć w obrębie genów (promotory), lub też w odległości kilku tysięcy nukleotydów (enhancery, silencery). Pierwszym etapem transkrypcji jest powstanie kompleksu preinicjacyjnego (PIC) składającego się z ogólnych czynników transkrypcyjnych, który wiąże się z sekwencją promotora. Na dostępność miejsc wiązania się czynników transkrypcyjnych wpływa struktura (upakowanie) chromatyny. Należy jednak zaznaczyć, że białka remodelujące chromatynę mogą wpływać na jej strukturę przed, w trakcie i po powstaniu PIC.

Wiele promotorów genów transkrybowanych przez jądrową polimerazę RNA II zawiera sekwencję TATA (ang. TATA box) położoną ok. 25 par zasad przed miejscem rozpoczęcia transkrypcji. Sekwencja ta jest rozpoznawana przez białko TBP (ang. TATA-box binding protein), które staje się zalążkiem kompleksu preinicjacyjnego. Drugą sekwencją rozpoznawaną przez ogólne czynniki transkrypcyjne jest sekwencja otaczająca miejsce startu transkrypcji (+1). Polimeraza RNA II wiąże się do kompleksu preinicjacyjnego i rozpoczyna transkrypcję. Do inicjacji transkrypcji przez polimerazę RNA II in vivo konieczny jest też kompleks białkowy zwany Mediatorem. W regulacji transkrypcji u eukariontów mogą brać udział także inne czynniki transkrypcyjne wiążące się z sekwencjami enhancerów i silencerów, często położone w znacznej odległości od miejsca inicjacji transkrypcji. Do rozpoczęcia transkrypcji przez polimerazę RNA I i III potrzebne są inne sekwencje oraz zestaw ogólnych czynników transkrypcyjnych specyficznych dla tych polimeraz.

Następny etap transkrypcji to elongacja. Polimeraza RNA przesuwa się dalej, a ogólne czynniki transkrypcyjne są uwalniane. Terminacja transkrypcji nie wymaga białek uwalniających, a jej sygnały są inne, niż u prokariontów. Zaproponowano dwa modele terminacji transkrypcji u eukariotów. Według pierwszego po transkrypcji miejsca poliadenylacji w polimerazie zachodzi zmiana konformacji, która ułatwia terminację transkrypcji. Według drugiego modelu w terminacji transkrypcji bierze udział trawiąca RNA egzonukleaza, która przecina cząsteczkę mRNA, a następnie niszczy ten fragment RNA, który ciągle jest związany z polimerazą.

Transkrypt jest komplementarny do nici matrycowej i homologiczny z nicią kodującą. Należy jednak pamiętać, że jakkolwiek homologami G, C i A w pre-mRNA są rybonukleotydy niosące te same zasady azotowe, to homologiem T jest rybonukleotyd zawierający uracyl (U) a nie tyminę.

Porównanie sekwencji pre-mRNA z sekwencjami nici kodującej i matrycowej genu:

1) 5'- A A T C G G C A T G C C A T G G C C T T G C G C T A - 3' Gen

2) 3'- T T A G C C G T A C G G T A C C G G A A C G C G A T - 5'

3) 5'- A A U C G G C A U G C C A U G G C C U U G C G C U A - 3' pre-mRNA

1 - nić kodującą 2 - nić matrycową 3 - transkrypt

Należy pamiętać, że informacje o strukturze (budowie) kodowanego białka zawarte są jedynie we fragmentach genu zwanych eksonami, natomiast introny to fragmenty będące najczęściej nic nie znaczącymi wtrętami (są usuwane przed zajściem translacji).

Obróbka posttranskrypcyjna [edytuj]

Taki pierwotny transkrypt - pre-mRNA - musi jednak zostać poddany obróbce posttranskrypcyjnej, aby można go było wykorzystać do translacji. W przeciwnym wypadku mRNA po wydostaniu się z jądra zostałoby zniszczone w cytozolu przez białka, których zadaniem jest niszczenie kwasów nukleinowych. Jest to obrona przed dostaniem się do komórki obcego kwasu nukleinowego np. wirusa. Aby mRNA był rozpoznawany jako "swój" ma miejsce obróbka posttranskrypcyjna. Polega ona na:

Dołączeniu czapeczki guanylowej na 5'-końcu mRNA. Czapeczka guanylowa to nietypowy nukleotyd (7-metyloguanozyna). Umożliwia odnalezienie "fabryki białkowej" w cytozolu. Ten etap obróbki odbywa się równocześnie z transkrypcją.

Dołączeniu ogonka poliA na 3'-końcu mRNA. Ogonek poliA jest krótką nicią złożoną z kilkudziesięciu nukleotydów z adeniną. Dzięki temu mRNA jest rozpoznawana jako własny, a nie obcy kwas nukleinowy. Niektóre wirusy, np. wirus grypy potrafią dołączać do swoich nici mRNA ogonek poliA, przez co nie są zabijane w cytozolu.

Splicingu, czyli usuwaniu intronów.

Edycji RNA.

TRANSKRYPCJA - synteza cząsteczki RNA komplementarnej do transkrybowanej (matrycowej) nici DNA. Cząsteczki mRNA zawierają informację określającą sekwencje aminokwasów w łańcuchu polipeptydowym

TRANSKRYPCJA

mRNA - informacyjny (matrycowy) RNA (ang.messenger) - jednoniciowy kwas rybonukleinowy powstający na matrycy DNA w procesie transkrypcji; stanowi kopię roboczą genu.

Prokarionty - w pojedynczej cząsteczce mRNA może być zawarta informacja o strukturze pierwszorzędowej kilku łańcuchów polipeptydowych (mRNA policistronowy)

Eukarionty - cząsteczki mRNA kodują pojedyncze łańcuchy polipeptydowe (mRNA monocistronowy)

cistron - określenie genu jako jednostki funkcji; cistron jest odcinkiem DNA wyznaczającym sekwencję aminokwasów jednego łańcucha polipeptydowego

Gen u Eukariota ma strukturę nieciągłą:

egzony - sekwencje kodujące

introny - sekwencje niekodujące

Etapy powstawania mRNA u Eukariota:

transkrypcja w jądrze komórkowym - transkrypt pierwotny (heterogenny jądrowy kwas rybonukleinowy - pre-mRNA

składanie w jądrze komórkowym (dojrzewanie) RNA - (ang. splicing) - wycinanie intronów i łączenie egzonów - mRNA

TRANSLACJA|

Proces syntezy białka, czyli translacji, jest ostatnią fazą ekspresji informacji genetycznej w komórce. Informacja zaszyfrowana podczas transkrypcji w informacyjnym RNA tłumaczona jest na sekwencję aminokwasów w białku. Miejsce procesu syntezy białek, czyli rybosomy, było znane znacznie wcześniej, niż zrozumiano sam proces. O istnieniu mRNA i jego roli pomiędzy syntezą białek a DNA dowiedziano się na przełomie lat pięćdziesiątych i sześćdziesiątych XX wieku. Francis Crick, w 1985 roku, zasugerował istnieje cząsteczek tRNA, które mogły połączyć wiązaniem wodorowym RNA z aminokwasem.

Cząsteczka tRNA przypomina kształtem liść koniczyny, co jest wynikiem połączenia się komplementarnych zasad. Wszystkie rodzaje tRNA różnią się od siebie trzema nukleotydami, antykodonem. Każdy antykodon jest komplementarny do właściwego kodonu w mRNA. Kodon to triplet nukleotydów. Dana cząsteczka tRNA może przyłączyć dokładnie jeden rodzaj aminokwasu. Połączoną cząsteczkę tRNA z aminokwasem nazywa się aminoacylo-tRNA.

Synteza białka rozpoczyna się w momencie połączenia się kwasu mRNA z rybosomem. Proces ten odbywa się w trzech kolejnych etapach: inicjacja (zapoczątkowanie), elongacja (wydłużanie) i terminacja (zakończenie). łańcucha polipeptydowego. Odpowiedzialny za poprawne tłumaczenie informacji genetycznej jest proces inicjacji. W nim rybosom i inicjatorowy tRNA rozpoznają miejsce w mRNA, w którym następuje rozpoczęcie syntezy, kodon AUG. Sekwencja AUG występuje dużo razy w łańcuchu mRNA, lecz by rozpocząć proces syntezy musi leżeć w odpowiednim kontekście sekwencyjnym. Zatem nie zawsze inicjatorem jest pierwszy kodon AUG. W inicjacji uczestniczy też wiele czynników białkowych (inicjujących). Po rozpoznaniu odpowiedniego miejsca, do rybosomu dostarczany jest odpowiedni aminoacylo-tRNA (tRNA z antykodonem UAC niosący metioninę) z cytoplazmy. Umiejscawia się on w położeniu peptydylowym (P) rybosomu. Następny kodon po AUG czeka na oddziaływanie z odpowiednim aminoacylo-tRNA, który zajmie położenie aminoacylowe (A). Rozpoczyna się etap elongacji, składający się z cykli, po których łańcuch polipeptydowy wydłuża się o jeden aminokwas. Każdy cykl można podzielić na trzy fazy:

dołączenie aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu,

wytworzenie wiązania peptydowego pomiędzy dwoma aminokwasami, czyli przeniesienie formylometaniny lub peptydylu z miejsca P na grupę aminową aminokwasu w miejscu A

przesunięcie łańcucha mRNA o jeden kodon względem rybosomu (translokacja), a zatem usunięcie tRNA z miejsca P i przeniesienie peptydylo-tRNA z miejsca A na miejsce P rybosomu.

Uwalniane tRNA z miejsca P opuszcza rybosom i wraca do cytoplazmy, gdzie może przyłączyć kolejny aminokwas. Pojawienie się następnego aminoacylo-tRNA rozpoczyna kolejny cykl. Sygnałem do zakończenia elongacji i rozpoczęcia terminacji jest pojawienie się w rybosomie kodonu nonsensownego: UAG, UAA lub UGA. Nie są one rozpoznawane przez tRNA, gdyż żaden rodzaj transportowego RNA nie posiada antykodonu AUC, AUU lub ACU. Rozpoznają je specjalne białka (czynniki terminujące). W procesie terminacji uwalniane jest nowe białko poprzez odłączenie się łańcuch polipeptydowy od tRNA i przyłącza się do cząsteczki wody. Natomiast tRNA i opuszczają rybosom, a cząsteczka mRNA odłącza się od rybosomu.

TRANSLACJA

tRNA - transportujący (przenośnikowy) RNA - kwas RNA, który reaguje z aminokwasami przy udziale odpowiednich syntetaz aminoacylo-tRNA. Dla każdego aminokwasu istnieje przynajmniej jedna swoista syntetaza aa-tRNA.

Powstałe aminoacylo-tRNA transportowane są do rybosomów, gdzie uczestniczą w biosyntezie łańcuchów polipeptydowych.

Budowa tRNA:

odcinki jednoniciowe tworzące pętle:

pętla antykodonowa - zawiera antykodon - trzy nukleotydy specyficzne, komplementarne do kodonu dango aminokwasu na nici mRNA

pętla T

pętla D

pętla zmienna (dodatkowa )

odcinki dwuniciowe tworzące ramiona:

ramię akceptorowe zakończone jest sekwencją CCA, do której przyłącza się aminokwas

Rybosomy - submikroskopowe struktury o średnicy 20-32 nm, zbudowane z białek (35%) i rybosomowych kwasów nukleinowych rRNA (65%), służące do syntezy białek.

Rybosomy składają się z dwóch podjednostek różniących się składem, masą i wymiarami:

podjednostka większa L, 60S (2/3 masy rybosomu)

podjednostka mniejsza S, 40S (1/3 masy rybosomu)

Podjednostki rybosomów tworzone są w jąderku i transportowane przez pory w błonie jądrowej do cytoplazmy, gdzie łączą się ze sobą. Integralność rybosomu zapewniają jony Mg2+ (2% masy rybosomu).

W komórce występują pojedynczo lub tworzą zespoły zwane polisomami (polirybosomami).

Rybosomy występują w stanie wolnym w cytoplazmie lub są osadzone na błonach endoplazmatycznego reticulum.

Rybosomy posiadają trzy miejsca aktywne:

A - miejsce akceptorowe = aminoacylowe = aminokwasowe - służące do przyłączenie aminoacylo-tRNA

P - miejsce donatorowe = peptydylowe - warunkujące przyłączenie inicjatorowego tRNA, lub peptydylo-tRNA

E - miejsce wyjścia (ang. exit) - przeznaczone dla deacylowanego tRNA, który po oddaniu aminokwasu opuszcza rybosom i przechodzi do cytozolu

Translacja

Trafiający do cytoplazmy mRNA, łączy się z rybosomami - uniwersalnymi tłumaczami komórkowymi, składającymi się z białek i tak zwanego rRNA - cząsteczki, która nie jest tłumaczona na białko.

We współpracy ze specyficznymi cząsteczkami, o nazwie: tRNA, rybosomy odczytują sekwencję nukleotydową mRNA i tłumaczą ją w procesie translacji na sekwencję aminokwasową białka (zob. rys.1).

Sekwencja białka może mieć różną liczbę aminokwasów, lecz w w skład każdej z nich może wchodzić do 20 ich rodzajów.

Translacja mRNA zachodzi zawsze w kierunku 5’→3’. Białka są również polimerami (właściwie polikondensatami), w których możemy wyróżnić końce. Nazywają się one końcami N i C (zob. rys.2).

Rys.2. Białko jest polimerem (właściwie polikondensatem) aminokwasów, ma wyróżnione końce N i C

3.ZABURZENIA W PRZEPŁYWIE INFORMACJI

MUTACJE

W zależności od rodzaju komórek, w których zaszły zmiany mutacje dzielimy na:
- somatyczne, dotyczące komórek ciała – tak powstają komórki nowotworowe,
- genetyczne – zachodzą w komórkach rozrodczych (gametach) i są przekazywane potomstwu.

Mutacja (łac. mutatio – zmiana) – to nagłe, skokowe zmiany materiału genetycznego, możliwe jest jego dziedziczenie.

Termin po raz pierwszy wprowadzony przez biologa Hugo de Vriesa na przełomie XIX i XX wieku, oznaczający zmianę zapisu informacji genetycznej, pierwotne źródło zmienności genetycznej organizmów.

Mutacja jest zjawiskiem losowym, podlegającym jednak wpływom środowiska (mutagenom – np. chemicznym, promieniowaniu). Częstość mutacji nie jest stała pomiędzy gatunkami (np. RNA wirusa HIV mutuje bardzo szybko, ) i zależy między innymi od doskonałości aparatu powielania DNA i jego naprawy.

Odmienną klasą mutacji są zmiany spowodowane transpozycją (tzw. skaczące geny), gdzie odcinek DNA o długości kilkuset do kilku tysięcy nukleotydów zmienia położenie w obrębie genomu. Tego typu mutacje są bardziej rozpowszechnione u niektórych roślin (np. kukurydza) i zwierząt (np. muszka owocowa).

Wprowadzanie mutacji do materiału genetycznego nazywa się mutagenezą. Współczesna genetyka umożliwia mutagenezę ukierunkowaną, realizowaną za pomocą inżynierii genetycznej.

Powstawanie mutacji:

Nazwa	Informacje
Spontaniczne	Zachodzą samorzutnie, błędy polimerazy DNA.
Indukowane	zachodzą z użyciem mutagenów – czynników mutagennych.

Podział mutacji:

a) Genowe (w obrębie jednego genu):

Nazwa	Informacja
Substytucja	Zastępowanie jednej zasady azotowej inną zasadą.
Delecja	Wypadnięcie jednej lub kilku par nukleotydów.
Insercja	Wstawienie jednej lub kilku par nukleotydów.

b) Chromosomowe (zmiany w jednym chromosomie lub w liczbie chromosomów):

Nazwa	Informacja
Deficjencja	Utrata fragmentu chromosomu.
Duplikacja	Podwojenie chromosomu.
Inwersja	Obrócenie chromosomu o 180 stopni.
Translokacja	Fragment chromosomu zostaje przeniesiony na inny nie homologiczny chromosom.

c) Zmiany liczbowe:

Nazwa	Informacja
Anechloidia	Zmiana pojedynczych liczb chromosomów.
Mosonomia	Wypad jednego chromosomu (2n-1) – np. Zespół Turnera.
Trisomia	Dodanie o jeden chromosom za dużo (2n+1) – np. Zespół Downa.
Poliploidalna	Zmiana liczby całych chromosomów (może wypaść lub przybyć jeden chromosom).

Mutacje niekorzystne(są najczęstsze) i korzystne(są najrzadsze):

Rodzaj mutacji	Informacja
Letalna	Śmiertelne.
Warunkowo-letalna	Przeżywalność zmniejsza się, lecz jest korzystna dla ewolucji.
Neutralna	Nie wywołuje żadnych skutków ubocznych.
Korzystna	Poprawia przetrwanie gatunku.

PRZYKŁADY ZABURZEŃ PRZEZ NIE WYWOŁYWANYCH:

Ze względu na rozmiar (długość odcinka DNA ulegającego mutacji) i mechanizm wyróżnia się trzy główne rodzaje mutacji:

mutacja genowa zwane także nukleotydową (zmiany na poziomie pojedynczych nukleotydów)

delecja

insercja

substytucja (w niektórych źródłach mutacja punktowa):

tranzycja

transwersja

mutacja chromosomowa, tzw. chromosomowe (aberracje chromosomowe)

strukturalna

liczbowa

mutacja genomowa

Ze względu na fenotypowy efekt (z punktu widzenia określonej cechy) wyróżnia się:

obojętne – nie wpływają na organizm (większość mutacji)^[1]

korzystne – pojawia się względnie rzadko. Przykładowo – u owada wskutek takiej mutacji pojawia się inne zabarwienie ochronne, które okazuje się skuteczniejsze w jego miejscu życia

niekorzystne – powodują obniżenie zdolności organizmu do przeżycia

letalne – prowadzą do śmierci, skrajnie niekorzystne mutacje

subletalne – prowadzą do upośledzenia organizmu, mogą być warunkowo śmiertelne

Mutacje mogą być niekorzystne (w danych warunkach), obojętne lub korzystne dla organizmu (np. anemia sierpowata na obszarach, gdzie występuje malaria). Gdyby nie istniały mutacje ewolucja biologiczna byłaby niemożliwa.

Ze względu na możliwość dziedziczenia wyróżniamy:

mutacje dziedziczne (powstają w komórce z której gen zostanie przekazany do potomstwa) może to być np pojedynczy plemnik czy komórka jajowa lub komórka z której rozwinie się cała linia komórek i z nich powstaną komórki rozrodcze)

mutacje somatyczne. Powstające poza komórkami przekazywanymi na potomstwo. Stanowią główną masę mutacji często obserwowaną co najmniej proporcjonalną do masy komórek somatycznych. Najmniej dlatego że organy rozrodcze wykształcają mechanizmy zabezpieczające przed mutacjami, wolniejszy metabolizm lub np. chłodzenie jąder.

Podklasą mutacji somatycznych są mutacje aDNA. Zachodzą szybciej po śmierci organizmu. Z reguły ilość zmian w aDNA jest tak ogromna że wtedy nie nazywane są już mutacjami a naturalnym procesem degradacji materii organicznej. Mimo to w sprzyjających warunkach aDNA może pozostać zmutowane na tyle mało że jest możliwy odczyt zawartej w nim informacji nawet po upływie wielu lat.

