Dziedziczenie grup krwi

• UKŁAD GRUPOWY ABO

• został po raz pierwszy opisany w 1901 roku przez Landsteinera

• zawiera antygeny A i B, zwane substancjami grupowymi, na podstawie których wyróżnia się cztery podstawowe grupy krwi : A, B, AB, O

• antygen A posiada wiele odmian, z których najważniejsze są odmiany A₁ , A₂ i dlatego wyróżnia się następujące grupy krwi : A₁ , A₂ , B , A₁B , A₂B , O

• antygeny znajdują się w błonie erytrocytów, oraz na powierzchni pozostałych komórek z wyjątkiem komórek układu nerwowego

• antygeny pojawiają się w 6 tygodniu życia płodowego , ale do ich pełnej ekspresji dochodzi w 6 – 18 miesięcy po urodzeniu

• Przeciwciała skierowane przeciw antygenom A i B stanowią naturalny składnik ludzkiego osocza poza tym obecne są w płynach ustrojowych i wydzielinach.

• Są to tzw. izoaglutyniny – należą do klasy Ig M, a ich wytwarzanie rozpoczyna się zaraz po urodzeniu i do 3 – 6 miesiąca życia ich stężenie jest niskie. Największe miano przeciwciał obserwuje się w 5 – 10 roku życia ( z wiekiem stopniowo maleje ).

• Odpornościowe przeciwciała anty –A i anty – B są wytwarzane głównie w następstwie immunizacji kobiet przez krwinki płodu, które posiadają antygeny nieobecne u matki lub po przetoczeniu niezgodnej grupowo krwi. Należą one do klasy Ig M i Ig G.

• układ ABO uwarunkowany jest trzema allelami, które zajmują to samo locus w ramieniu długim chromosomu 9 (9q34)

• allele I^A i I^B są dominujące w stosunku do allela I⁰ (i) i kodominujące względem siebie, co prowadzi

do powstania sześciu różnych genotypów

• dziedziczenie układu ABO odbywa się według praw Mendla

• Reguły dziedziczenia grup krwi układu AB0

Z praw dziedziczenia głównych grup krwi wynikają pewne prawidłowości pomiędzy fenotypami występującymi u rodziców oraz fenotypami ich potomstwa. Jeżeli:

• oboje rodzice mają grupę krwi A (I^AI^A lub I^A i ), to żadne z ich dzieci nie może mieć grupy krwi B oraz AB; jeżeli oboje rodzice mają grupę krwi B (I^BI^B lub I^B i), to żadne z ich potomstwa nie może mieć grupy krwi A oraz AB;

• Reguły dziedziczenia grup krwi układu AB0

• jedno z rodziców ma grupę krwi 0 (ii), to żadne z ich dzieci nie może mieć grupy AB;

• jedno z rodziców ma grupę krwi AB (I^AI^B), to żadne z ich potomstwa nie może mieć grupy krwi 0;

• jedno z rodziców ma grupę krwi A (I^A i), a drugie grupę krwi B (I^B i), to u ich potomstwa mogą wystąpić wszystkie grupy krwi (A, B, AB i 0).

• Antygeny grupowe układu AB0 mogą występować w 3 różnych postaciach: jako wielocukry, glikoproteiny lub glikolipidy.

• Mocz – oligocukry

• Płyny biologiczne – dominują glikoproteiny

• Błony komórkowe – najczęściej glikolipidy

• Powierzchnia krwinek czerwonych – 80% antygenów układu AB0 jest związanych z glikoproteinami, pozostałe 20% występuje w połączeniu z glikolipidami błony erytrocytu.

• Geny A i B kodują swoiste transferazy (1,3-N-acetylo-galaktozaminotransferaza i 1,3-galaktozylotransferaza), które przyłączają końcowe cukry do łańcucha polisacharydowego zwanego łańcuchem H lub prekursorowym.