-GENOWE

Mutacje genowe (punktowe) - są to zmiany sekwencji nukleotydów danego genu rozpatrywane są na poziomie DNA (substytucje) dotyczą zmiany zasad w DNA

W wyniku mutacji punktowej powstaje nowy allel genu - mutacje genowe maja przeważnie charakter recesywny, mają charakter losowy w tym sensie, że nie można przewidzieć, który gen i w jaki allel zmutuje w danej komórce populacji, komórek czy organizmów.
Mutacje genowe zachodzą spontanicznie, czyli samorzutnie dotyczą komórek macierzystych albo płciowych. W przypadku komórek somatycznych mogą prowadzić do wytworzenia osobnika o strukturze genetycznej mozaikowej złożonego z komórek o różnym składzie genetycznym.

Mutacja genowa to zmiana dziedziczna zachodząca w genie, na poziomie kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), gdzie następuje zamiana sekwencji zasad nukleinowych, w wyniku której powstaje nowy allel.

Mutacja genowa to zmiana dziedziczna zachodząca w genie, na poziomie kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), gdzie następuje zamiana sekwencji zasad nukleinowych, w wyniku której powstaje nowy allel.

Konsekwencją mutacji genowych jest zmiana w układzie aminokwasów białka syntetyzowanego na bazie danego genu. Mutacje genowe zachodzą najczęściej samorzutnie.

Mutacja genowa może być mutacją punktową, może też polegać na zamianie, wstawieniu bądź wycięciu większego odcinka DNA. Mutacja dynamiczna polega na powieleniu krótkiego (kilka nukleotydów) fragmentu genu.

*T.RANZYCJA

Tranzycja - zmiana prawidłowych nukleotydów w DNA na inne w ramach jednej grupy zasad azotowych (puryn lub pirymidyn) - adeniny na guaninę, a cytozyny na tyminę (i na odwrót). Jeden z rodzajów mutacji genowych. Zarówno tranzycja jak i transwersja należą do typu mutacji jakim są substytucje

*TRASWERSJA

Transwersja - mutacja genowa, punktowa zmiana chemiczna w obrębie nici DNA, w której zasada purynowa ulega zamianie na pirymidynową lub odwrotnie. Mutacja taka może nie spowodować żadnej zmiany lub zmianę kodu genetyczego (UUU → UUA) albo też skróconą syntezę białka (UCG → UCA).

*DELECJA

Delecja - jeden z typów (najczęściej spontanicznej) mutacji genowej dotyczącej zmiany składu nukleotydowego DNA.
Polega na utracie jednej lub większej liczby par nukleotydów z DNA genowego. Delecja trójki nukleotydów powoduje brak jednego aminokwasu w łańcuchu (delecja kodonu kodującego dany aminokwas, lub połączenie dwóch uszkodzonych kodonów w nowy). Delecja liczby nukleotydów nie będącej wielokrotnością liczby 3 prowadzi do przesunięcia ramki odczytu i zmiany wszystkich kodonów od miejsca delecji począwszy. Delecja kilkuset nukleotydów oznacza zmianę prowadzącą nawet do usunięcia całego genu

.
*INSERCJA

Insercja (interkalacja) - najczęściej spontaniczna mutacja genu polegająca na wstawieniu krótkiej sekwencji DNA w obrębie pojedynczego genu albo wstawieniu dłuższego fragmentu chromosomu. Wstawienie przynajmniej jednego nukleotydu. Insercja trójki nukleotydów powoduje powstanie dodatkowego aminokwasu w łańcuchu (insercja kodonu kodującego dany aminokwas pomiędzy dwa kodony, lub insercja jednego kodonu w drugi z wytworzeniem dwóch nowych, np. ATT dodane pomiędzy C i T kodonu CTG daje CATTTG, czyli CAT TTG). Insercja liczby nukleotydów nie będącej wielokrotnością liczby 3 prowadzi do przesunięcia ramki odczytu i zmiany wszystkich kodonów od miejsca insercji począwszy.

*MUTACJE TYPU ZMIANY SENSU

mutacje typu zmiany sensu - tzn. na skutek tranzycji lub transewrsji jeden kodon sensowny zostaje zamieniony na inny sensowny.

*TYPU NONSENS

mutacje typu nonsens - na skutek tranzycji lub translokacji kodon sensowny zostaje zamieniony na 1 z 3 kodonów nonsensownych (terminacyjnych), czyli nie oznaczających żadnego aminokwasu a kończący proces translacji.

*ZMIANY FAZY ODCZYTU

mutacje zmiany fazy odczytu - na skutek delecji lub insercji następuje niezgodność odczytu z pierwotną fazą odczytu. Efekty mutacji genowych mogą dać zmiany fenotypowe dotyczące całych narządów albo są prawie niewidoczne.

-CHROMOSOMOWE

Aberracja chromosomowa (mutacja chromosomowa) – zaburzenie polegające na zmianie struktury lub liczby chromosomów. Do aberracji chromosomowych może dochodzić spontanicznie lub pod wpływem czynników mutagennych (np. promieniowanie jonizujące, promieniowanie ultrafioletowe, wysokiej temperatury).

Mutacje chromosomowe dotyczą zmiany struktury - aberracje strukturalne oraz zmiany liczby chromosomów - mutacje liczbowe.
Aberracje chromosomowe:

deficiencja (czasem nazywany delecją) – ubytek lub wypadnięcie końcowego czy innego odcinka chromosomu wraz z zawartymi genami;
translokacja – polegają na wymianie odcinków między chromosomami niehomologicznymi albo nawet na złączeniu się ze sobą dwu chromosomów (fuzje);
duplikacja - podwojenie odcinka chromosomu wraz z zawartymi w nim genami;
inwersja - odwrócenie odcinka chromosomu o 1800 następuje wtedy gdy chromosom pęknie a po połączeniu się zmieni się kolejność genów w chromosomie;

*STRUKTURALNE

– Mutacje chromosomowe strukturalne dotyczą zmiany struktury chromosomu. Wyróżnia się:
• deficjencje – utrata fragmentu chromosomu; mutacje takie mogą być letalne;
• duplikacje – podwojenie fragmentu chromosomu; stwarza to możliwość wydłużania się chromosomu przez dodawanie kopii genów, które później mogą ulegać dalszym mutacjom; efektem tego, o znaczeniu ewolucyjnym jest powstanie nowych genów determinujących nowe cechy; duplikacje leżą też u podstaw tzw. mutacji dynamicznych oraz powstawania pseudogenów;
• inwersje – odwrócenie fragmentu chromosomu o 180° po wcześniejszym pęknięciu chromosomu w dwóch miejscach; odwrócenie może nastąpić w obrębie jednej chromatydy lub dwóch chromatyd siostrzanych w chromosomie;
• translokacje – przeniesienie fragmentu jednego chromosomu na inny chromosom niehomologiczny

Przyczyny mutacji strukturalnych:
− pękanie chromosomów na skutek zaburzeń mechanicznych w czasie mitozy i mejozy;
− czynniki metaboliczne np. deficyt jonów Ca i Mg;
− mutageny - np. promieniowanie nadfioletowe i jonizujące, wysoka temperatura, związki alkilujace np. pochodne iperytu.

Anomalie strukturalne [edytuj]

Anomalie strukturalne są to zmiany powstające na skutek pęknięć a następnie łączenia się odcinków w odmiennym już porządku. Mają one ogromne znaczenie dla ewolucji, ponieważ zmieniają położenie genów, a tym samym wpływają na szansę rekombinacji.

delecję (deficjencję) – utrata odcinka chromosomu

inwersję – odwrócenie fragmentu chromosomu o 180 stopni

duplikację – powielenie odcinka chromosomu

translokację – przeniesienie odcinków między niehomologicznymi chromosomami.

pęknięcie centromeru – rozdzielenie ramion chromosomu

chromosom pierścieniowy – powstaje, kiedy ramiona chromosomu łączą się tworząc pierścień; zazwyczaj towarzyszy temu delecja fragmentów położonych na końcach chromosomu.

*LICZBOWE

Anomalie liczbowe [edytuj]

Aneuploidie i poliploidie są skutkiem nieprawidłowo przebiegającego procesu rozdziału chromosomów podczas podziału komórki.

U człowieka na poziomie całego organizmu (tzn. prawie każda jądrzasta komórka organizmu winna zawierać ową zmianę) zdecydowana większość mutacji liczby chromosomów autosomalnych jest letalna. Wyjątki to:

zespół Downa – trisomia 21

zespół Edwardsa – trisomia 18

zespół Pataua – trisomia 13

zespół Warkany'ego 2 – trisomia 8

trisomia 9

Zmiany liczby chromosomów płciowych są lepiej tolerowane.

zespół Turnera X0

zespół Klinefeltera XXY

Zespół XXX

Zespół XYY

Mutacje liczbowe (aberracje liczbowe)
Liczba chromosomów w komórkach somatycznych wynosi 2n - diploidalna jest to liczba stała charakterystyczna dla danego gatunku. W gametach liczba chromosomów jest 1n - haploidalna. Zmiany dotyczące liczby chromosomów to mutacje liczbowe.
1. aneuploidy 2n ±X mutacje te dotyczą pojedynczych par chromosomów przy czym pozostałe są normalne. Najczęściej występujące to 2n + 1 trisomik lub trisomia; lub 2n - 1 monosomik lub monosomia .
2. euploidy (euploidalność) polega na zwielokrotnieniu całego garnituru chromosomowego np. 3n - triploid, 4n - tetraploid, 5n, 6n euploidalność inaczej poliploidalność.

Mutacje chromosomowe liczbowe (genomowe) obejmują największe zmiany materiału genetycznego. Zmianie ulega liczba całych chromosomów. Powstałe w wyniku mutanty dzielimy następująco: &n bsp; &nb sp; -Aneuploidy – organizmy o zmienionej liczbie pojedynczych chromosomów. Mutacje te wynikają najczęściej z nondysjunkcji, czyli nie rozchodzenia się chromosomów homologicznych w czasie mejozy. Zmiany o charakterze aneuploidii dzieli się na:   ; a) nullosomie – (2n – 2) brak całej pary genów homologicznych. Zawsze letalne. b) monosomie – (2n – 1) u osobników zamiast pary chromosomów homologicznych w zygocie jest tylko jeden. Monosomia u człowieka jest najczęściej letalna. &nbs p; c) trisomie – (2n + 1) u osobników zamiast dwóch chromosomów homologicznych w zygocie funkcjonują aż trzy. Często jest letalna. &nbs p; d) tetrasomie – (2n +2) – zamiast pary chromosomów są aż cztery. Zazwyczaj letalne. &n bsp; &nb sp; &nbs p; -Euploidy – organizmy o zmienionej liczbie kompletów chromosomów. Wśród nich wyróżniamy: a) autoploidy – mutanty jednego gatunku cechujące się zwiększoną liczbą kompletów chromosomów. Przyczyną takich zmian może być np. brak wykształcenia wrzeciona kariokinetycznego w czasie pierwszego podziału zygoty co prowadzi do endomitotycznej euploidyzacji. Komórka posiada zwiększoną liczbę chromosomów do 4n (organizm tetraploidalny). Natomiast skutkiem nierozdzielenia się chromosomów w gametogenezie może być powstanie osobnika triploidalnego (2n + n). Autoploidia występuje znacznie częściej u roślin, w organizmach tych zwielokrotnienie genomów może wywoływać korzystne efekty. b) alloploidy – organizmy powstałe z połączenia dwóch różnych gnomów (krzyżówki międzygatunkowe). Mieszańce takie szczególnie wśród zwierząt są rzadkością, najczęściej nie są zdolne do życia. Wyjątek stanowi muł, czyli krzyżówka klaczy z osłem, wykazująca nawet większą żywotność niż rodzice. Alloploidy są najczęściej bezpłodne z powodu braku chromosomów homologicznych które mogłyby ze sobą koniugować. Wyjątek stanowią amfiploidy (2n + 2n), które są praktycznie nowym gatunkiem zdolnym do rozrodu płciowego. Choroby wynikłe z mutacji chromosomowych liczbowych. *Autosomalne: &n bsp; -zespół Patau’a – trisomia 13 pary chromosomów, choroba prowadzi do poważnych deformacji płodu i kończy się śmiercią dziecka w ciągu 1 – 3 miesięcy od narodzin. . Objawy: ciężkie upośledzenie umysłowe, mała głowa, deformacja uszu, obniżony tonus mięśniowy, mała żuchwa, polidaktylia, wady serca, nerek, przepuklina pępkowa oraz ogólne wady centralnego układu nerwowego. &n bsp; -zespół Edwardsa – trisomia 18 pary chromosomów, choroba prowadzi do poważnych deformacji, m.in. zaburzeń rozwoju umysłowego, większej niż normalnie liczby palców (polidaktylii) oraz wad serca, często kończy się śmiercią w wieku dziecięcym. -zespół Downa (dawniej mongolizm) – trisomia 21 pary chromosomów. Najczęstsza z aberracji chromosomowych spotykanych u człowieka. Ludzie dotknięci tą chorobą mają nieco zdeformowaną, szeroką twarz z charakterystycznym fałdem skórnym na powiece oka, zmienione dłonie oraz inne części ciała. Występuje także niedorozwój fizyczny i umysłowy. Zespół Downa predysponuje także do wystąpienia białaczki lub choroby Alzheimera. *Heterochromosomalne (chromosomów płci): &n bsp; -zespół Turnera(2n – 1 = 2A + X) – są to zwykle niepłodne kobiety o bardzo niskim wzroście (około 145 cm). Nie posiadają ciałka Barra (inaktywowanego chromosomu X) w jądrach komórkowych. -zespół Klinefeltera (2n +1 = 2A + XXY) – mimo obecności dodatkowego heterochromosomu są to zwykle prawie normalni mężczyźni. Zwykle cechuje ich wysoki wzrost, prącie i jądra są małe, może wystąpić rozwój piersi typu kobiecego oraz zmniejszony popęd płciowy. Wśród zwierząt analogiczna sytuacja genotypowa występuje u samca kota szylkretowego. &nbs p; -zespół potrójnego chromosomu X (zespół supersamicy, 2n + 1 = 2A + XXX) – trisomia chromosomu płciowego X. Głównym uznawanym obecnie objawem fenotypowym choroby jest występowanie dwóch ciałek Barra w komórkach. Może też wystąpić obniżona inteligencja. -zespół XYY (zespół supersamca, 2n + 1 = 2A + XYY) – występowanie u mężczyzn dodatkowego chromosomu Y . Objawami są: wysoki wzrost, silny trądzik, niekiedy deformacje szkieletu i upośledzenie umysłowe. Według niektórych źródeł może występować większa agresywność i skłonność do popełniania przestępstw.

4.OMÓWIENIE PODSTAWOWYCH CHORÓB GENETYCZNYCH U CZŁOWIEKA

CHOROBY GENETYCZNE
Choroby człowieka uwarunkowane genetycznie
GENOPATIE to choroby uwarunkowane mutacjami pojedynczego genu lub wielu genów.
Fenyloketonuria - choroba metaboliczna uwarunkowana recesywną mutacją genu autosomalnego. Efektem mutacji jest brak enzymu przekształcającego fenyloalaninę w tyrozynę; przemiana fenyloalaniny przebiega więc bocznym torem, w wyniku czego powstaje kwas fenylopirogronowy → fenylooctowy → fenylomlekowy, a gromadzenie tych metabolitów prowadzi do uszkodzenia układu nerwowego i w konsekwencji do niedorozwoju umysłowego. Wczesne wykrycie tej anomalii pozwala na szybkie zastosowanie odpowiedniej diety, dzięki której nie dochodzi do rozwoju choroby.
Kretynizm tarczycowy - choroba metaboliczna wywołana recesywną mutacją autosomalną, której efektem jest brak enzymu przekształcającego tyrozynę w hormon tyroksynę; fenotypowym skutkiem jest silny stopień upośledzenia umysłowego.
Albinizm - defekt metaboliczny wywołany recesywną mutacją autosomalną, której efektem jest brak syntezy melaniny a tym samym brak pigmentu w skórze, tęczówce oka i włosach.
Galaktozemia - defekt metaboliczny uwarunkowany recesywną mutacja autosomalną, której skutkiem jest brak enzymów przekształcającego galaktozo-1-fosoran w UDP-galaktozę; skutkiem fenotypowym są zmiany w wielu narządach np. powiększenie wątroby, śledziony i zmiany w układzie nerwowym.
Choroba Tay-Sachsa - defekt metaboliczny wywołany przez zmutowany recesywny gen; objawem choroby jest nadmierne odkładanie się lipidów w układzie nerwowym, co prowadzi do śmierci organizmu.
Hemoglobinopatie - anomalie wywołane przez recesywne lub nie w pełni dominujące mutacje, których skutkiem jest powstanie nieprawidłowych cząsteczek hemoglobiny, np. hemoglobina S.
Hipercholesterolemie - defekty metaboliczne, których objawem jest znacznie podwyższony poziom cholesterolu (LDL) i rodzinnie występowanie miażdżycy naczyń wieńcowych.
Hemofilia - choroba uwarunkowana mutacją genu sprzężonego z chromosomem X, którego efektem jest brak krzepliwości krwi.
Daltonizm - choroba wywołana mutacja genu sprzężonego z chromosomem X, którego skutkiem jest brak rozróżniania barwy czerwonej i zielonej lub brak rozróżniania barw w ogóle.
Dystrofia mięśniowa - choroba wywołana recesywną mutacją genu sprzężonego z chromosomem X, skutkiem tej mutacji jest postępujący zanik mięśni.
Niedobory immunologiczne (immunoglobinopatie) - defekty polegające na upośledzeniu obronności organizmu wywołane przez dominujące autosomalne lub sprzężone z płcią mutacje.
Pląsawica Huntihgtona - choroba uwarunkowana autosomalną dominującą mutacją, objawami choroby są zaburzenia neurologiczne pojawiające się w wieku średnim (jest choroba mózgu i przejawia się zaburzeniami ruchowymi – objawy chorobowe pojawiają się około 35-40 roku życia. Allel dominujący odpowiedzialny za tę chorobę utrzymuje się w populacji tzn. że choroba jednego tylko z rodziców oznacza, że dzieci mają 50 % szans na odziedziczenie tej choroby) prowadzące do szybkiego zgonu.
Mukowiscydoza - choroba uwarunkowana mutacja autosomalną, recesywną, skutkiem tej mutacji jest utrata funkcji białka błonowego, które jest błonowym kanałem jonów chlorków mających szczególne znaczenie w regulacji osmotycznej nabłonków wydzielniczych. Chorzy cierpią na zaburzenia w funkcjonowaniu układu oddechowego, pokarmowego, skóry.
Choroba Wilsona – zwyrodnienie wątroby wskutek zaburzeń i przemianie miedzi, odkłada się ona w narządach wewnętrznych i mózgu. Wyłączenie miedzi z diety prowadzi do zahamowania tej choroby – i jest podstawą w leczeniu i zapobieganiu chorobie.
II. Mutacje chromosomów u człowieka i ich fenotypowe skutki
Mutacje chromosomowe związane ze zmianami struktury lub liczby chromosomów dotyczą zwykle jednocześnie wielu genów i ich skutkiem są liczne objawy chorobowe, dlatego też mówi się nie o chorobach a o zespołach chorobowych. Rozróżnia się m. in. następujące mutacje chromosomów:
Zespół Downa - przyczyną jest trisomai 21. chromosomu, a efektem fenotypowym jest niedorozwój fizyczny i umysłowy.
Zespół Patauna - przyczyną jest trisomia 13. chromosomu, a jej efektem jest niedorozwój umysłowy i poważne wady w rozwoju fizycznym prowadzące do śmierci w wieku niemowlęcym (wady oczu, deformacja uszu, rozszczep warg, polidaktylia, wady narządów, np. serca. Głębokie wady powodują bardzo wczesną śmierć noworodka lub obumieranie płodu).
Zespół Edwardsa - uwarunkowany jest trisomią 18. chromosomu i objawia się niedorozwojem umysłowym i licznymi wadami w rozwoju fizycznym (częściej występuje u noworodków płci żeńskiej).
Zespół Klinefeltera - przyczyną jest trisomia chromosomów płciowych 2nXXY; objawami chorobowymi są: niepłodność - niedorozwój gonad (jąder) i często niedorozwój umysłowy (obniżona inteligencja). Mężczyźni XYY. czyli posiadający dodatkowy chromosom Y (2n + XYY) – odznaczają się wysokim wzrostem ponad 180 cm, są agresywni (przypuszcza się, że agresja jest wywołana dodatkowym chromosomem Y) około 0,1 % populacji męskiej posiada dodatkowy chromosom Y.
Zespół XXX - uwarunkowany jest triosmią chromosomu X (metakobieta), objawem fenotypowym są nadmiernie rozwinięte trzeciorzędowe cechy płciowe przy jednoczesnym niedorozwoju czynnościowym gonad. Kobiety 2n + XXX – zaburzenie miesiączkowania, lub wtórny brak miesiączki, wczesna menopauza, niski stopień inteligencji.
Zespół Turnera - anomalia uwarunkowana monosomią chromosomów płci 2nXO; objawem chorobowym jest niedorozwój gonad i upośledzenie umysłowe. Cechy charakterystyczne: niski wzrost, infantylizm narządów płciowych, wady somatyczne – bezpłodność.
Monosomie różnych chromosomów - letalne, powodują śmierć organizmów w stadium płodowym lub tuż po urodzeniu.
Zespół kociego krzyku (Cri du chat – miauczenie kota) - choroba uwarunkowana jest delecją krótkich ramion 5. pary chromosomów, której efektem jest niedorozwój umysłowy, małomózgowie, i liczne wady rozwojowe prowadzące do śmierci w pierwszych miesiącach życia (niskie osadzenie uszu, rozszczep podniebienia).
Białaczka szpikowa - choroba spowodowana translokacją ramion długich chromosomu 22. pary (powstanie chromosomu akrocentrycznego Ph'-Philadelphia) na ramię chromosomu np. 9. pary.
Retinoblastoma - choroba uwarunkowana delecją części ramion długich chromosomów 13. pary lub autosomalną mutacją genową dominującą, której efektem jest nowotwór oka.
II. Choroby nowotworowe
Nowotwory to populacje zmienionych komórek somatycznych, które charakteryzuje: niekontrolowane i nadmierne namnażanie się, brak funkcjonalnej specjalizacji, zdolność do penetracji i niszczenia sąsiednich komórek, zdolność do przemieszczania się poprzez układy transportowe (krew, układ limfatyczny) do tkanek i narządów odległych od pierwotnego ogniska, nieodwracalność zmian.

5. I i II PRAWO MENDLA:

Prawa Mendla – reguły przekazywania cech dziedzicznych. Zostały sformułowane w 1866 przez Grzegorza Mendla podczas jego badań nad krzyżowaniem roślin, głównie grochu zwyczajnego (Pisum sativum L.)^[1].

W uwspółcześnionej postaci, uwzględniającej naszą obecną wiedzę o chromosomach i genach, brzmią następująco:

Pierwsze prawo Mendla (prawo czystości gamet) – każda gameta wytwarzana przez organizm posiada tylko jeden allel z danej pary alleli genu. Wynika z tego, że każda komórka płciowa musi zawierać po jednym genie z każdej pary alleli.

Drugie prawo Mendla (prawo niezależnej segregacji cech) – geny należące do jednej pary alleli są dziedziczone niezależnie od genów należących do drugiej pary alleli, w związku z czym w drugim pokoleniu potomnym (F2) obserwuje się rozszczepienie fenotypów w stosunku 9:3:3:1 .

Dziedziczenie barwy kwiatów u grochu Pisum sativum: P – pokolenie rodzicielskie, F1 – pierwsze pokolenie potomne, F2 – drugie pokolenie potomne, F3 – trzecie pokolenie potomne

Oczywiście, należy pamiętać, że w czasach Mendla nie wiedziano jeszcze nic o genach i sposobie, w jaki zorganizowany jest materiał dziedziczny w komórce. Mendel zatem nie użył określenia gen i allel, posługiwał się opisowym określeniem "czynnik dziedziczenia"^[2][3].

Po skrzyżowaniu roślin rodzicielskich (P) o kwiatach czerwonych z roślinami o kwiatach białych stwierdził, że wszystkie kwiaty w 1. pokoleniu (F1) są czerwone. Mendel rozumował prawdopodobnie tak: każdy organizm zwierzęcy i roślinny jest najpierw zygotą, powstałą z połączenia dwóch gamet. Zygota ma zatem niejako dwoistą naturę, nosząc cechy zarówno "ojca", jak "matki". Podobnie zresztą, jak cały dorosły organizm. Skoro w pokoleniu wszystkie osobniki F1 mają dwoistą naturę (dziś powiedzilibyśmy, że są diploidalne), i wiadomo, że pochodzą od różniących się barwą rodziców, ale tej dwoistości nie widać, bo wszystkie są czerwone, zatem czynnik czerwonej barwy musi być "silniejszy" i zagłuszać czynnik barwy białej. Nazwał go dominującym. Czynnik determinujący barwę białą określił mianem recesywnego. Aby pokazać te zależności prosto, oznaczył czynnik dominujący A, a czynnik recesywny a i wywiódł z tego, że pokolenie F1 składa się z osobników mających oba te czynniki; dziś powiedzielibyśmy: mających genotyp Aa.

Nie poprzestał jednak na jednym krzyżowaniu, skrzyżował bowiem następnie osobniki z pokolenia F1. W pokoleniu potomnym F2 uzyskał wprawdzie ok. 75% osobników czerwonych, ale pojawiły się też osobniki białe. To poniekąd zgadzało się z jego przewidywaniami. Po skrzyżowaniu roślin, tym razem z pokolenia F2, uzyskał pokolenie F3, w którym występowały kwiaty zarówno białe jak i czerwone, ale w zupełnie nowym stosunku. Okazało się, że 1/3 osobników czerwonych F2 dała potomstwo tylko czerwone, 2/3 osobników czerwonych F2 dało potomstwo czerwone i białe (w znanym stosunku 3:1), natomiast wszystkie białe kwiaty z pokolenia F2 wydały potomków kwitnących na biało.

I PRAWO MENDLA

I PRAWO MENDLA, czyli prawo czystości gamet - prawo to mówi o tym, że gamety zawierają po jednej kopii(allel) na daną cechę.

Allele jednego genu do gamet, czyli plemników i komórek rozrodczych, przechodzą pojedyncza. tego samego genu przechodzą do gamet pojedynczo.

II PARWO MENDLA

II PRAWO MENDLA, czyli prawo niezależnego dziedziczenia cech -prawo to mówi o tym, że różne cechy dziedziczą się niezależnie od siebie.

LOCUS

Locus (l. mnoga loci) – określony obszar chromosomu zajmowany przez gen. W obrębie chromosomu znajduje się wiele różnych loci, stanowią one rodzaj logicznych pojemników na samodzielne, ustrukturalizowane fragmenty informacji genetycznej, nazywane genami. W określonym locus mogą się znaleźć różne warianty związanego z nim genu (różniące się sekwencją nukleotydów w DNA); warianty te są nazywane allelami.

Wyodrębnienie loci w chromosomie jest możliwe m.in. dzięki badaniu odcinków DNA wymienianych podczas zjawiska crossing over. Przyporządkowanie wszystkich loci do konkretnych miejsc określonych chromosomów nosi nazwę mapy genowej lub mapy genetycznej.

Podczas sekwencjonowania DNA podaje się rozmiar określonego locus oraz jego przesunięcie względem innych znanych punktów łańcucha DNA; wielkości te wyraża się w jednostkach bp (odpowiadających liczbie nukleotydów wzdłuż pojedynczej nici DNA). W różnych cząsteczkach DNA, wielkość w bp może być różna i locus oznacza się na podstawie innych cech podobieństwa, często odwołując się do zwyczajowej nazwy, najczęściej historycznie związanej z wcześniej znanym, występującym w pobliżu, kodującym genem.

Pojęcie locus jest również używane w opisie charakterystycznych miejsc chromosomu nie będących genami; mogą to być dowolne, wydzielone odcinki opisywanego DNA o dobrze określonej lokalizacji (zobacz np. markery genetyczne). Fragmenty DNA niebędące genami podlegają szczególnie dużej zmienności w obrębie populacji w związku z czym ich badanie pozwala na ustalanie stopnia pokrewieństwa. Przykładowo, nie zawierający żadnego genu locus 17.5-kb w DNA człowieka jest badany porównawczo dla potwierdzenia tożsamości.^[1][2]

O locus można mówić również w odniesieniu do lokalizacji określonej sekwencji w RNA.

Z założenia locus określonego genu jest stałe. Obserwuje się jednak odstępstwa od tej reguły. Geny o zmiennym locus to tzw. transpozony (geny skaczące, geny wędrujące), czyli fragmenty DNA, które zmieniają swoje locus na chromosomie, mogą się również przełączać pomiędzy różnymi chromosomami.

GEN

GEN - podstawowa jednostka informacji genetycznej

Zbudowany z DNA

Zlokalizowany w chromosomach

Wyznacza zazwyczaj strukturę białka

CHROMOSON HOMOLOGICZNY

Chromosomy homologiczne - chromosomy o tym samym kształcie i wielkości zawierają podobną informację genetyczną, czyli geny. Geny te jednak mogą występować w innych postaciach, czyli allelach. Jeden chromosom w parze pochodzi od ojca, a drugi od matki.

Komórka haploidalna ma pojedynczy zestaw chromosomów homologicznych, w komórce somatycznej (diploidalnej) chromosomy homologiczne występują w dwóch kompletach. Poliploid może mieć więcej kompletów chromosomów homologicznych. U człowieka haploidalna liczba chromosomów wynosi 23, a to oznacza, że prawidłowo zbudowana ludzka komórka somatyczna zawiera 46 chromosomów. Niektóre choroby genetyczne u człowieka powstają wskutek nieprawidłowego rozdziału chromosomów homologicznych, a tym samym zmiany ich liczby w organizmie potomnym.

Chromosomy homologiczne w procesie mejozy ulegają sparowaniu, to znaczy łączą się krótkotrwale w pary (koniugują), po czym rozchodzą do przeciwnych biegunów dzielącej się komórki. W rezultacie tego podziału obie komórki potomne mają haploidalną liczbę chromosomów. W ten sposób powstają gamety. Z połączenia dwóch gamet powstaje zygota, która jest organizmem diploidalnym. Rozwój zygoty prowadzi do powstania osobnika potomnego, którego komórki ciała (somatyczne) są diploidalne.

ALLEL

Allel – jedna z wersji genu w określonym miejscu (locus) na danym chromosomie homologicznym. Allele tego samego genu różnią się jednym lub kilkoma nukleotydami. Występowanie więcej niż jednej wersji danego genu określa się jako polimorfizm. Dzięki zdegenerowaniu kodu genetycznego tylko część tych różnic przekłada się na różnice w budowie kodowanych białek. Powoduje to zróżnicowanie właściwości cząsteczek białka kodowanego przez różne allele tego samego genu.

ALLELE- różne formy tego samego genu, zajmują to samo miejsce w chromosomach homologicznych, czyli tzw. locus np. gen na barwę groszku ma dwa allele: A- barwa czerwona, a- barwa biała.

 ALLEL RECESYWNY-jest zdominowany przez allel dominujący i nie ujawnia się w fenotypie, w pierwszym pokoleniu krzyżówki mieszańców. Allel recesywny oznacza się małą literą np. a

 ALLEL DOMINUJĄCY- jego przewaga ujawnia się w fenotypie, czyli wyglądzie zewnętrznym już w pierwszym pokoleniu. Allel dominujący oznacza się dużą literą np. A.

ALLELE WIELOKROTNE

Allele wielokrotne (ang. multiple alleles) – allele występujące w więcej niż dwóch postaciach; w danym organizmie mogą występować tylko dwa allele, natomiast w puli genowej populacji może być ich wiele.

Szereg alleli wielokrotnych – geny warunkujące tę samą cechę, zajmujące to samo miejsce w chromosomie.

Cechy alleli wielokrotnych:

powstają w wyniku mutacji

liczba fenotypów danej cechy zależy nie tylko od długości szeregu alleli wielokrotnych, ale również od zachodzących między nimi zależności:

dominacja

nadominacja

efekty letalne

Allele wielokrotne warunkują:

umaszczenie zwierząt

układy grupowe krwi u ludzi i zwierząt

polimorfizm białek surowicy krwi, hemoglobiny, mleka, jaj i nasienia

HOMOZYGOTA

Homozygota - organizm posiadający identyczne allele danego genu (np. aa lub AA) w chromosomach. Homozygoty wytwarzają zawsze gamety jednakowego typu - identyczne pod względem materiału genetycznego (danej cechy). Homozygotyczność może dotyczyć jednego, kilku lub nawet wszystkich genów w organizmie.

Wyróżnia się dwa rodzaje homozygot:

homozygota dominująca - sytuacja, gdy oba allele danego genu są dominujące (zapis np. AA); osobnik może być homozygotą dominującą względem większej liczby genów, np. AABBCCDD (poczwórna homozygota dominująca);

homozygota recesywna - sytuacja, gdy oba allele danego genu są recesywne (zapis np. aa); osobnik może być homozygotą recesywną względem większej liczby genów, np. aabbccdd (poczwórna homozygota recesywna), czyli Sternatus.

HOMOZYGOTA- posiada takie same allele tego samego genu. Może być to homozygota dominująca: AA lub homozygota recesywna: aa.

HETEROZYGOTA

Heterozygota to organizm posiadający zróżnicowane allele tego samego genu (np. Aa), w tym samym locus na chromosomach homologicznych. Gamety osobnika heterozygotycznego mogą być różne, tzn. mogą zawierać zupełnie odmienny materiał genetyczny.

Określenie "heterozygota" implikuje, że dany gen może występować w co najmniej dwóch postaciach. Kombinacja Aa oznacza, że jeden allel genu ma charakter dominujący (A) nad drugim (a), to znaczy, że w fenotypie osobnika heterozygotycznego będzie on w jakiś sposób brał przewagę nad allelem recesywnym.

U ludzi niektóre choroby genetyczne są uwarunkowane obecnością allelu recesywnego, a zatem ujawniają się w osobnikach homozygotycznych, a nie ujawniają w heterozygotach. Niektóre choroby uwarunkowane są zaś obecnością allelu dominującego, więc ujawniają się u heterozygot i homozygot dominujących, zaś nie u homozygot recesywnych.

HETEROZYGOTA- posiada dwie różne formy alleli tego samego genu, czyli allel dominujący i recesywny: Aa.

HOMOZYGOTA DOMINUJĄCA

homozygota dominująca - sytuacja, gdy oba allele danego genu są dominujące (zapis np. AA); osobnik może być homozygotą dominującą względem większej liczby genów, np. AABBCCDD (poczwórna homozygota dominująca);

HOMOZYGOTA RECESYWNA

homozygota recesywna - sytuacja, gdy oba allele danego genu są recesywne (zapis np. aa); osobnik może być homozygotą recesywną względem większej liczby genów, np. aabbccdd (poczwórna homozygota recesywna), czyli Sternatus.

GENOTYP

GENOTYP- suma wszystkich genów w organizmie.

GENOTYP [gr.], jest to suma wszystkich genów zgromadzonych w organizmie na chromosomach. Każdy organizm ma określoną liczbę genów i chromosomów. Człowiek ma 23 pary chromosomów, 22 pary to autosomy, jedna para to chromosomy płci. Genotyp w dużej mierze określa fenotyp osobnika. Genotyp współdziała z środowiskiem zewnętrznym. Termin "genotyp" został podobnie jak " fenotyp" wprowadzony przez W.L. Johannsena w 1909 roku.

Cechy recesywne to takie, które są utajone. Ujawniają się tylko u organizmów, które są homozygotami recesywnymi. Utajenie spowodowane jest silnym działaniem allelu dominującego. Cechy warunkowane przez allel dominujący zawsze ujawniają się w genotypie.

Przykładem może być dziedziczenie barwy kwiatu czerwonej lub białej. Po skrzyżowaniu homozygoty dominującej- kwiat czerwony i homozygoty recesywnej- kwiat biały w pierwszym pokoleniu otrzymamy tylko kwiaty czerwone- heterozygoty na tą cechę. Dopiero w drugim pokoleniu otrzymamy cześć kwiatów białych

Cecha recesywna ujawnia się tylko u homozygot recesywnych: aa.

Różne formy jednego genu powstają poprzez spontaniczne i losowe mutacje. Nazywamy je allelami, allelomorfami lub genami allelicznymi. Są zlokalizowane w tym samym locus na chromosomach homologicznych, ale powodują, że cechy wykształcają się na różne sposoby.

Komórki diploidalne zazwyczaj mają geny reprezentowane przez dwa allele. Do gamet rozchodzi się po jednej kopii na daną cechę.

FENOTYP

FENOTYP- jest to wygląd zewnętrzny determinowany przez genotyp i wpływ środowiska.

FENOTYP [gr.], jest zdeterminowany przez zespół genów w organizmie i przez czynniki środowiskowe. Jest to wygląd zewnętrzny wraz z cechami fizjologicznymi i chemicznymi. Termin ten został wprowadzony do nauki o dziedziczeniu w 1909 roku przez W.L. Johannsena.

Przykładem wpływu środowiska na rozwój fenotypu mogą być badania na bliźniakach monozygotycznych. Dzieci, które miały ten sam genotyp, ale wychowywały się w różnych środowiskach(np. sierociniec i dom rodzinny)mają fenotyp różniący się między sobą.