• Swoistość antygenu warunkuje cukier zajmujący ostatnią pozycję łańcucha prekursorowego (N - acetylogalaktozamina = antygen A; D - galaktoza = antygen B)

• - Łańcuchy prekursorowe są dwóch rodzajów i różnią się tylko wiązaniem między węglem terminalnej galaktozy i węglem przedostatniego cukru, którym jest N-acetyloglukozamina.

• - Łańcuchy będące integralnym składnikiem erytrocytów są głównie typu II, podczas gdy łańcuchy obecne w płynach ustrojowych są typu I. 

• Około 80% osób posiadających grupę krwi A należy do odmiany A₁, natomiast pozostałe 20% osób do A₂. Transferaza produkowana przez genA₂ różni się od produkowanej przez gen A₁ niższą efektywnością w przekształcaniu łańcucha H w A. Końcowy cukier w obu odmianach jest ten sam.

• NIEZGODNOŚĆ W UKŁADZIE ABO
  MIĘDZY MATKĄ A PŁODEM

• matka ma grupę A, a dziecko B

• matka ma grupę B, a dziecko A

• matka ma grupę O, a dziecko A lub B

• Niezgodność występuje zatem, gdy w osoczu matki znajdują się przeciwciała anty – A lub anty – B, natomiast krwinki płodu zawierają odpowiedni antygen odziedziczony po ojcu.

• Istnieje możliwość wystąpienia choroby hemolitycznej noworodków (w pierwszej dobie pojawia się narastająca żółtaczka spowodowana wzrostem poziomu bilirubiny po rozpadzie erytrocytów)

• Niezgodność w układzie ABO dotyczy ok. 20% ciąż

• Naturalne przeciwciała są klasy IgM, nie przechodzą przez łożysko, przechodzą natomiast przeciwciała odpornościowe należące do klasy IgG

• Choroba hemolityczna występuje często u dzieci z pierwszej ciąży

GRUPY KRWI A ZAPADALNOŚĆ NA CHOROBY

- ludzie z grupą krwi A częściej chorują na raka żołądka i dróg rodnych, anemię złośliwą, cukrzycę

- ludzie z grupą krwi O na chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy

• oprócz alleli A i B istnieje gen H nie sprzężony z genami locus ABO

• gen H koduje enzym fukozylotransferazę przenoszący fukozę do „terminalnej” galaktozy (Gal T) substancji prekursorowej, w efekcie tego powstaje substancja grupowa H, która jest prekursorem antygenów A i B

• FENOMEN BOMBAJSKI

• Osobnicy z niezwykle rzadką grupą krwi Bombay nie posiadają genu H (locus na chromosomie 19).

• Ich genotyp określa się hh a fenotyp O_h^A, O_h^B , O_h^{AB ,} gdzie litery A, B, AB oznaczają grupę krwi, której ekspresja jest przytłumiona przez genotyp hh

• U homozygoty hh brak jest fukozylotransferazy (przy prawidłowym stężeniu pozostałych transferaz), nie dochodzi do syntezy łańcucha prekursorowego H i antygeny A i B nie mogą być syntetyzowane.

• Gen h jest genem amorficznym.

• Fenotyp hh określa się jako Bombay, bardziej prawidłową nazwą jest 0_h lub ABH_null.

• Krwinki osób hh nie są aglutynowane przez żadną z wzorcowych surowic (anty-A, anty-B i anty A+B), natomiast w ich surowicy stwierdza się przeciwciała anty-A, anty-B i anty-H. Te ostatnie aglutynują krwinki grupy 0.

• Antygeny A, B i H mogą być również obecne w płynach ustrojowych. Wydzielanie substancji A, B i H jest kontrolowane przez parę alleli Se i se zwanych genami wydzielania (sekrecji) .

• Możliwe są trzy genotypy SeSe, Sese i sese i dwa fenotypy. Tylko homozygoty recesywne są tzw. niewydzielaczami = gen se jest amorficzny.