DZIEDZICZENIE WEDŁUG MODELU:

Dziedziczenie chromosomowe (jądrowe) to dziedziczenie uwarunkowane genami zlokalizowanymi w chromosomach organizmu.
Grzegorz Mendel (ojciec genetyki) prowadził swoje badania na grochu uprawnym (Pisum sativum). Doświadczenia polegały na krzyżowaniu ze sobą 2 czystych (czyli homologicznych) odmian grochu. Pod uwagę brano 1 cechę - barwę kwiatów.
P = rodzice
F1 - I pokolenie mieszańców
F2 - II pokolenie mieszańców
Jeżeli nowy fenotyp pojawił się w F1 mamy dziedziczenie typu zea.
Wnioski dla 2 przykładów:
Czynniki dziedziczne - geny - rozdzielają się w czasie tworzenia się gamet nazywamy prawem segregacji lub I prawem Mendla - czystości gamet tzn. gamety zawierają tylko 1 czynnik danej pary - tzn. gamety nigdy nie są mieszańcami. Mieszańcem jest zygota powstała z połączenia gamet o tym samym lub różnym składzie genetycznym.
Zadanie: Do krzyżówki użyto świnki czarne i brązowe gen na barwę czarną jest dominujący
B - gen barwy czarnej
b - gen barwy brązowej
Aby odróżnić, który z osobników jest homozygotą, a który heterozygotą wykonuje się krzyżówkę testową - polega na krzyżowaniu osobnika o fenotypie dominującym z osobnikiem o fenotypie recesywnym. Następnie krzyżujemy otrzymaną heterozygotę z F1 z homozygotą recesywną.
1/2 Bb 1/2 bb wszystkie osobniki są czarne
1 : 1
dominujące : recesywne
II prawo Mendla - prawo niezależnego dziedziczenia cech - krzyżowanie 2-genowe - prawo to oznacza, że geny każdej pary dziedziczą się niezależnie od innych par.
Krzyżowanie osobników różniących się 2 cechami a nie 1 nazywa się 2-genowym, może wystąpić również krzyżowanie 3, 4, 5 genowe w zależności od ilości cech, które się rozpatruje. Jeśli rozpatruje się 2 cechy to zgodnie z II prawem Mendla dziedziczą się niezależnie od siebie (obecnie wiadomo, że prawo to jest słuszne tylko w niektórych przypadkach).
Przykład 1: Dziedziczenie 2 cech koloru długości włosa u świnki
B - gen barwy czarnej
b - gen barwy brązowej
S - gen włosów krótkich
s - gen włosów długich
Rodzice : świnka o włosach czarnych krótkich BBSS homozygota dominująca pod względem tych 2 cech oraz świnka o włosach brązowych długich bbss czyli homozygota recesywna pod względem tych 2 cech.

Wynik: liczymy na szachownicy fenotypy:
osobników mających BS = 9 czarne krótkowłose
osobników mających bS = 3 brązowe krótkowłose
osobników mających Bs = 3 czarne długowłose
osobników mających bs = 1 brązowe długowłose
rozczepienie fenotypowe wynosi: 9 : 3 : 3 : 1
Determinacja płci to procesy prowadzące do różnicowania się rozwoju organizmów rozdzielnopłciowych w kierunku męskim (samce) i żeńskim (samice). Determinacja płci może być:
- fenotypowo (środowiskowo) - uwarunkowana czynnikami środowiska, od których zależy w jakim kierunku rozwinie się "bezpłciowy zarodek";
- genetyczna (chromosomowa) - uwarunkowana odpowiednimi genami leżącymi w chromosomach płci; ten typ determinacji płci jest powszechny wśród zwierząt wyższych i roślin rozdzielnopłciowych;
Chromosomy płci to chromosomy (zwykle dwa), którymi różni się kariotyp (zespół chromosomów) samicy i samca danego gatunku.
Płeć człowieka zdeterminowana:
- Płeć żeńska jest homogametyczna - ma dwa jednakowe morfologicznie chromosomy płci - XX, natomiast płeć męska jest heterogametyczna - XY - występuje jeden chromosom X i jeden chromosom Y.
- Wszystkie komórki jajowe zawierają więc jeden chromosom X, plemniki zaś mogą być dwojakiego rodzaju: 1/2 z chromosomem X i 1/2 z chromosomem Y. Jeśli komórka jajowa X połączy się z plemnikiem X, to powstanie zygota XX - a więc płeć żeńska, jeśli z plemnikiem Y, to powstanie zygota XY - a więc płeć męska.
W determinacji płci u człowieka decydującą rolę odgrywa chromosom Y. Zawiera on gen SRY (ang. sex-determining region of the Y chromosome). Białko produkowane dzięki temu genowi kontroluje prawdopodobnie ekspresję różnych genów, które związane są z rozwojem komórek zawiązków gonad w kierunku męskim oraz produkcją testosteronu.
Geny sprzężone z płcią są to geny zlokalizowane w niehomologicznych (nie mających odpowiednika w drugim chromosomie) odcinkach chromosomów płci i są przekazywane potomstwu przez chromosom X lub Y.
U człowieka geny zlokalizowane są w niehomologicznym odcinku chromosomu X, np. geny odpowiedzialne za hemofilię i daltonizm, są sprzężone z płcią żeńską (chorują głównie mężczyźni, gdyż chromosom X otrzymują tylko po matce). Jeśli matka jest przedstawicielką daltonizmu -Dd (allel D - normalne widzenie, allel d - daltonizm) i wytwarza gamety : 1/2 d i 1/2 D, a ojciec jest zdrowy DY i wytwarza gamety : 1/2 D i 1/2 Y, to są możliwe następujące genotypy potomstwa: DD, Dd, DY, dY, czyli tylko synowie o genotypie dY mogą być daltonistami.
Sposób dziedziczenia genów sprzężonych z płcią zleży od płci rodzica wnoszącego gen dominujący tej cechy.
Cechy związane z płcią to cechy uwarunkowane przez geny, które są zlokalizowane w autosomach (wszystkich chromosomach z wyjątkiem chromosomów płci), ale których fenotypowe ujawnienie się jest różne u płci żeńskiej i męskiej.
Na przykład łysienie u człowieka: allel Ł - normalne włosy, allel ł - łysienie; kobiety i mężczyźni o genotypach ŁŁ są normalnowłosi, o genotypach łł wykazują łysienie, natomiast kobiety Łł jest normalnowłosa, a mężczyzna o tym genotypie jest skłonny do łysienia.
Dziedziczenie jednogenowe to dziedziczenie, w którym jedna cecha uwarunkowana jest przez jeden gen (parę alleli genu).
Pełna dominacja występuje wówczas, gdy jeden z alleli ujawnia się fenotypowo już w stanie heterozygotycznym.
Kodominacja to typ dziedziczenia, w którym u osobnika heterozygotycznego ujawniają się fenotypowo oba allele dając tzw. mozaikowość cechy.
Na przykład w dziedziczeniu grup krwi AB u człowieka allel LA warunkuje wytwarzanie antygenu A w erytrocytach, allel LB - antygenu B. Heterozygota LA LB ma oba antygeny i fenotypowo pojawiają się osobnicy o grupie krwi: A, AB, B w stosunku 1 : 2 : 1.
Niepełna dominacja to typ dziedziczenia, w którym u osobnika heterozygotycznego ujawniają się oba allele dające cechę o wartości pośredniej.
Dziedziczenie wielogenowe to dziedziczenie, w którym jedna cecha uwarunkowana jest kilkoma genami nieallelicznymi.
Współdziałanie genów to typ dziedziczenia wielogenowego, w którym jedna cecha uwarunkowana jest kilkoma genami nieallelicznymi dziedziczącymi się niezależnie, ale ujawniającymi się fenotypowo w sposób zależny.
Epistazja to typ dziedziczenia wielogenowego, w którym jeden gen (allel dominujący lub recesywny) maskuje (tłumi) ujawnienie się fenotypowe innych genów nieallelicznych. gen tłumiący nosi nazwę genu epistatycznego.
Dziedziczenie kumulatywne to typ dziedziczenia wielogenowego ilościowego, w którym intensywność danej cechy zleży od liczby dominujących genów nieallelicznych, przy czym każdy gen dominujący "wnosi" taka samą wartość cechy.
Plejotropia to typ dziedziczenia, w którym jeden gen może wpływać na więcej niż jedną cechę fenotypową. Zjawisko plejotropii dotyczy także wielu chorób genetycznych człowieka.

DOMINUJĄCEGO

RECESYWNEGO

KODOMINUJĄCEGO

DZIEDZICZENIE PŁCI

Dziedziczenie płci
Determinacja płci - płeć jest zespołem cech, który różnicuje każdy gatunek zwierząt wyższych samca i samicę. Cechy płciowe dzielą się na Irzędowe i IIrzędowe. Irzędowe to różnica w budowie narządów rozrodczych samicy i samca. IIrzędowe to cechy wtórne charakterystyczne dla danego gatunku (wygląd-inny u samca i samicy), nie mają bezpośredniego znaczenia w rozmnażaniu.
Płec zdeterminowana jest przy zapłodnieniu. Płeć rozwija się u zarodka pod wpływem określonyj informacji genetycznej tzn, zygota ma w tym zapisie genetycznym nadany kiernek rozwoju - męski lub żeński. W większości gatunków liczba rodzących się samic i samców jest prawie równa. Wykazano, że chromosomy samic i samców różnią się. Chromosomy, różniące komórki samic i samców nazwano heterochromosomami lub chromosomami płci w odróżnieniu od autosomów. Komplet samicy ssaków 2A+XX (2A-autosomy), samca 2A+XY. Zapis 2A wyraża diploidalny komplet autosomów niezależnie od ich liczby np. u człowieka komplet chromosomów = 46 (2A=44), czyli 44+XX-samica ; 44+XY - samiec.
Mucha ma komplet 8 chromosomów czyli 2A=6; samica- 6+XX, samiec 6+XY
X,Y - chromosomy płciowe.
Znaczenie
U niektórych organizmów np. muszki, płeć jest uzależniona od stosunku chromosomu X do liczby autosomów. Stwierdzono, że osobniki bez chromosomu Y mogą być samcami. Oznacza to , że chromosom Y nie zawiera genów koniecznych do determinacji płci męskiej u muszki owocowej, z wyjątkiem genów wpływających na spermatogenezę, czyli chromosom Y jest genetycznie nieaktywny.
Krzyżując triploidalną samicę muszki 3A3X z normalnym samce 2AXY otrzymano oprócz noralnych samców i samic następujące osobniki

U człowieka w chromosomie X znajduje sie wiele genów, natomiast w Y jest kilka. Są to przede wszstkim geny determinujące męskość. Cechy uwarunkowane przez genu, znajdujące się w chromosomie X nazywamy cechami sprzężonymi z płcią.
Cechą sprzężoną z płcią u człowieka jest brak krzepliwości krwi-hemofilia i daltonizm (ślepota na barwy). Hemofilia jest wywołana przez recesywny gen h, brak hemoflii jest dominującą cechą H. U kobiet XhXh choroba ta jest śmiertelna, natomiats kobieta-nosicielka tego genu w stanie heterozygotycznym XHXh przenosi chorobę na dzieci.

6.CECHY SPRZĘŻONE Z PLCIĄ

Cechy sprzężone z płcią [edytuj]

Na gruncie modelu Mendla dają się wyjaśnić tzw. cechy sprzężone z płcią, w tym choroby sprzężone z płcią, jak np. nieprawidłowe rozróżnianie kolorów (daltonizm). Cechy te są spowodowane obecnością rzadko spotykanych, recesywnych alleli na chromosomie X. Ponieważ u mężczyzn jest tylko jeden taki chromosom, obecność allelu recesywnego przekłada się na wystąpienie określonej cechy (lub choroby) w fenotypie. U kobiet natomiast są dwa chromosomy X, zatem określona cecha wystąpi jedynie wówczas, gdy na każdym z nich obecny będzie rzadko spotykany allel recesywny. Jeśli prawdopodobieństwo trafienia na taki allel w populacji wynosi 1/100, to związana z nim cecha ujawni się średnio u jednego na stu mężczyzn oraz u jednej na 10000 kobiet.

Choroby sprzężone z płcią są determinowane przez obecność recesywnych alleli na chromosomie X. Aby choroba ujawniła się u kobiety, oba chromosomy X muszą posiadać recesywny allel (kobieta musi być homozygotą, heterozygotyczna kobieta jest nosicielką), natomiast choroba ujawnia się u mężczyzn gdyż posiadają oni tylko jeden chromosom X (mężczyzna jest hemizygotą). Czasem u kobiet heterozygot obserwuje się wystąpienie takiej choroby bez pełnych objawów klinicznych ze względu na lionizację czyli losową inaktywację je Hemofilia
Jest to choroba recesywna powodująca brak krzepliwości krwi, zwana też krwawiączką albo chorobą królów. Zapadają na nią mężczyźni, przenoszona jest przez kobiety (defekt genetyczny związany z chromosomem X). Możliwa jest również hemofilia u kobiet jeżeli są one córkami matki nosicielki i ojca hemofilityka.
Najczęściej występująca hemofilia A (80-85% przypadków) spowodowana jest niedoborem lub brakiem VIII czynnika krzepnięcia krwi (globuliny antyhemofilowej ?AHG). Czynnik ten jest syntetyzowany w wątrobie i konieczny do tworzenia tromboplastyny osoczowej i trombiny.
Hemolilia B (choroba Christamasa) (15-20% przypadków) spowodowana brakiem czynnika IX krzepnięcia krwi. U nosicielek zmutowanego genu poziom czynnika IX wynosi 25-50% normy, dlatego mogą u nich występować objawy skazy krwotocznej. Długość życia przy podawaniu dożylnym czynnika IX jest niemal normalna. dnej kopii chromosomu X.

Objawy hemofilii:
ciężkie postacie hemofilii (mniej niż 1% aktywności czynnika VIII) objawiają się krwawieniami i samoistnymi wylewami dostawowymi prowadzącymi do inwalidztwa,
w umiarkowanej postaci choroby (1-5% aktywności czynnika VIII) krwawienia występują po urazach, wylewy śródstawowe są mniej ciężkie i występują rzadziej,
w postaci łagodnej (poziom czynnika VIII wynosi powyżej 5%) krwawienia wystęują tylko po znacznych urazach lub po operacjach.
Czas krzepnięcia krwi u pacjentów z hemofilią jest znacznie wydłużony. U chorych na hemofilię krwawienie może pojawić się w każdym miejscu ciała. Czasem jest ono widoczne na zewnątrz, a czasem nie.
Daltonizm
Zaburzenia w rozpoznawaniu barw, polegające na nie rozpoznawaniu barwy: czerwonej (protanopia), zielonej (deuteranopia), czerwono-zielonej (daltonizm), żółto-niebieskiej (tritanopia). Występują one głównie u mężczyzn (u ok. 15%), wyjątkowo u kobiet.
Widzenie kolorów zależy od ilości barwników wzrokowych obecnych w siatkówce i od gamy promieniowania elektromagnetycznego, które te barwniki pozwalają wykryć. U człowieka prawidłowe widzenie barw zależy od trzech typów fotoreceptorów czopkowych, determinujących szczególną wrażliwość danego typu czopków na określony zakres widma promieniowania widzialnego (głównie czerwone, zielone, niebieskie). Nazwa pochodzi od nazwiska chemika angielskiego J. Daltona, który jako pierwszy opisał daltonizm w 1794.
Dystrofia mięśniowa Duchenne;a (DMD)
Jest to choroba genetyczna powodująca postępującą dystrofię (zanik) mięśni. Jest to najczęściej spotykana forma dystrofii mięśniowej. Po raz pierwszy została opisana przez francuskiego neurologa Guillaume?a Benjamina Amanda Duchenne?a w roku 1860.
Dystrofia mięśniowa Duchenne?a to najczęstsza dziedziczona recesywnie choroba sprzężona z płcią. Występuje w jednym na 3300?3500 urodzeń chłopców. Dystrofia mięśniowa Beckera (DMB), czyli łagodniejsza postać choroby, występuje 10 razy rzadziej. Ze względu na sposób dziedziczenia zapadają na nią przede wszystkim chłopcy. W ok. 1/3 przypadków choroba jest wynikiem nowej mutacji.
Objawy choroby są zauważalne dopiero w wieku 3-5lat. Dochodzi do systematycznych zaników mięśni obręczy miednicy, a później i barkowej. Zmiany dotyczą też mięśnia sercowego. U dzieci występuje ?kaczkowaty chód?, czyli trudności przy wchodzeniu na schody i przy wstawaniu z pozycji leżącej. Charakterystycznym objawem tej choroby jest przerost łydek. Do niedawna chłopcy z zanikami mięśniowymi umierali w wieku ok. 10 lat. Obecnie dzięki postępom medycyny dożywają do 20-30 lat.
W przypadku dystrofii mięśniowej Beckera objawy występują między 5 a 25 rokiem życia, przebieg choroby jest łagodniejszy, czas życia pacjentów jest dłuższy.
Choroba uwarunkowana jest allelem recesywnym położonym na chromosomie X. Są to różne mutacje genu kodującego dystrofinę. U chorych zazwyczaj stwierdza się delecje jednego lub więcej egzonu (60%), duplikacje (5-10%) i mutacje punktowe (30-35%). Dystrofina wraz z kompleksem innych białek łączy włókna aktynowe z błoną komórkową, a także bierze udział w przekazywaniu sygnałów w komórkach. Jej brak powoduje uszkodzenia błony komórkowej i nekrozę komórek mięśniowych. W DMD mutacje powodują przesunięcie ramki odczytu i całkowity brak dystrofiny w mięśniach, natomiast w DMB występuje skrócona wersja dystrofiny, dzięki czemu choroba ma lżejszy przebieg.
Jak dotąd nie ma skutecznej terapii leczącej dystrofię mięśniową. Terapia sterydami we wczesnych etapach może opóźniać postęp choroby.
Choroba Menkesa
Jest to choroba genetyczna z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, polegająca na braku możliwości metabolizowania miedzi dostarczanej w pożywieniu. Proces wchłaniania miedzi powinien odbywać się w jelitach, jednak u chorych ten proces nie zachodzi. Przyczyną choroby Menkesa jest mutacja w genie ATP7A w locus Xq12-q13.
Osoby chore mają poważne problemy w poruszaniu się, cierpią na zaburzenia w układzie nerwowym, mają problem z utrzymywaniem właściwej temperatury ciała. Chorzy wykazują również nietypową budowę włosa - włosy są sztywne i bardzo łamliwe, lub przeciwnie, bardzo wiotkie. W większości tkanek brakuje miedzi co powoduje zmiany strukturalne w mózgu, wątrobie, naczyniach krwionośnych i w tkance kostnej - czętsto występuje osteoporoza. Chorobie Menkesa często towarzyszy padaczka oraz nawrotowe zapalenie pęcherza moczowego.
Dzieci dotknięte chorobą do 2-3 miesiąca życia rozwijają się normalnie. Po tym okresie następują pierwsze symptomy choroby: zahamowanie rozwoju, konwulsje i utrata części zdobytych umiejętności.
Leczenie choroby Menkesa jest trudne. Dzieciom jak najwcześniej powinno zacząć podawać się preparaty uzupełniające niedobór miedzi. Nie wynaleziono skutecznego lekarstwa, obecnie medycyna stara się łagodzić przebieg choroby. Rokowania lekarzy dotyczące chorych dzieci to około 10 lat życia.

CECHY OGRANICZONE PŁCIĄ

Choroby ograniczone płcią (związane z płcią) wykazują ekspresję fenotypową genu w zależności od płci osobnika. Allel warunkujący chorobę nie znajduje się na chromosomie płci (chromosom X), jak w przypadku chorób sprzężonych z płcią, lecz na autosomie.
Cechy ograniczone do jednej płci będą występowały tylko u niej, natomiast cechy zależne od płci przejawiają się fenotypowo u obu płci lecz z różnym natężeniem.
Klasycznym przykładem cechy związanej z płcią jest łysienie.
Za łysienie odpowiada pojedynczy gen o dwóch allelach: B i b. Homozygoty BB łysieją przedwcześnie, homozygoty bb nie łysieją. Fenotyp Bb zależy od płci: mężczyzna łysieje, kobieta jest nosicielką lecz nie łysieje. Dominacja genu B jest wyraźnie uzależniona od równowagi hormonalnej danej osoby (płci).
Łysienie- objaw chorobowy polegający na wypadaniu włosów na głowie i ich utrata (częściowa lub całkowita).

7.CECHY JAKOŚCIOWE I ICH DETERMINACJA GENETYCZNA

.Cechy jakościowe - występujące u dwu lub więcej odmianach, determinowane są przez jeden, lub niewielką ilość genów mających silny wpływ na wykształcenie danej cechy. Do nich należą m.in.: kształt włosów (prosty, kędzierzawy), barwa sierści (czarna, biała) grupa krwi (A, B, O).

CECHY JAKOŚCIOWE – zdeterminowane są genetycznie w sposób bezpośredni i niezmienny. Na cechy te nie mają wpływu czynniki paragenetyczne i środowiskowe. Są to np. liczba kręgów w kręgosłupie, liczba palców u rąk i nóg, liczba żeber, grupa krwi, struktura tęczówki oka. Zakres zmienności tych cech jest warunkowany genetycznie w ramach charakterystycznych właściwości danego gatunku.

DZIEDZICZENIE W UKŁADZIE GRUPOWYM AB0 ORAZ Rh

W uproszczeniu dziedziczenie grup krwi w układzie AB0 jest jednogenowe. Zostanie ono opisane po omówieniu kilku zagadnień wstępnych.

Z informacji podanych w rozdziale o podłożu molekularnym cech określanych jako grupy krwi w układzie AB0 wynika, że do powstania cechy „grupa A" lub „grupa B" albo „grupa AB" konieczne jest istnienie substancji H. Powstaje ona w wyniku ekspresji informacji genu H, występującego w dwu formach. Allel H dominuje nad allelem h. Obecność antygenu H stwierdza się u osobników heterozygotycznych Hh i homozygotycznych HH. Genotyp homozygotyczny hh nie warunkuje powstania antygenu H. Krew osoby o takim genotypie należy do grupy Bombay.

Grupy A, B, AB i 0 są cechami warunkowanymi przez trzy rodzaje genów: A (I^A), B (I^B) oraz gen i. Geny A (IA) i B (IB) dominują nad genem i, a względem siebie wykazują kodominację, co wyraża się istnieniem grupy AB wśród czterech grup krwi w układzie AB0. Grupę A posiadają osoby o genotypie AA (I^AI^A) lub A0 (I^Ai), a grupę B - BB (I^BI^B) lub B0 (I^Bi). Genotyp AB (I^AI^B) warunkuje powstanie grupy AB natomiast 00 (ii) - grupę 0. Pamiętając o obecności antygenu H grupę tę określa się nazwą „grupa H". W przypadku gdy osoba jest homozygotą hh, obecność prawidłowo funkcjonujących produktów genów A lub B nie zapewnia wystąpienia cech wynikających z obecności antygenów A lub B układu grupowego AB0. Jak wynika z badań Hirszfelda i von Dungerna, dziedziczenie grup głównych krwi podlega prawom Mendla. Poniżej kilka przykładów.

PRZYKŁAD I

P: Ojciec IAi  x  Matka ii

G: Możliwe kombinacje połączenia gamet

Ojciec \ Matka	i	i
I^A	I^Ai	I^Ai
i	ii	ii

Możliwe genotypy i fenotypy dziecka:

I^Ai - grupa A

ii - grupa 0

Prawdopodobieństwo wystąpienia grupy A wynosi 50%, grupy 0 - 50%.

 

PRZYKŁAD II

P: Ojciec IAIB  x  Matka IBi

G: Możliwe kombinacje połączenia gamet

Ojciec \ Matka	I^B	i
I^A	I^AI^B	I^Ai
I^B	I^BI^B	I^Bi

Możliwe genotypy i fenotypy dziecka:

I^AI^B - grupa AB

I^BI^B - grupa B

I^Ai - grupa A

I^Bi - grupa B

Prawdopodobieństwo wystąpienia grupy B wynosi 50%, grupy AB - 25%, grupy A wynosi 25%.

 

PRZYKŁAD III

P: Ojciec I^Bi  x  Matka I^Ai

G: Możliwe kombinacje połączenia gamet

Ojciec \ Matka	I^A	i
I^B	I^AI^B	I^Bi
i	I^Ai	ii

Możliwe genotypy i fenotypy dziecka:

I^AI^B - grupa AB

I^Ai - grupa A

I^Bi - grupa B

ii - grupa 0

Prawdopodobieństwo wystąpienia każdej z grup A, B, AB i 0 jest równe 25%.

Fenotyp grupy A z podziałem na podgrupę A₁ i A₂ jest warunkowany następującymi genotypami

1) fenotyp grupy A₁ - A¹A¹ lub A¹0 lub A¹A²

2) fenotyp grupy A₂ - A²A² lub A²0.

2)układ ABO:
grupy krwi są dziedziczone w wyniku współdziałania 3 alleli genu:
A / B / i - 0.
A i B są kodominacyjne, i obecność każdego widać, na zasadzie: AA - grupa A, AB - grupa AB, BB - grupa B.
A i B względem i są dominacyjne, bo jeżeli Ai to grupa A, Bi - grupa B.

KONFLIKT SEROLOGICZNY W UKŁADZIE Rh

Niezgodność serologiczna jest sytuacją w której na krwinkach czerwonych płodu występują antygeny układu czynnika Rh lub antygeny grup głównych, które są nieobecne na krwinkach matki. Do konfliktu serologicznego dochodzi wtedy, kiedy matka w wyniku immunizacji rozpocznie wytwarzanie przeciwciał przeciwko krwinkom płodu jak ma to miejsce w konflikcie w układzie Rh. W konflikcie w układzie ABO za uszkodzenie krwinek płodu odpowiedzialne są przeciwciała naturalnie występujące we krwi matki.

Choroba hemolityczna do której dochodzi w wyniku konfliktu serologicznego jest złożonym procesem w efekcie którego dochodzi do rozpadu krwinek czerwonych płodu (hemolizy). Należy podkreślić, że jest to wyłącznie choroba płodu całkowicie bezobjawowa dla matki.

Najczęściej występuje konflikt w układzie grupowym Rh i ABO. Konflikt w układzie Kell występuje rzadko , ale ma równie silny przebieg jak w układzie Rh, natomiast konflikty w innych układach występują sporadycznie. Ryzyko konfliktu Rh obniża się przy współistnieniu konfliktu w grupach głównych.

Konflikt serologiczny w układzie Rh

Układ grupowy Rh składa się z 6 podstawowych antygenów C, D, E, c, d, e dziedziczonymi osobnymi genami z których geny C, D, E są genami dominującymi a geny c, d, e są genami recesywnymi. O fenotypie decyduje odziedziczona kombinacja trzech par genów (Cc, Dd, Ee). Osoby posiadające w krwinkach czerwonych najsilniejszy antygen D, mający największe znaczenie praktyczne, którego częstość występowania w Polsce wynosi około 85% określane są jako Rh dodatnie, natomiast osoby nie posiadające tego antygenu jako Rh ujemne. Około 99% konfliktów serologicznych i powikłań poprzetoczeniowych spowodowane jest niezgodnością w zakresie antygenu D.

Aby doszło do konfliktu serologicznego u matki Rh- muszą powstać przeciwciała należące do klasy IgG przeciwko antygenom krwinek płodu Rh+. Ilość ich musi być wystarczająco duża aby po przejściu przez łożysko mogły opłaszczyć i zniszczyć znaczną ilość erytrocytów dziecka.

W warunkach fizjologicznych nie ma przeciwciał skierowanych przeciw antygenom układu Rh. Do pierwszej immunizacji dochodzi w wyniku przenikania krwinek płodu do krwioobiegu matki co może mieć miejsce w przypadku poronienia, ciąży pozamacicznej, ręcznego wydobycia łożyska, cięcia cesarskiego, porodów zabiegowych z użyciem np kleszczy, diagnostyki. Po około 8-9 tygodniach a czasami nawet i po 6 miesiącach od pierwszego kontaktu krwinek Rh+ płodu z krwią matki Rh- dochodzi do słabej, pierwotnej odpowiedzi immunologicznej, której wynikiem jest wytworzenie nieprzenikających przez łożysko immunoglobulin anty D klasy IgM. Ponowna immunizacja matki do której najczęściej dochodzi w kolejnej ciąży doprowadza do wtórnej, silniejszej odpowiedzi immunologicznej z wytworzeniem przeciwciał IgG anty D, które przenikając przez łożysko uszkadzają erytrocyty płodu wywołując tym samym hemolizę. Wynikiem tego jest niedokrwistość, niedotlenienie, pozaszpikowe krwiotworzenie czy uszkodzenie śródbłonków naczyń oraz uszkodzenie komórek wątroby, mózgu, serca i szpiku kostnego jako wynik bezpośredniego oddziaływania przeciwciał. W wyniku narastającej niedokrwistości płód rozbudowuje pozaszpikowe ogniska krwiotwórcze w wątrobie i śledzionie co jest przyczyną ich powiększenia się. Dochodzi do zaburzeń w funkcji wątroby co objawia się obniżeniem produkowanych przez nią białek (hipoproteinemia) oraz osoczowych czynników krzepnięcia. Rozwijająca się hipoproteinemia prowadzi do wystąpienia obrzęków i przesięków do jam surowiczych. Wzmożona hemoliza krwinek czerwonych płodu powoduje nadmierne wytwarzanie bilirubiny, która może powodować żółtaczkę jeszcze przed porodem oraz zwiększone stężenie barwników żółciowych w płynie owodniowym.

Ciężkość przebiegu choroby hemolitycznej płodu zależy od ilości przeciwciał wytwarzanych przez matkę oraz od okresu ciąży, w którym rozpoczyna się proces chorobowy. Im wcześniej dochodzi do hemolizy krwinek, tym gorsze jest rokowanie natomiast jeżeli matka matka zaczyna wytwarzanie przeciwciał w zaawansowanej ciąży zazwyczaj przebieg choroby jest łagodniejszy.

Konflikt serologiczny w układzie Rh
Układ grupowy Rh składa się z 6 podstawowych antygenów C, D, E, c, d, e dziedziczonymi osobnymi genami z których geny C, D, E są genami dominującymi a geny c, d, e są genami recesywnymi. O fenotypie decyduje odziedziczona kombinacja trzech par genów (Cc, Dd, Ee). Osoby posiadające w krwinkach czerwonych najsilniejszy antygen D, mający największe znaczenie praktyczne, którego częstość występowania w Polsce wynosi około 85% określane są jako Rh dodatnie, natomiast osoby nie posiadające tego antygenu jako Rh ujemne. Około 99% konfliktów serologicznych i powikłań poprzetoczeniowych spowodowane jest niezgodnością w zakresie antygenu D.
Aby doszło do konfliktu serologicznego u matki Rh- muszą powstać przeciwciała należace do klasy IgG przeciwko antygenom krwinek płodu Rh+. Ilość ich musi być wystarczająco duża aby po przejściu przez łożysko mogły opłaszczyć i zniszczyć znaczną ilość erytrocytów dziecka.
W warunkach fizjologicznych nie ma przeciwciał skierowanych przeciw antygenom układu Rh. Do pierwszej immunizacji dochodzi w wyniku przenikania krwinek płodu do krwioobiegu matki co może mieć miejsce w przypadku poronienia, ciąży pozamacicznej, ręcznego wydobycia łożyska, cięcia cesarskiego, porodów zabiegowych z użyciem np kleszczy, diagnostyki. Po około 8-9 tygodniach a czasami nawet i po 6 miesiącach od pierwszego kontaktu krwinek Rh+ płodu z krwią matki Rh- dochodzi do słabej, pierwotnej odpowiedzi immunologicznej, której wynikiem jest wytworzenie nieprzenikajacych przez łożysko immunoglobulin anty D klasy IgM. Ponowna immunizacja matki do której najczęściej dochodzi w kolejnej ciąży doprowadza do wtórnej, silniejszej odpowiedzi immunologicznej z wytworzeniem przeciwciał IgG anty D, które przenikając przez łożysko uszkadzają erytrocyty płodu wywołując tym samym hemolizę. Wynikiem tego jest niedokrwistość, niedotlenienie, pozaszpikowe krwiotworzenie czy uszkodzenie śródbłonków naczyń oraz udzkodzene komórek wątroby, mózgu, serca i szpiku kostnego jako wynik bezpośredniego oddziaływania przeciwciał. W wyniku narastającej niedokrwistości płód rozbudowuje pozaszpikowe ogniska krwiotwórcze w wątrobie i śledzionie co jest przyczyną ich powiększenia się. Dochodzi do zaburzeń w funkcji wątroby co objawia się obiżeniem produkowanych przez nią białek (hipoproteinemia) oraz osoczowych czynników krzepnięcia. Rozwijająca się hipoproteinemia prowadzi do wystąpienia obrzęków i przesięków do jam surowiczych. Wzmożona hemoliza krwinek czerwonych płodu powoduje nadmierne wytwarzanie bilirubiny, która może powodować żółtaczkę jeszcze przed porodem oraz zwiększone stężenie barwników żółciowych w płynie owodniowym.
Ciężkość przebiegu choroby hemolitycznej płodu zależy od ilości przeciwciał wytwarzanych przez matkę oraz od okresu ciąży, w którym rozpoczyna się proces chorobowy. Im wcześniej dochodzi do hemolizy krwinek, tym gorsze jest rokowanie natomiast jeżeli matka matka zaczyna wytwarzanie przeciwciał w zaawansowanej ciąży zazwyczaj przebieg choroby jest łagodniejszy.
Postacie kliniczne choroby hemolitycznej
Wyróżniamy trzy postacie kliniczne choroby hemolitycznej noworodków:
Uogólniony obrzęk płodu (hydrops fetalis) - Jest to najcięższa postać choroby hemolitycznej w której stwierdza się uogólnione obrzęki skóry i tkanki podskórnej, którym często towarzyszą wybroczyny krwotowczne na skórze, a w jamie brzusznej płyn przesiękowy. Jednocześnie dochodzi do powiększenia wątroby i śledziony. W morfologii stwierdza się niedokrwistość, hipoproteinemię i hiperkaliemię. W wyniku zaburzeń hemodynamicznych dochodzi do niewydolności krążenia. W przebiegu uogólnionego obrzęku często dochodzi do obumarcia wewnątrzmacicznego płodu lub szybkiego zgonu po porodzie.
Ciężka żółtaczka hemolityczna (icterus) - W przebiegu tej postaci noworodek rodzi się z objawami zółtaczki albo żółtaczka pojawia się już w pierwszej dobie życia i jest silnie wyrażona. W przypadku nie leczenia może dojść do przekroczenia progu stężenia bilirubiny pośredniej, która zacznie przechodzić przez barierę naczyniowo-mózgową doprowadzając w konsekwencji do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) i uszkodzenia mózgu. Ryzyko rozwoju żółtaczki jąder podstawy przy stężeniu bilirubiny pośredniej równym 30m% wynosi około 50%. Jednak w przypadku prawidłowo leczonej choroby hemolitycznej nie powinno dojść do uszkodzenia mózgu. W przebiegu żółtaczki hemolitycznej wątroba i śledziona są częśto powiększone, stwierdza się wybroczyny na skórze a płyn owodniowy oraz maĽ płodowa może mieć żółty kolor.
Ciężka niedokrwistość noworodków (anemia) - Postać ta w lżejszych przypadkach charakteryzuje się niedokrwistością, która może pojawić się nawet po kilku tygodniach od urodzenia, co jest spowodowane utrzymywaniem się przeciwciał przez około 6 tygodni po porodzie. W przypadku ciężkiej niedokrwistości dziecko rodzi się z blado-woskowym kolorem skóry, dużym brzuchem, z powiększoną wątrobą i śledzioną. Objawom tym mogą towarzyszyć obrzęki o różnym nasileniu, jak również przesięki do jam surowiczych ciała.
Rozpoznanie
Każda kobieta ciężarna powinna mieć oznaczony przed 12 tygodniem ciąży poziom przeciwciał przeciwerytrocytarnych oraz grupę krwi i czynnik Rh jeżeli nie miała wykonanych tych oznaczeń przez ciążą.
Kobiety Rh ujemne oraz z brakiem przeciwciał przeciwerytrocytowych powinny mieć wykonane ponowne badanie w 28 tygodniu ciąży w celu stwierdzenia czy nie doszło w trakcie jej trwania do serokonwersji czyli pojawienia się przeciwciał.
Kobiety Rh ujemne u których stwierdzono przeciwciała przeciwerytrocytowe powinny mieć wykonane ponowne badania w 28, 32 i 36 tygodniu w celu określenia swoistośći przeciwciał i ich miana czyli poziomu oraz powinny mieć co 2-3 tygodnie wykonywanie badanie USG w celu poszukiwania cech rozwijającego się konfliktu serologicznego. Badanie USG ocenia wielkość łożyska i płodu, obrzęki i przesięki do jam płodu oraz żywotność płodu.
Podstawowym wskazaniem do wykonania diagnostyki wewnątrzmacicznej jest stwierdzenie miana przeciwciał anty Rh> 1/16 w pośrednim teście antyglobulinowym (PTA) lub powyżej 1/64 w teście papainowym. Amniocentezę (nakłucie jamy owodniowej) wykonuje się również jeżeli mimo prawidłowego miana przeciwciał stwierdza się w badaniu USG ewidentne objawy konfliktu serologicznego oraz u kobiet, u których w poprzednich ciążach rozwinął się konflikt serologiczny.
Amniocentezę wykonuje się zwykle w 30-32 tygodniu ciąży. W pobranym płynie owodniowym bada się:
Stosunek lecytyny do sfingomielin (L/S)
Obecność krwinek płodu (test Kleihauera)
Obecność bilirubiny metodą spektrofotometryczną ( ocena gęstości optycznej płynu owodniowego mierzona dla fali 450 nm). Uzyskane wyniki dobrze informują o stani płodu i immunizajcji oraz doją wskazówki dotyczące dalszego leczenia
U niekórych kobiet obecnei pod kotrolą USG wykonuje się nakłucie żyły pępowinowej biegnącej w sznurze pępowinowym (kordocenteza). Za pomocą tego badania ocenia się grupę krwi płodu i czynnik RH, oraz poprzez bezpośredni test antyglobulinowy (BTA, bezpośredni odczyn Coombs\'a) stwierdza się czy są krwinki płodu są opłaszczane i niszczone przez przeciwciała matki. Dodatkowo wykonuje się morfologię krwi co jest miernikiem stopnia uszkodzenia erytocytów w krążeniu płodowym.
Leczenie
Leczenie choroby hemolitycznej noworodka z konfliktu serologicznego ma na celu:
usunięcie wolnych przeciwciał i przeciwciał związanych z erytrocytami
usunięcie nadmiaru bilirubiny
podanie erytrocytów niewrażliwych na przeciwciała i osocza nie zawierającego przeciwciał przeciwko erytrocytom noworodka za pomocą transfuzji wymiennej do żyły pępowinowej
unormowanie parametrów hematologicznych
Profilaktyka
Zapobieganie konfliktowi serologicznemu polega na podaniu matce Rh ujemnej, która nosiła płód Rh dodatni po każdej ciąży immunoglobuliny anty D w ilości 150-300 mikrogramów jednorazowo domięśniowo w pierwszej dobie po porodzie, poronieniu, amniopunkcji oraz innych zabiegach diagnostyki prenatalnej nie póĽniej jednak niż 72 godziny. Profilaktyka taka jes skuteczna w około 97%.
Podanie immunoglobuliny anty D chroni płód tylko w następnej ciąży. W pierwszej ciąży ryzyko wystąpienia konfliktu serologicznego wynosi 1% a do immunizacji matki wystarczy tylko 0,05-0,1 ml krwinek płodu, które przedostaną się do krwi matki. W przypadku krwawienia płodowo-matczynnego 0,1-5ml ryzyko wystąpienia konfliktu wynosi od 3-65%.
Konflikt serologiczny w układzie grup głównych ABO
Częstość występowania niezgodości serologicznej stwierdza się u około 20-25 % ciąż, natomiast do konfliktu serologicznego dochodzi w około 10% tych ciąż i dotyczy on głównie układu 0-A1 (matka - dziecko). Do konfliktu może dojść już w pierwszej ciąży.
Do niezgodności serologicznej dochodzi w następujących sytuacjach:
Grupa matki Grupa noworodka
0 (przeciwciała anty A, anty B) A B
A (przeciwciała anty B) B AB
B (przeciwciała anty A) A AB
AB (brak przeciwciał) Konfliktu nie ma
Naturalne przeciwciała anty A i anty B należą do klasy IgM i nie przechodzą przez łożysko a więc nie mogą spowodować rozwoju choroby hemolitycznej. Natomiast u około 10% kobiet stwierdza się przeciwciała anty A i anty B klasy IgG, które mogą przechodzić przez łożysko i to one są odpowiedzialne za objawy konfliktu serologicznego.
Objawy
Objawy choroby hemolitycznej u płodu w konflikcie serologicznym są bardzo słabo nasilone, gdyż do pełnego ukształtowania antygenów A1 na krwinkach płodu dochodzi na krótko przed porodem. U noworodka głównymi objawami konfliktu serologicznego grup głównych jest wzrost stężenia bilirubiny wolnej już w 1 lub 2 dobie życia oraz narastająca nawet do 3 miesięcy niedokrwistość. Bardzo rzadko dochodzi do obrzęku uogólnionego a powiększenie wątroby i śledziony nie występuje.
Rozpoznanie
Diagnostyki konfliktu serologicznego nie prowadzi się w czasie ciąży. Po urodzeniu u dziecko bezpośredni odczyn Coombsa zwykle jest ujemny, natomiast pośredni odczyn Coombsa może być dodatni. Morfolgia krwi z rozmazem wskazuje na obecność mikrosferocytów, niznacznie obniżenie ilości erytrocytów oraz zwiększenie ilości retikulocytów powyżej 10%.
Postępowanie w konflikcie grup głównych polega na leczeniu podwyższonego poziomu bilirubiny (hipebilirubinemia) naświetlaniem lampami, podawaniem albumin oraz w rzadkich przypadkach trasfuzji krwi.