• Wydzielacze (SeSe lub Sese) stanowią około 80% osób rasy białej

Rola genu Se

• gen Se kontroluje produkcję fukozylotransferazy, która przyłącza fukozę do łańcucha prekursorowego typu I - powstaje łańcuch H typu I

• geny Se i H to dwa odrębne geny, które kodują różne fukozylotransferazy

• transferaza zależna od genu H używa jako substratu łańcucha prekursorowego typu II.

• Osoby hhsese – brak łańcuchów typu II i typu I. Fenotyp tych osób, to klasyczny Bombay (niewydzielacz Bombay).

• Osoby hhSeSe lub hhSese - łańcuchy H typu I są obecne w ich płynach ustrojowych, brak H dotyczy tylko krwinek czerwonych. Fenotyp to para - Bombay (wydzielacz Bombay).

• W zależności od tego, który z genów – A czy B został odziedziczony, osoby para-Bombay poza substancją H wydzielają substancję A lub B.

Układ grupowy Rh

• Antygeny pojawiają się w 6 tygodniu życia płodowego i występują tylko na krwinkach czerwonych

• Dziedziczy się niezależnie od układu ABO

• Przeciwciała układu Rh mają charakter odpornościowy, należą do klasy IgG i mogą przechodzić przez łożysko

• Przeciwciała powstają w wyniku przetaczania krwi Rh (+) osobom Rh (-) lub w przypadku immunizacji matki Rh(-) antygenem płodu Rh(+)

• Zgodnie z teorią Fishera-Race’a antygeny układu Rh są determinowane przez trzy pary genów allelomorficznych, które zajmują blisko leżące i sprzężone loci na chromosomie 1 (1p36)

• W każdym z loci znajduje się jeden z pary alleli: D/d, C/c, E/e. Występujące genotypy stanowią kombinację 2 z 8 możliwych zestawów: cde, Cde, CDe, CDE, cDE, cDe, cdE, CdE.

• W praktyce największe znaczenie ma antygen D, ponieważ odznacza się znaczną mocą pobudzającą do wytwarzania przeciwciał

• Dominacja allelu D nad allelem d jest całkowita, co powoduje, że powstaje tylko antygen D

• Dominacja alleli C i E nad allelami c i e nie jest zupełna - powstają antygeny Cc i Ee

• W zależności od obecności antygenu D na erytrocytach wyróżnia się osoby : z fenotypem Rh(+) i genotypem DD lub Dd, oraz z fenotypem Rh(-) o genotypie dd

• KONFLIKT SEROLOGICZNY W UKŁADZIE Rh

• Jest następstwem reakcji immunologicznej jaka zachodzi między antygenami krwinek czerwonych płodu a przeciwciałami anty-Rh organizmu matki

• matka Rh(-), płód Rh(+)

- krwinki płodu dostają się do krążenia matki i stymulują

powstanie przeciwciał anty-Rh (klasy IgG)

- organizm matki jest zdolny do odpowiedzi immunologicznej

- w krążeniu matki jest wysoki poziom przeciwciał anty-Rh,

które przechodząc przez łożysko niszczą erytrocyty płodu

• W celu zapobiegania konfliktu serologicznego u noworodków każdej nieuczulonej kobiecie Rh(-), która rodzi dziecko Rh(+) należy podawać gamma-globulinę anty-Rh. Przeciwciała te reagują z erytrocytami płodu które przedostały się do organizmu matki.

• Immunoglobulina anty-RhD powinna być stosowana przed porodem, bowiem mimo prawidłowego podawania jej po porodzie 1-2% Rh ujemnych kobiet uodparnia się.