DZIEDZICZENIE CECH ILOŚCIOWYCH

Większość klasycznych cech genetycznych to cechy nieciągłe jakościowe. Różne genotypy dają całkiem różne fenotypy, które nie zachodzą na siebie (np. brązowe i niebieskie oczy). Cechy ilościowe takie jak wzrost przyjmują różne wartości i mają rozkład ciągły: w danym zakresie rozkładu wszystkie wartości dotyczące wzrostu są możliwe. Cechy ilościowe są kontrolowane przez kumulatywne efekty wielu loci genowych, jak również przez wpływ zróżnicowanego środowiska w jakim żyją poszczególne osobniki. Cechy ilościowe zwane są także wieloczynnikowymi, poligenicznymi lub wielolokusowymi. Istnieje także nowo wyróżniona kategoria cech zmieniających się w sposób nieciągły, ale kontrolowanych w sposób ilościowy (ciągły). Kombinacja czynników genetycznych i środowiskowych sprawia, że niektóre osobniki przekraczają próg z jednego stadium genotypowego do drugiego. Przykładami są cukrzyca i rak; genotyp dotknięty jest jedynie ryzykiem, lecz kombinacja wpływu środowiska i genotypu powoduje przejście progu od zdrowia do choroby

POJĘCIE GENÓW KUMULATYWNYCH

Geny kumulatywne (poligeny, wieloczynnikowe, addytywne, wielokrotne) - są to geny warunkujące powstawanie cech ilościowych; należą do różnych par alleli, których działanie sumuje się, kształtując w ten sposób fenotyp. Dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla.

geny kumulatywne, poligeny, geny polimeryczne, geny wielokrotne, geny o niewielkich efektach fenotypowych, kontrolujące wspólnie określoną cechę ilościową; warunkują powstanie tzw. → cech ilościowych.

RODZAJE CECH ILOŚCIOWYCH|

ROZKŁAD NORMALNY CECH ILOŚCIOWYCH I JEGO INTERPRETACJA

Rozkład normalny – oś x to intensywność cechy, oś y to część populacji. 4 funkcje mogą odpowiadać czterem blisko spokrewnionym taksonom. W dużych populacjach w każdym pokoleniu pojawiają się mutacje każdego genu. Gdyby mutacje były obojętne, to widoczne na wykresie "dzwony" uległyby spłaszczeniu.

na osi X mamy warości cechy; na Y ich częstość w badanej populacji
Weżmy pod uwagę wzrost ludzi.
,,mali'' ludzie są dość rzadkim zjawiskie (statystycznie) najwięcej jest (najczęstrze są osoby) osób o śrenim wzroście; Osoby wysokie są rzadkie a bardzo wyskie bardzo rzadkie. Dałam tu mało klas i nadałam im jakości (mały, średni, wysoki....) więc nie sugeruj się tym, bo w tej chwili nie mam wykresu z wartościami liczbowymi.
Ganeralnie osobniki skrajne pod względem wartości cech są rzadkie w populacji. Im bliżej dosredniej wartości cechy w populacji tym są one częstrze.
Krzywa Gausa-krzywa rozkładu normalnego opisuje większość zjawiski przyrodniczych. Odchylenia od jej prawidłowego kształtu, informują nas o tym że w populacji zachodzą zmiany i jaki jest kierunek tych zmiean.

8.ROZWIĄZYWANI KRZYŻÓWEK I ZADAŃ GENETYCZNYCH

9.DIAGNOSTYKA PRENATALNA

Są to wszystkie badania,

które można wykonać przed urodzeniem dziecka. Należą do nich zarówno badania inwazyjne,

jak i nieinwazyjne.

Badania inwazyjne są przedmiotem największej krytyki przez przeciwników diagnostyki

ryzykiem utraty ciąży. Ryzyko to jest jednak niewspółmiernie mniejsze do lęku pacjentki

i w znacznej większości przypadków – jak podkreśla prof. Jacek Zaremba, genetyk

– przyczyniają się do utrzymania ciąży, a nie do jej zakończenia. Badania te polegają na

pobraniu materiału, w którym znajdują się komórki płodu. Zaliczamy do nich:

• biopsję trofoblastu, czyli kosmówki zarodka w I trymestrze ciąży (10-14 tyg.),

• amniopunkcję, czyli pobranie płynu owodniowego (najczęściej (14-19 tyg.),

• kordocentezę, czyli pobranie krwi z żyły pępkowej płodu (powyżej 19 tyg.).

Dzięki nim można wykryć choroby, w których jest nieprawidłowy kariotyp, tzw. aberracje

chromosomowe. Najczęstsze są aneuploidie, czyli zespoły związane z nieprawidłową

liczbą chromosomów (np. trisomie: 21 – zespół Downa, 18 – zespół Edwardsa, monosomie,

np. zespół Turnera 45,X). Można też znaleźć uszkodzony gen odpowiedzialny

za choroby genetycznie uwarunkowane, np. dystrofię mięśniową Duchenna. Jednak te

ostatnie badania muszą być „celowane” na konkretną chorobę. Co to znaczy? Rodzina

musi należeć do grupy wysokiego ryzyka, czyli już wcześniej był w niej osobnik z taką

chorobą. Praktycznie nie ma możliwości wykrycia uszkodzenia genu w grupach niskiego

ryzyka. Dzięki rozwojowi genetyki molekularnej i metodzie badania hybrydyzacji in situ

FISH można wykrywać mikrodelecje w obrębie niektórych chromosomów. Do badań

tych są jednak potrzebne odpowiednie sondy molekularne, ukierunkowane na konkretne

uszkodzenie, np. mikrodelecje w obrębie obszaru q11 chromosomu 22, które dość

często są odpowiedzialne za powstanie niektórych wad wrodzonych serca. Badania

inwazyjne stanowią jedynie maleńką cząstkę diagnostyki prenatalnej. Dzięki dynamicznemu

rozwojowi techniki ultrasonograficznej, to właśnie USG stało się najważniejszą

metodą monitorowania płodu. Tutaj należy zadać sobie kilka pytań. Czy każda kobieta

ciężarna powinna mieć wykonane badanie USG? Czy należy je zarezerwować wyłącznie

dla kobiet z grup podwyższonego ryzyka? Kiedy należy wykonać badanie USG? Jak

często należy je powtarzać? Czy fale ultradźwiękowe są szkodliwe dla rozwijającego się

organizmu? Co daje wykrycie uszkodzenia płodu?

Może zacznijmy od bezpieczeństwa ultradźwięków. Do chwili obecnej nie ma potwierdzonych

danych wskazujących, że fale ultradźwiękowe są szkodliwe dla rozwijającego

się organizmu. Wiadomo, że USG jest badaniem medycznym i powinno być wykonywane

ze wskazań medycznych. Z punktu widzenia lekarskiego niedopuszczalne jest

wykonywanie „filmu o dziecku”, który ma być pamiątką z okresu ciąży, a nie wnosi nic

konstruktywnego, jeśli chodzi o ocenę [3] dobrostanu płodu. Aby zapobiec niepotrzebnym

badaniom USG, Polskie Towarzystwo Ginekologiczne wydało rekomendacje, w których

zalecone jest wykonanie trzech badań USG w niepowikłanej ciąży:

• 11.-14. tydzień (ryc. 1-3);

• 18.-22. tydzień (ryc. 4-10);

• po 30. tygodniu.prenatalnej, gdyż ich wykonanie jest obarczone niewielkim (od około 0,5 do Terminy te zostały wybrane z konkretnych powodów. Między 11. a 14. tygodniem zostało

wykonanych najwięcej badań, na podstawie których lekarze z Fetal Medicine Foundation

(FMF) z Londynu opracowali program obliczania ryzyka urodzenia dziecka z aberracją

chromosomową [4].

W badaniu tym długość głowowo-ogonowa płodu (CRL) wynosi od 45 mm do 85 mm

(ryc. 1). Wstępnie oceniane są wszystkie narządy płodu i mierzony zbiorniczek płynu

w okolicy szyi, tzw. przezierność karku (ryc. 2, 3) nuchal translucency (NT). Poszerzenie

NT powyżej 2,5 mm wskazuje, że płód może być obarczony jakąś chorobą: aberracją

chromosomową, wadą serca lub wadą innego narządu. Jest to pierwsze, czułe badanie

przesiewowe. Pacjentka z takim objawem powinna być skierowana na dalsze specjalistyczne

badania. Już w tym okresie doświadczony kardiolog prenatalny może rozpoznać

niektóre ciężkie wady serca. Niestety, w większości przypadków współistnieją

one z aberracjami chromosomowymi [5], i wówczas rokowanie jest najczęściej niepomyślne.

Ale około 1/3 płodów z poszerzoną przeziernością karku ma izolowaną wadę

serca, która mogłaby zostać przeoczona, gdyby nie pomiar NT w pierwszym trymestrze.

Do nieinwazyjnych badań prenatalnych należy również zaliczyć tzw. testy biochemiczne

pierwszego i początku drugiego trymestru ciąży (tzw. test podwójny, popularnie

zwany PAPPa oraz test potrójny). Polegają one na oznaczeniu poziomu hormonów:

β-hCG (wolna podjednostka beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) oraz białka

PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A) oraz α-fetoproteiny (AFP). Okazało

się, że jeśli rozwijający się płód jest obarczony aberracją chromosomową, poziomy hormonów

są inne niż w przypadku płodu prawidłowego. Aby test ten mógł być wykorzystany

do policzenia ryzyka urodzenia dziecka z zespołem genetycznym, musi być wykonany

w tym samym dniu, co pomiar przezierności karku, a ryzyko powinno być liczone

z programu FMF. Należy wyraźnie podkreślić, że opisane powyżej badania nie dają

stuprocentowej odpowiedzi, czy płód jest zdrowy czy chory. Metody statystyczne

pozwalają jedynie na ocenę ryzyka urodzenia dziecka z aberracją, co może być istotne

dla kobiet mających wątpliwości, czy należy poddawać się inwazyjnym badaniom cytogenetycznym.

RYZYKO urodzenia dziecka z aberracją chromosomową określane jest w następujący

sposób:

• ryzyko podstawowe = wiek matki

• + przezierność karku (NT)

• + testy biochemiczne

RYZYKO PO TEŚCIE, które może być niższe lub wyższe, niż wynikałby to z wieku

matki, zależnie od wyników badań dodatkowych.

Testy nieinwazyjne są obecnie bardzo popularne i niestety bardzo często wynika z nich

wiele nieporozumień. Kobietom ciężarnym wydaje się, że zostało przeprowadzone pełDiagnostyka

prenatalna – mity i rzeczywistość 37

ne badanie prenatalne, wykluczające chorobę płodu. Muszą one być poinformowane,

że tak nie jest.

Pewną odpowiedź dotyczącą kariotypu dają wyłącznie badania inwazyjne. Obecnie

wiele z tych badań wykonywanych jest po rozpoznaniu u płodu wad strukturalnych

różnych narządów, które są istotnymi markerami ultrasonograficznymi aberracji

chromosomowej. W większości przypadków prawidłowy wynik badania USG wyklucza

aberrację chromosomową. Oczywiście nie zawsze, istnieją wyjątki, i dlatego kobiety z

grup podwyższonego ryzyka same muszą podjąć decyzje o wykonaniu tego badania.

Powróćmy jednak do płodu, u którego rozpoznana została wada strukturalna. Można

zadać sobie pytania: po co wykonywać badanie cytogenetyczne? Ja – jako lekarz pediatra

– patrzę na płód jak na człowieka, który wymaga wdrożenia terapii po porodzie. A więc,

im więcej wiem przed urodzeniem, tym opieka zarówno nad dzieckiem, jak i nad matką

jest lepsza. I dodatkowo rodzina może otrzymać bardziej wyczerpującą informację

dotyczącą realnych szans leczenia oczekiwanego dziecka. Zupełnie inne są szanse dla

noworodka z izolowaną, nawet bardzo ciężką wadą serca, inne dla dziecka z wadami

kilku narządów, a nie ma szans wyleczenia w przypadku stwierdzenia letalnej aberracji

chromosomowej. O tym wszystkim powinni być poinformowani przyszli rodzice, którzy

na podstawie naszego badania i uzyskanych informacji podejmują decyzję, co dalej.

Chociaż w świadomości społecznej istnieje domniemanie, że wady wrodzone występują

najczęściej w rodzinach wysokiego ryzyka, tak nie jest. Po wielu latach pracy

w perinatologii, zarówno na podstawie własnych, jak i międzynarodowych doświadczeń

wiem, że jedyną możliwością wykrycia wad strukturalnych u płodu są rzetelnie wykonane

przesiewowe badania ultrasonograficzne. O badaniach w I trymestrze pisałam

wyżej. Jednak najważniejsze jest tzw. badanie połówkowe wykonywane między 18. a 22.

tygodniem ciąży. Budowa narządów płodu jest w nim bardzo wyraźna i większość wad

może być wówczas wykryta. Co i jak należy ocenić w USG, można obejrzeć na rycinach

5-12.

Oczywiście w tym miejscu należy postawić pytanie: jak skuteczna i jak dokładna jest

diagnostyka ultrasonograficzna. Na podstawie rejestru wad wrodzonych u noworodków

wiadomo, że rozpoznawanych jest około 40% wad chirurgicznych (takich jak przepuklina

przeponowa, przepuklina pępowinowa, wytrzewienie, przepuklina oponowo-rdzeniowa

itp.). Odrębna grupę stanowią wady wrodzone serca, których prenatalna wykrywalność

w Polsce nie przekracza 15%, i którym poświęcę nieco więcej czasu w dalszej części

artykułu.

Chciałabym zwrócić uwagę na kilka objawów ultrasonograficznych, które mogą mieć

znaczenie dla ukierunkowania diagnozy u noworodka. Wielowodzie lub zwiększona

objętość płynu owodniowego może wskazywać na niedrożność przewodu pokarmowego.

Najtrudniejsze do prenatalnego rozpoznania jest zarośnięcie przełyku, gdyż często

jedynym objawem jest zwiększona objętość płynu owodniowego, niekiedy z małym żo38

Joanna Dangel

łądkiem (lub jego brakiem) w badaniach USG. Poza prawdziwym zarośnięciem przełyku

objawy takie mogą powodować ringi naczyniowe uciskające przełyk – jest to bardzo

rzadka anomalia, ale należy o niej pamiętać. Również rozszczepy podniebienia oraz

zarośnięcie nozdrzy tylnych mogą doprowadzać do wielowodzia u płodu. Może ono również

pojawić się u płodu biorcy w zespole przetoczenia między płodami. Małowodzie,

a szczególnie brak płynu owodniowego (po wykluczeniu jego odpływania) wskazuje na

uszkodzenie nerek. Całkowite bezwodzie najczęściej wiąże się z agenezją nerek. Tacy

pacjenci najczęściej nie docierają do lekarzy pediatrów, ale niekiedy to się zdarza. Może

jednak być prenatalna niewydolność nerek lub wady utrudniające odpływ moczu, które

również doprowadzają do małowodzia. Powikłaniem niewystarczającej objętości płynu

owodniowego jest niedorozwój płuc i związane z tym problemy oddechowe u noworodka.

Płody z agenezją nerek są niezdolne do życia. W przypadkach niewydolności nerek

rokowanie zależy od choroby podstawowej oraz stopnia uszkodzenia nerek. Często są

to trudne przypadki, z niemożliwą do ustalenia prenatalnie diagnozą. Małowodzie może

pojawić się również u płodu dawcy w przebiegu zespołu transfuzji między płodami.

Zahamowanie wewnątrzmacicznego wzrostu płodu może być związane z niewydolnością

łożyska, wówczas najczęściej konieczne jest wcześniejsze rozwiązanie ciąży. Przy

wydolnym łożysku (co można zdiagnozować badaniami ultrasonograficznymi i dopplerowskimi)

hipotrofia jest bardzo istotnym objawem możliwej ciężkiej aberracji chromosomowej

u płodu.

Wady wrodzone serca to najczęstsze wrodzone patologie, występują z częstością

około 0,8-1% żywo urodzonych noworodków. Około 3 na 1000 wymaga leczenia w najwcześniejszym

okresie życia, co w naszym kraju rocznie stanowi około 1000 noworodków

wymagających leczenia kardiochirurgicznego. Wady serca są przyczyną około 20%

zgonów w okresie perinatalnym, spowodowanych patologiami wrodzonymi. U płodów

wady układu krążenia występują około trzykrotnie częściej i aż 2/3 z nich nie dożywa

do czasu porodu [6].

Istnieją również patologie układu krążenia, pojawiające się wyłącznie w życiu wewnątrzmacicznym.

Należą do nich przedwczesne zamknięcie otworu owalnego, restrykcja

przewodu tętniczego oraz zespół przetoczenia między płodami. Są to zmiany czynnościowe,

które w istotny sposób mogą wpływać na stan zdrowia noworodka. Zamknięcie

otworu owalnego niezmiernie rzadko występuje u płodów z anatomicznie prawidłowym

sercem i jest stanem bezpośrednio zagrażającym życiu płodu. Noworodek może prezentować

objawy ciężkiej niewydolności krążeniowo-oddechowej. Restrykcja przewodu

tętniczego może być spowodowana niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi (NLP),

stosowanymi po 32. tygodniu ciąży, ale również może zdarzać się samoistnie – najczęściej

po 36. tygodniu ciąży. U noworodka mogą być objawy nadciśnienia płucnego, jak

również objawy uboczne stosowania NLP. W zespole transfuzji między płodami może

Diagnostyka prenatalna – mity i rzeczywistość 39

dochodzić do ciężkiej niewydolności krążenia lub „wewnątrzmacicznego nabycia” wady

wrodzonej w postaci zwężenia drogi odpływu prawej komory.

W przypadku podejrzenia wady wrodzonej serca płodu (najtrudniejszej do wykrycia

patologii) kobieta ciężarna powinna być skierowana do referencyjnego ośrodka kardiologii

prenatalnej. Tam przeprowadzane jest badanie echokardiograficzne wraz z pełną

konsultacją kardiologiczną [7].

Wizyta rozpoczyna się od zebrania dokładnego wywiadu, na podstawie którego można

uzupełnić wiedzę dotyczącą przyczyn powstawania wad serca, stosowania kwasu

foliowego, chorób w rodzinie, innych chorób u pacjentki, dotychczasowego przebiegu

ciąży, wraz z wykonanymi badaniami USG.

W 2004 roku zostały opublikowane rekomendacje dotyczące kardiologii płodu, opracowane

przez Sekcję Kardiologii Płodu Europejskiego Towarzystwa Kardiologów Dziecięcych

[8], w których zawarte są wskazówki dotyczące zarówno szkolenia, jak i wykonywania

badań echokardiograficznych u płodów. Zostały one przetłumaczone na język

polski, z uwagami dotyczącymi organizacji i zasad wykonywania tych badań, jak również

przeprowadzania prenatalnych konsultacji kardiologicznych w naszym kraju [9].

Przed ustaleniem dalszego postępowania konieczna jest odpowiedź na trzy pytania:

1) czy wada serca jest izolowaną patologią,

2) czy na pewno nie ma wad innych narządów,

3) jakie jest prawdopodobieństwo występowania aberracji chromosomowych i czy są

potrzebne inwazyjne badania cytogenetyczne?

Po stwierdzeniu strukturalnej wady układu krążenia płodu należy wyjaśnić rodzicom

poniższe problemy:

1) Rodzaj wady serca płodu:

a) łagodna, np. mięśniowy ubytek przegrody międzykomorowej (najczęściej niewymagająca

leczenia operacyjnego, jedynie obserwacji),

b) ciężka, np. kanał przedsionkowo-komorowy, zespół Fallota (wymagająca leczenia

operacyjnego, ale najczęściej nie w okresie noworodkowym),

c) krytyczna, np. zespół niedorozwoju lewego serca, zarośnięcie tętnicy płucnej

(przewodozależna, wymagająca leczenia w okresie noworodkowym).

2) Konieczność wykonania badań dodatkowych:

a) kariotyp,

b) badanie FISH w kierunku mikrodelecji chromosomu 22.

3) Jaka jest (jeśli znana) historia naturalna danej wady in utero :

a) progresja zmian (np. stenoza aortalna w kierunku zespołu niedorozwoju lewego

serca),

b) regresja zmian (np. zamknięcie mięśniowego ubytku przegrody międzykomorowej).

40 Joanna Dangel

4) Przedstawić zalecenia dotyczące dalszej opieki w ciąży oraz postępowania okołoporodowego.

5) Przedstawić wstępnie możliwości i wyniki leczenia:

a) czy leczenie operacyjne lub interwencyjne będzie konieczne,

b) kiedy dziecko będzie wymagać leczenia operacyjnego lub interwencyjnego,

c) czy możliwa jest korekcja całkowita, tzn. czy będzie przywrócona prawidłowa

anatomia serca,

d) czy leczenie będzie jedno- czy wieloetapowe,

e) czy serce pozostanie sercem jednokomorowym,

f) odległe wyniki leczenia dzieci z takimi wadami serca.

Przy pewnych wadach serca, wstępne rokowanie może być podane już na pierwszej

wizycie, jeśli badanie jest wykonywane przez specjalistę z zakresu kardiologii prenatalnej.

Znacznie częściej jednak konieczne jest uzupełnienie badań. W takich sytuacjach

pacjentka dostaje wstępny wynik, bez ostatecznych wniosków, z adnotacją, że ostateczna

konkluzja zostanie wydana po uzyskaniu wyników badań dodatkowych (np. kariotypu)

i powtórnej analizie zapisu echokardiograficznego. Po sprecyzowaniu rodzaju patologii,

lekarz kardiolog może przedstawić rodzicom trzy możliwe drogi postępowania:

(1) leczenie przed, ale najczęściej po urodzeniu, w ośrodku, który ma najlepsze wyniki,

(2) opiekę paliatywną – jeśli rozpoznawane są choroby nieuleczalne, a ciąża trwa do

naturalnego rozwiązania [10],

(3) terminację ciąży.

Zarówno na podstawie piśmiennictwa [11], [12], jak i własnych doświadczeń wiemy

[13], [14], że u 25-45% płodów z patologią serca współistnieją wady innych narządów.

A więc kilka słów o najczęściej występujących. Wady przedniej ściany jamy brzusznej,

czyli wytrzewienie i przepuklina pępowinowa. Wydawałoby się, że takich wad nie można

przeoczyć, a jednak daleko nam jeszcze do 100% prenatalnej wykrywalności. Wytrzewienie

najczęściej jest wadą izolowaną. Drażniące działanie płynu owodniowego na zanurzone

w nim jelita może powodować uszkodzenie ich ściany, szczególnie po 35. tygodniu

ciąży. Płody takie wymagają ścisłego nadzoru położniczego i porozumienia z chirurgiem

dziecięcym, kiedy ciążę należy rozwiązać. Przepuklina pępowinowa, czyli omphalocele,

może być składową zespołu genetycznego (najczęściej zespołu Edwardsa

lub Pataua – szczególnie jeśli jej rozmiar jest mały – czyli jest trudna do prenatalnego

rozpoznania), albo współistnieć z wadą wrodzoną serca (najczęściej – duże przepukliny).

Kolejną wadą często rozpoznawaną u płodów i wymagającą intensywnej opieki bezpośrednio

po porodzie jest przepuklina przeponowa. Wydawało się, że diagnostyka

prenatalna poprawi wyniki leczenia. Jednak okazuje się, że przed porodem rozpoznawane

są najcięższe postaci przepukliny przeponowej, w których jest znacznego stopnia

niedorozwój płuc. Wada ta może współistnieć z trisomią 18. pary chromosomów, jak

Diagnostyka prenatalna – mity i rzeczywistość 41

również z wadami serca. Niewątpliwie należy zapewnić tym matkom poród w ośrodku

referencyjnym III stopnia z możliwością intensywnej opieki na najwyższym poziomie.

Staramy się, aby w czasie badania obecni byli oboje rodzice. Jeśli jest to niemożliwe

przy pierwszym badaniu, zapraszamy partnera na kolejne spotkanie, jeśli u płodu stwierdzona

zostaje patologia. Każda kobieta przychodzi na badanie echokardiograficzne płodu

z dużym lękiem i niepewnością. Dlatego też należy zwracać uwagę na sposób rozmowy,

przeprowadzania badania i konsultacji. Każde nieprzemyślane słowo urasta do

rangi wielkiego problemu. Osoby szkolące się nie mogą komentować ani na głos, ani

szepcząc między sobą wykonywanego badania. Jest ono omawiane dopiero po zakończeniu,

bez obecności rodziców. W naszej poradni z zasady mamy wyłączony dźwięk

w aparacie USG, gdyż nigdy nie wiemy, jakiego rodzaju patologię stwierdzimy u płodu,

a dla rodziców słuchanie bicia serca ciężko chorego dziecka jest często traumatycznym

przeżyciem. Równie ważna jest tzw. komunikacja niewerbalna: każdy grymas twarzy,

gest ręki czy też pokazanie czegoś na ekranie aparatu USG bez wyjaśniania może spowodować

spotęgowanie strachu i niepewności pacjentki.

Zdarzają się przypadki, w których wykluczamy patologię podejrzewaną w badaniu

przesiewowym. W takich sytuacjach zawsze podkreślamy, że rolą ośrodka referencyjnego

jest zarówno potwierdzenie, jak i wykluczenie nieprawidłowości. Kobieta

ciężarna zostaje utwierdzona w przekonaniu, że wizyta w referencyjnym ośrodku była

konieczna. Przy wykluczeniu wady serca konieczne jest uświadomienie rodzicom, że

nie wszystkie patologie płodu mogą być zdiagnozowane (informacja o tym znajduje się

na każdym wyniku badania echokardiograficznego). Uzyskują oni również informację,

że w późniejszym okresie ciąży mogą pojawić się zmiany czynnościowe (np. zaburzenia

rytmu serca), jak również ujawnić się niektóre wady strukturalne (np. koarktacja aorty).

Dlaczego ważne jest prenatalne rozpoznawanie wad serca? Ponieważ często są to

wady tzw. nieme klinicznie. Noworodek z ciężką wadą serca jest najczęściej dużym, donoszonym

chłopcem, urodzonym o czasie, z Apgar 10, często bez szmeru nad sercem.

Jego stan zaczyna pogarszać się w pierwszych dobach życia, niejednokrotnie imituje

uogólnione zakażenia. W przypadkach noworodków z przewodozależnym krążeniem

systemowym ich stan pogarsza się później, czasami już po wypisaniu do domu.

Istnieją dane wskazujące, że prenatalne wykrycie wady serca poprawia rokowanie

u pacjentów. Pierwszą i najbardziej spektakularną pracę opublikowała grupa francuska

w 1999 r. [15]. Porównali oni wyniki leczenia operacyjnego dwóch grup noworodków

z przełożeniem wielkich pni tętniczych: z i bez rozpoznania prenatalnego. Było 68 (!)

noworodków, u których TGA rozpoznano prenatalnie i 250 bez rozpoznania prenatalnego.

Przedoperacyjna śmiertelność w grupie pierwszej wynosiła 0, w drugiej – 15

(6%). Stan noworodków przy przyjęciu wpływał również na śmiertelność pooperacyjną

(0 w grupie pierwszej i 20 w grupie drugiej). Czas pobytu w szpitalu był krótszy w grupie

pierwszej (24 ± 11 dni) w porównaniu z grupą drugą (30 ± 17 dni).

42 Joanna Dangel

W publikacji z Philadelphii z 2001 roku przedstawiono korzyści, jakie wynikają

z prenatalnego rozpoznania zespołu niedorozwoju lewego serca (HLHS) [16]. Podsumowano

wyniki leczenia 216 pacjentów z HLHS, spośród których 79 miało rozpoznanie

ustalone prenatalnie. Śmiertelność okołooperacyjna nie różniła się istotnie w obu grupach,

natomiast była istotna statystycznie różnica w stanie neurologicznym obu grup

pacjentów, na korzyść dzieci z diagnostyki prenatalnej.

Diagnoza prenatalna może również uratować życie noworodka. Dzieje się tak

w rzadkich przypadkach wad serca, wymagających błyskawicznej korekcji chirurgicznej,

w których nie ma czasu na dokładną diagnostykę noworodka. Taka sytuacja może wystąpić

w przypadku zespołu Ebsteina z czynnościową atrezją tętnicy płucnej [17]. Wówczas

bezpośrednie porozumienie między kardiologiem prenatalnym a kardiochirurgiem

umożliwia zaplanowanie postępowania okołoporodowego i skuteczną terapię.

Wydaje się, że opublikowane dane są wystarczająco przekonujące, aby wyjaśnić cel

wykonywania prenatalnych badań echokardiograficznych i zajmowania się kardiologią

prenatalną jako nieodłączną częścią kardiologii dziecięcej.

W ciągu kilku ostatnich lat zaczęto również zastanawiać się nad możliwością zmiany

naturalnego przebiegu wad wrodzonych serca. Wiadomo, że wady serca ewoluują w trakcie

trwania ciąży. Prowadzone są badania, mające na celu udowodnienie, że zabiegi

wewnątrzmaciczne – balonowe poszerzenie zastawki aortalnej lub płucnej, mogą zapobiec

niedorozwojowi lewej lub prawej komory serca. Doświadczenie jest na razie zbyt

małe, aby jednoznacznie wypowiedzieć się na ten temat. Prawdopodobnie jest to przyszłość

kardiologii prenatalnej [18], [19].

Prenatalne rozpoznanie patologii ma wiele pozytywnych aspektów zarówno dla lekarzy,

jak i dla rodziców. Zacznijmy od tych drugich. Rozpoznanie wady u płodu pozwala

na przygotowanie ich do stawienia czoła często bardzo trudnemu problemowi zorganizowania

życia w okresie okołoporodowym tak, aby można było zająć się chorym noworodkiem.

W niektórych sytuacjach wymaga to przeniesienia się na jakiś czas do innego

miasta, gdzie dzieci takie mogą być leczone. Wiąże się to oczywiście z dodatkowymi

kosztami, koniecznością załatwienia mieszkania, zdążenia na poród do ośrodka, w którym

może być zapewniona najlepsza opieka dla matki i dziecka.

My, lekarze, dzięki prenatalnej diagnostyce poznajemy przedporodową historię naturalną.

W wielu przypadkach pozwala to na lepsze zrozumienie patologii okresu dziecięcego.

Patologia okresu płodowego do tej pory najczęściej „zarezerwowana” była dla

lekarzy położników. Ze względu na to, że ocena zarówno budowy, jak i funkcji układu

krążenia jest bardzo trudna, rozpoczęła się bliska współpraca kardiologiczno-położnicza.

Powstała nowa gałąź medycyny, zwana medycyną matczyno-płodową lub perinatologią.

Uważam, że jest to znakomite pole współpracy i nabywania wspólnych doświadczeń

dotyczących rozwoju człowieka.

Diagnostyka prenatalna – mity i rzeczywistość 43

Stworzenie centrum kardiologii perinatalnej przy II Klinice Położnictwa i Ginekologii

I Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie oraz prowadzone intensywne

szkolenia lekarzy położników zaowocowały zdecydowanym wzrostem liczby dzieci

kierowanych do ośrodków referencyjnych kardiologii dziecięcej.

W latach 2004-2006 w Poradni Perinatologii i Kardiologii Perinatalnej rozpoznano

wady serca u 288 płodów. Dla porównania w latach 1990-2001 w Pracowni Kardiologii

Prenatalnej IP CZD było tylko 140 płodów z wadami serca. Spośród 288 płodów, 134

noworodki zostały przekazane do referencyjnych ośrodków kardiologii i kardiochirurgii

dziecięcej. Przeanalizowano losy 80 noworodków, które urodziły się w II Klinice Położnictwa

i Ginekologii i zostały przekazane do dalszego leczenia w Instytucie Pomnik

Centrum Zdrowia Dziecka. Pozostałe dzieci były leczone w różnych innych ośrodkach

referencyjnych kardiologii dziecięcej w Polsce (Krakowie, Łodzi, Katowicach). Średnio

wady serca płodu rozpoznawano w 27. tygodniu ciąży, w większości były to pacjentki

z grupy niskiego ryzyka. 17 dzieci było przedwcześnie urodzonych. 56% noworodków

było przekazanych do CZD w ciągu 48 godzin życia, niektóre w pierwszych godzinach.

W 41 przypadkach rozpoznano krytyczne wady serca, najczęściej złożone zespoły

heterotaksji lub pojedyncze komory z zarośnięciem tętnicy płucnej lub niedorozwojem

łuku aorty. Istotną grupę wad krytycznych stanowiły dzieci z zarośnięciem tętnicy płucnej.

Niestety nadal rzadko rozpoznawane jest przełożenie wielkich pni tętniczych, które

jest wadą o bardzo dobrych wynikach leczenia operacyjnego. Zdarza się, że noworodki

te wymagają intensywnej terapii i wdrożenia leczenia interwencyjnego już w pierwszych

godzinach życia, i powinny być jak najszybciej przekazywane do referencyjnych ośrodków

kardiologii dziecięcej. Oczywiście optymalnie byłoby, aby poród odbywał się w tym

samym ośrodku, w którym noworodek będzie leczony. Jedynym takim miejscem w Polsce

jest Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi. W innych regionach dzieci te muszą być

transportowane z ośrodka położniczego do ośrodka kardiologicznego.

Najczęstszą wadą krytyczną rozpoznawaną u płodów jest zespół niedorozwoju lewego

serca (HLHS). Na podstawie ustnych doniesień w 2006 roku obecnie ponad 50%

noworodków z tą wadą serca było skierowanych do Kliniki Kardiochirurgii UJ w Krakowie

na podstawie diagnostyki prenatalnej. Były to dzieci z różnych stron Polski, więc

diagnostyka prenatalna umożliwiła zaplanowanie okresu okołoporodowego w pobliżu

ośrodka kardiochirurgicznego.

W tym miejscu należy również wspomnieć o zaburzeniach rytmu serca płodów.

W poradni Perinatologii i Kardiologii Perinatalnej wypracowany został system diagnostyki

i terapii płodów z zaburzeniami rytmu serca. W większości przypadków zostały one

wyleczone przed urodzeniem.

Na zakończenie chciałabym podkreślić, że prenatalne rozpoznanie ZAWSZE wymaga

weryfikacji po porodzie. Nie wolno zignorować objawów klinicznych u noworodka,

u którego był prawidłowy wynik badania echokardiograficznego w okresie prenatalnym.

44 Joanna Dangel

Może on mieć nadciśnienie płucne, którego rozpoznanie możemy ustalić tylko na podstawie

badania echokardiograficznego noworodka. Może mieć koarktację aorty, wadę,

która może powstać dopiero pod koniec ciąży. W przypadku rozpoznanej wady płodu

konieczna jest ocena anatomii i hemodynamiki u dziecka. Noworodki, u których wyleczono

prenatalnie zaburzenia rytmu serca wymagają wykonania badania EKG i opieki

w referencyjnym ośrodku kardiologii dziecięcej.

Nie można jednak mówić o diagnostyce prenatalnej tylko w aspekcie możliwości

terapii, gdyż – jak już wspomniałam powyżej – jest to ten okres życia, w którym niestety

dość często stwierdzamy patologie uniemożliwiające leczenie.

W Polsce obowiązuje Ustawa o planowaniu rodziny, ochronie płodu ludzkiego i warunkach

dopuszczalności przerywania ciąży z dnia 7.01.1993 Dz.U. z 1993 r. nr 17, poz.

78 (tab. 1). Z punktu widzenia etycznego – zawsze jest to zakończenie życia płodu, a więc postępowanie

teoretycznie niezgodne z podstawową, obowiązującą już od czasów Hipokratesa,

zasadą w medycynie primum non nocere. Jednak, to nie my decydujemy o losach nienarodzonego

pacjenta. W naszej poradni staramy się zrobić wszystko, aby zapewnić

najlepszą opiekę zarówno matce, jak i jej nienarodzonemu dziecku. W wielu przypadkach,

pomimo stwierdzenie nieuleczalnej choroby płodu, kobiety decydują się na kontynuowanie

ciąży.

Przed podjęciem ostatecznej decyzji rodzice – najlepiej oboje – muszą uzyskać pełną

informację na temat rodzaju patologii u ich dziecka. Są to najtrudniejsze rozmowy,

gdyż najczęściej kobiety zgłaszające się na badanie echokardiograficzne nie dopuszczają

Diagnostyka prenatalna – mity i rzeczywistość 45

myśli, że ich dziecko może być chore. Ważne jest, aby mieć wystarczająco dużo

czasu na przeprowadzenie konsultacji, aby odpowiedzieć na wszystkie pytania,

zapewnić dalszą opiekę medyczną i w miarę możliwości – psychologiczną. Dzięki

stałej współpracy z Fundacją Warszawskie Hospicjum dla Dzieci (WHD) [20] i otwarciu

tam Poradni USG istnieje możliwość prenatalnej konsultacji rodziny w zakresie

opieki paliatywnej. Jest to pierwsze miejsce w skali kraju, a także Europy, w którym

diagnostyka prenatalna może być bezpośrednio związana z opieką paliatywną. Jest to

alternatywa dla wszystkich tych rodzin, które ze względów światopoglądowych nie dopuszczają

możliwości przerwania ciąży. Rodzice zainteresowani tego rodzaju pomocą

są umówieni na konsultację zarówno z lekarzem, jak i psychologiem, posiadającymi

duże doświadczenie w opiece paliatywnej. Pomoc jest udzielana całej rodzinie: rodzicom

i rodzeństwu, a po urodzeniu również noworodkowi, jeśli jego stan umożliwia wypisanie

do domu. Pod opieką WHD znajdowało się 31 niemowląt z letalnymi zespołami genetycznymi.

W 8 przypadkach ten rodzaj opieki został ustalony już przed urodzeniem, u 21

można byłoby zaplanować takie postępowanie, gdyby znana była diagnoza. Dzieci pozostawały

w opiece domowej od kilku tygodni do kilku miesięcy. Z rozmów z rodzicami wynika,

że przygotowanie do urodzenia nieuleczalnie chorego dziecka ułatwiło im zaakceptowanie

sytuacji. Domowa opieka paliatywna pozwoliła rodzicom przetrwać najtrudniejsze

chwile.

Na podstawie dostępnego piśmiennictwa wiadomo, że w wielu przypadkach nieuleczalnych

zespołów u płodu ciąża zostaje zakończona cięciem cesarskim z powodu objawów

zagrożenia życia płodu [21]. Często są to płody z głęboką hipotrofią, nieprawidłowym

zapisami KTG i USG. W każdym przypadku podejrzenia aberracji chromosomowej

u płodu – tak jak pisałam wyżej – powinno być wykonane badanie cytogenetyczne i jeszcze

w okresie ciąży należy zaplanować, wraz z rodziną, sposób postępowania okołoporodowego.

Największym problemem w kontaktach z rodzinami jest przekazanie im złej informacji

[22]. W sposób prosty, przystępny, umożliwiający podjęcie racjonalnej decyzji

i wyrażenie zgody na uzupełnienie badań prenatalnych. Jest to jeden z najważniejszych

i najtrudniejszych momentów prenatalnej konsultacji. Najczęściej dopiero przy drugim

spotkaniu, po zebraniu wyników wszystkich badań, udzielam rodzinom pełnej informacji

i przedstawiam możliwe opcje postępowania. Następnie rodzice podejmują decyzję, co

dalej. Uzależniona jest ona od danych, które uzyskają od wszystkich specjalistów, od

własnego światopoglądu i religii. My, lekarze, oczywiście mamy ogromny wpływ na rodzaj

podjętej decyzji, ale musimy pamiętać, że ostatecznie decydują rodzice.

Mam nadzieję, że artykuł ten w jasny sposób przedstawia rolę diagnostyki prenatalnej

we współczesnej medycynie. Wady wrodzone stanowią jeden z najpoważniejszych

problemów w pediatrii, występują u około 5% żywo urodzonych noworodków, ale aż

46 Joanna Dangel

u 20% martwo urodzonych. Na podstawie swoich wieloletnich doświadczeń, łączących

praktykę kliniczną z diagnostyką prenatalną, uważam, że jest to metoda, która pozwala

zarówno na ustalenie rozpoznania u płodu, zapewnienie optymalnej opieki okołoporodowej,

jak również umożliwia zrozumienie wielu patologii okresu noworodkowego i niemowlęcego.

Z tego względu należy położyć nacisk na jej propagowanie w społeczeństwie

oraz włączyć ją do programu studiów medycznych, jak również do programów

specjalizacji z położnictwa, pediatrii, neonatologii, genetyki, chirurgii dziecięcej, kardiologii

– a może również innych. Niezależnie od niekwestionowanej przydatności klinicznej,

diagnostyka prenatalna stanowi niezmiernie ciekawy, nieznany jeszcze i pasjonujący

„tajemniczy ogród”.

10.CZYNNIKI TERATOGENNE W ROZWOJU CZŁOWIEKA

Teratogenność (dosłownie potworotwórczość od teratos – potwór) – właściwość teratogenów powodująca wady (potworności) w rozwoju płodu (mają ją np. promieniowanie, wirusy, ksenobiotyki, niektóre lekarstwa).

Działanie teratogenne to działanie toksyczne substancji na zarodek lub płód (śmierć zarodka, zaburzenia czynnościowe, opóźnienie rozwoju, przedwczesne urodzenie).

Czynniki teratogenne dla ludzi [edytuj]

deficyt kwasu foliowego (wady cewy nerwowej)

antybiotyki (penicylina, tetracykliny)

sulfonamidy

dietylopirokarbonian (DEPC)

izotretynoina

Kobieta w ciąży musi szczególnie dbać o swoje zdrowie. Groźnie dla płodu mogą okazać się zarówno choroby, na które zapadnie przyszła matka w okresie ciąży, jak i oddziałujące na nią toksyczne środki chemiczne bądź farmakologiczne. Większość narządów formuje się w pierwszych trzech miesiącach życia płodowego, dlatego w tym właśnie okresie płód jest najbardziej wrażliwy na przekazywanie mu przez krew matki szkodliwe czynniki środowiska.

Jednym z takich czynników jest alkohol. Picie alkoholu w czasie ciąży zwiększa ryzyko poronienia, porodu przedwczesnego czy też wewnątrzmacicznego obumarcia płodu. Każda dawka alkoholu przyjęta przez kobietę ciężarną może niekorzystnie wpłynąć na płód. Alkohol przedostaje się do płodu poprzez łożysko i nie ulega metabolizmowi, gdyż płód nie posiada odpowiednio wykształconych enzymów odpowiedzialnych za jego trawienie. Picie alkoholu może być przyczyną niedorozwoju fizycznego i umysłowego u dzieci. Szczególnie narażony na niekorzystne działanie alkoholu jest rozwijający się mózg płodu, gdyż alkohol może doprowadzić do obumarcia części komórek mózgowych. Alkohol przyjmowany w czasie ciąży może spowodować skurcz naczyń pępowinowych, zaburzając przepływ składników odżywczych i tlenu do płodu, zwiększając ryzyko jego niedotlenienia i niedożywienia. Dzieci matek pijących alkohol w czasie ciąży częściej rodzą się przedwcześnie, z wadami rozwojowymi (głównie wadami twarzoczaszki i serca), a u noworodków obserwuje się objawy abstynencji alkoholowej. W wieku późniejszym dzieci wykazują zaburzenia rozwoju psychoruchowego, znaczną nadpobudliwość jak również stwarzają trudności wychowawcze. Przyjmowanie alkoholu w czasie ciąży może również doprowadzić do ciężkiego zespołu alkoholowego (FAS) u dziecka lub do efektów działania na płód (FAE). Alkoholowy syndrom płodu (FAS) charakteryzuje się między innymi: spowolnienie wzrostu ciała, charakterystyczny wygląd twarzy w wieku noworodkowym i niemowlęcym, uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, upośledzenia czynności intelektualnych, a także zniekształcenia czaszki i mózgu. Poniżej zostały przedstawione charakterystyczne cechy twarzy dzieci w alkoholowym zespole płodowym.

Przeciętny współczynnik inteligencji u dzieci z FAS wynosi poniżej 70 punktów. Zespól FAS występuje znacznie częściej niż FAS, lecz jest od niego znacznie mniej rozpoznawany. Patologia w zespole FAE odnosi się głównie do zaburzeń psychicznych i intelektualnych dziecka , które mogą być dopiero ocenione w wielu szkolnym. Współczynnik inteligencji u dzieci z FAE może być znacznie większy od 70 punktów.

Pod wpływem alkoholu w tkankach płodu dochodzi do zwiększenia witaminy A (retinol), jednoczesne oddziaływanie alkoholu i retrinolu zwiększa ryzyko wad rozwojowych np. rozszczepu podniebienia. Spożywanie nawet niewielkich ilości alkoholu w czasie ciąży może być przyczyna wad serca potomstwa. Wady te dotyczą głownie ubytków przegród komorowych i przedsionkowych.

Podsumowując, nawet niewielkie ilości alkoholu zażywane w czasie ciąży przez kobietę mogą doprowadzić do uszkodzenia rozwijającego się płodu. Efektami spożywania alkoholu w tym czasie są min.: niska wada przy urodzeniu, przedwczesny poród, poronienie, mała głowa, deformacja twarzy, krótkowzroczność, deformacja organów wewnętrznych, wady serca lub szmery, mały mózg, obniżenie w rozwoju intelektualnym, niski poziom inteligencji, drażliwość i płaczliwość w okresie niemowlęcym, słaba koordynacja ruchowa.

Równie szkodliwe jak alkohol jest także palenie papierosów. Nałóg ten jest niebezpieczny dla dziecka zwłaszcza od 4 miesiąca ciąży. Palenie tytoniu w ciąży stanowi duże zagrożenie dla prawidłowego rozwoju płodu. Może spowodować poronienie lub też stać się przyczyną powstania wad rozwojowych u płodu. Dym tytoniowy zawiera wiele toksycznych substancji tj. związki węgla, smołę, nikotynę, które poprzez krążenie matczyno-płodowe przenikają do dziecka i kumulują się w jego krwi. Dzieci kobiet palących duże ilości papierosów w czasie ciąży zazwyczaj rodzą się o wiele mniejsze aniżeli wynikałoby to z wieku ciążowego. W ciąży dochodzi do tzw. hipotrofii płodu, co znaczy, że dziecko jest mniejsze i waży mniej niż powinno a także rozwija się niesymetrycznie. Zdarza się, iż dzieci palaczek rodzą się z tzw. zespołem ponikotynowym. Zwiększone jest również ryzyko porodu przedwczesnego, nieprawidłowego położenia płodu, przedwczesne oddzielenie łożyska i innych patologii. Nierzadko może dojść do zaburzeń łożyskowych, mogących doprowadzić do niewydolności łożyska będącego niebezpiecznym stanem zagrażającym nawet życiu płodu. U dzieci palaczek częściej obserwuje się nadpobudliwość, obniżoną odporność, zwiększone ryzyko alergii, częste choroby układu oddechowego, gorszy rozwój jak również częściej zdarza się śmierć łóżeczkowa. Równie niebezpieczne jak samo palenie jest tzw. palenie bierne. Przebywanie w pomieszczeniach wraz z osobami palącymi, szczególnie, gdy nie ma w nim odpowiedniej wentylacji w równym stopniu wpływa na płód i może doprowadzić do takich samych powikłań jak w przypadku czynnego palenia. Uznaje się go za jedną z przyczyn poronień i przedwczesnego porodu. Ma tez duży wpływ na rozwój dziecka. W badaniach dzieci w wieku szkolnym udowodniono, że dzieci matek palących w czasie ciąży są z reguły niższe i słabiej uczą się w szkole. Dym papierosowy zawiera wiele szkodliwych składników. Negatywny wpływ na dziecko ma przede wszystkim tlenek węgla. Jeśli uświadomimy sobie, że dziecko znajdujące się w łonie matki palącej papierosy jest jakby zamknięte w zadymionym pomieszczeniu bez możliwości wyboru, to może łatwiej będzie rzucić palenie. Przy każdym zaciągnięciu się matki dymem papierosowym dziecko reaguje kaszlem, krztusi się i brakuje mu tlenu niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Dodatkowo stwierdzono, że dzieci palących matek maja znacznie większe prawdopodobieństwo rozwinięcie kolki jelitowej. Wady serca znajdują swoje źródło w paleniu.

Wszystkie używki mają negatywny wpływ na rozwój dziecka. Kolejnym czynnikiem są narkotyki. Zażywanie ich przez kobiety podczas ciąży wpływa na opóźnienie rozwoju płodu, stwarza ryzyko przedwczesnego porodu, a także jest przyczyną wysokiej śmiertelności okołoporodowej. Najbardziej niebezpiecznym narkotykiem dla kobiet w ciąży jest kokaina. Bardzo często używanie tego środka odurzającego jest przyczyną urodzenia martwych płodów. Dziecko w łonie matki może doznać porażenia na skutek nagłego wzrostu ciśnienia krwi. Zwężenie naczyń krwionośnych w obrębie łożyska i macicy sprawia, że do płodu dociera znacznie mniej tlenu oraz substancji odżywczych. Jest to jedną z przyczyn odklejenia się łożyska od ścianki macicy, porodu przedwczesnego lub urodzenia martwego płodu. Dzieci uzależnionych matek od kokainy łatwo się denerwują, dostają drgawek oraz nie reagują na przytulanie. Podobne działanie ma amfetamina, jednakże dodatkowo może ona powodować zaburzenia rozwoju serca i układu żółciowego. Przypuszczalnie przyczynia się także do powstania u dziecka rozczepu podniebienia oraz zaburzenia rozwoju uzębienia i wzrostu. Opium, heroina, morfina oraz tzw. kompot uzyskiwany domowym sposobem ze słomy makowej są zaliczane do grupy narkotyków pod nazwą opiaty. Nie uzyskano dowodów na to, że w sposób bezpośredni szkodzą nienarodzonemu dziecku, ale często robią to zanieczyszczenia zawarte w „towarze". Narkotyk przenika przez łożysko, w związku z czym serce płodu bije wolniej; powstaje również stan uzależnienia. Jeżeli matka nie przerwie brania opiatów może dojść do niedotlenienia płodu i przedwczesnego porodu.

Podobnie jak alkohol narkotyki, które zażywa matka mają wpływ na nienarodzone dziecko. Narkotyk przenikając przez łożysko może je uszkadzać i przez to zaburzać dopływ krwi do płodu. Wszystko to spowoduje zmniejszony dowóz potrzebnych dziecku składników i niekorzystnie wpłynie na jego rozwój. Może spowodować powstawanie różnych wad u dziecka, może też być przyczyną różnych powikłań w trakcie trwania ciąży. Zażywając regularnie narkotyki matka uzależnia dziecko, zanim przyjdzie ono na świat.

Stwierdzono również, że niektóre antybiotyki (np. z grupy tetracyklin), środki uspakajające, przeciwbólowe, obniżające ciśnienie krwi oraz leki hormonalne mogą niekorzystnie odbić się na zdrowiu płodu. Powszechnie stosowana aspiryna zaburza rozwój nerek. Drastycznym przykładem negatywnego wpływu leków na rozwój płodu jest THALIDOMIND – środek uspokajający, którego zażywanie przez kobiety w ciąży doprowadziło przed 40 laty do narodzin kilku tysięcy kalekich dzieci, a dokładniej rzecz ujmując bez prawidłowo ukształtowanych kończyn. W zasadzie nie powinno się w okresie ciąży przyjmować żadnych leków, natomiast gdy to jest konieczne należy się skontaktować ze swoim lekarzem prowadzącym ciąże.

Bariera jakie stanowi łożysko, nie w pełni chroni płód przed infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi. Najgroźniejsze dla płodu są bakterie kiły oraz wirusy różyczki i HIV, który powoduje AIDS. Kobieta , która zachoruje na różyczkę w pierwszych miesiącach ciąży, może stracić dziecko lub urodzić je z upośledzonym wzrokiem, słuchem lub sercem. Istnieje możliwość że wirus HIV przeniesie się z matki na dziecko w czasie ciąży lub podczas porodu w skutek bezpośredniego kontaktu dziecka z krwią chorej matki czy też podczas karmienia dziecka. Z wadami rozwojowymi w układzie kostnym, nerwowym i oddechowym mogą urodzić się dzieci kobiety chorej na kiłę. Niektóre wady spowodowane krętkiem kiły tj. oku lub słuchu, mogą się ujawnić w 5-8 roku życia.

Mimo dużego zagrożenia dziecko matki chorej na różyczkę, kiłę lub AIDS może urodzić się zdrowe. Wymaga to jednak przyjmowania odpowiednich leków, dlatego kobietom w ciąży zaleca się wykonanie testów, służących wykryciu obecności HIV we krwi.

Również bardzo szkodliwe dla płodu są infekcje wywoływane przez pierwotniaki. Najgroźniejszą chorobą jest toksoplazmoza. Choroba roznoszona jest przez ssaki, głównie koty, a źródłem zakażenia jest najczęściej mięso świni lub krów, które zjadły kocie odchody.

Toksoplazmoza jest chorobą odzwierzęcą, wywołaną przez pierwotniaka toxoplazma gondi, który po raz pierwszy został wyizolowany w 1908 roku od gryzoni afrykańskich, ale dopiero w roku 1939 trzech autorów (A. Wolf, D. Cowen, B. Pajge) opisali możliwość wystąpienia toksoplazmozy wrodzonej u płodu i noworodka. Udowodniono, że zarażenie kobiety w okresie przed zajściem w ciążę nie stanowi zagrożenia dla płodu. Świeża infekcja u ciężarnej wywołuje zapalenie łożyska i przejście tą drogą pasożytów do płodu. Ryzyko przeniknięcia toxoplazma gondi przez łożysko wzrasta wraz z zaawansowaniem ciąży i wynosi: 25 % w pierwszym trymestrze, 50 % w drugim i około 65 % w trzecim trymestrze, ale ryzyko toksoplazmozy wrodzonej u płodu jest największe w pierwszym trymestrze – 75 %, mniejsze w drugim – około 50 %, a w trzecim trymestrze już tylko około 5 %. U 10 % zarażonych prenatalnie płodów rozwijają się różne objawy kliniczne, czasami w postaci tzw. triady Sabina Pinkertona – wodogłowie lub małogłowie, zapalenie siatkówki oraz zwapnienia śródmózgowia, któremu towarzyszy znacznie opóźnienie rozwoju umysłowego dziecka. Toksoplazmoza wrodzona może również powodować hipotrofię płodu, małopłytkowość, powiększenie wątroby i śledziony. Poronienie samoistne lub obumarcie wewnątrzmaciczne występuje w przypadku zakażeń wewnątrzmacicznych w pierwszym trymestrze ciąży.

Młode komórki płodu są szczególnie wrażliwe na promieniowanie jonizujące. Istnieje możliwość wystąpienia poważnych wad rozwojowych, białaczki czy też samoistnego poronienia. W przyszłości może być przyczyną wystąpienia nowotworu.

Te 9 miesięcy może być najszczęśliwszym okresem w życiu kobiety-szczególnie dlatego, że jej ciało juz od wieku dojrzewania przygotowuje się na ten moment. Nie jest to więc niespodzianka, ze okresowi ciąży towarzyszy tak niezmierzone uczucie spełnienia. Noszenie pod sercem czegoś zrodzonego z miłości to najlepsze i najbardziej niewymowne uczucie. Dlatego zdrowie kobiety w czasie ciąży, odpowiednie odżywianie oraz zrezygnowanie ze wszelkiego rodzaju używek jest szczególnie ważne, gdyż ma to wielki wpływ na prawidłowy rozwój dziecka.