• GRUPY KRWI A TRANSFUZJA

• Największe znaczenie kliniczne mają układy ABO i Rh, przetaczana krew musi być zgodna w zakresie antygenów układu ABO oraz w zakresie antygenu D układu Rh

• Przed transfuzją wykonuje się próbę krzyżową pomiędzy krwią biorcy i dawcy (aglutynacja wyklucza transfuzję)

• W celu określenia grupy krwi należy u badanego przeprowadzić zarówno reakcję aglutynacji jego krwinek z surowicami wzorcowymi, jak i pomiędzy jego surowicą a krwinkami wzorcowymi

Układ grupowy MNSs

• Nośnikami antygenów M, N, S i s są glikoproteiny. Ponieważ większość cukrów stanowi kwas sjalowy, związki te się określa jako sjaloglikoproteiny.

• Glikoforyna A - jest nośnikiem determinantów M i N; Glikoforyna B - jest nośnikiem determinantów S i s.

• Antygeny oznaczone M i N dziedziczone są niezależnie od antygenów A i B

• W osoczu ludzkim brak jest naturalnych przeciwciał anty-M i anty-N

• Locus alleli M i N - chromosom 4

• Antygeny M i N występują w krwinkach w różnych kombinacjach (trzy typy serologiczne: M, N i MN)

• Dziedziczenie antygenów M i N uwarunkowane jest kodominującą parą alleli L^M i L^N

• fenotyp M N MN

genotyp L^M L^M L^N L^N L^ML^N

• W 1947 Walsh i Montgomery odkryli antygeny S i s, które warunkują trzy serologiczne grupy krwi: S, Ss i ss

• Antygeny M i N oraz S i s stanowią jeden układ grupowy dziedziczony na zasadzie dwóch par genów allelomorficznych, sprzężonych ze sobą

• Pojawienie się antygenów MNSs warunkują cztery allele L^MSL^MsL^NSL^Ns

• Każdy allel koduje jednocześnie antygeny z układu MN i Ss

• Przeciwciała odpornościowe anty-M i anty-N należą do klasy IgM. Antygeny tego układu bardzo rzadko powodują immunizację

• Aglutyniny anty-S,s są klasy – IgG

• Badanie antygenów MN stosuje się w antropologii kryminalistyce, w określaniu ojcostwa

UKŁAD GRUPOWY Xg

• W 1962 r odkryto antygen Xg i przeciwciała skierowane przeciwko temu antygenowi

• Gen antygenu Xg zlokalizowany jest na ramieniu krótkim chromosomu X (Xp22.3)

• Dziedziczenie tej cechy jest związane z płcią

• Istnieją dwa typy osobników : Xg(a+) i Xg(a-)

• Para alleli: Xg^a i Xg

• Ojciec posiadający cechę Xg(a+) nie może

mieć córki z cechą Xg(a-)

• Matka Xg(a-) nie może mieć syna z cechą Xg(a+)

Nabyte odmiany antygenów grupowych krwi

• Ekspresja antygenów może mieć miejsce w następstwie zmniejszonej aktywności lub pojawienia się egzo- lub endogennych transferaz.

1. W chorobach rozrostowych krwi i w ciąży krwinki osób z grupą krwi A lub B mogą reagować jak erytrocyty osób z grupą 0.

- dzieje się tak na skutek zmniejszenia aktywności odpowiedniej trasferazy i odsłonięcia antygenu H

- zmiany te mogą ulec odwróceniu w okresie remisji nowotworu

2. Niektóre szczepy bakterii (E. coli, Proteus vulgaris) produkują enzym, deacylazę, która zmienia N-acetylogalaktozaminę (grupa krwi A) w galaktozaminę.

- galaktozamina zajmująca końcową pozycję jest rozpoznawana przez przeciwciała anty-B.

- zakażenia wymienionymi bakteriami mogą doprowadzić do zmiany fenotypu krwinek chorego z grupy krwi A na B.

3. Zmiany antygenów grupowych krwi obserwuje się u chorych po przeszczepieniu szpiku, jeśli dawca i biorca różnili się w układzie AB0.

4. Antygeny grupowe krwi wykrywa się na niektórych komórkach nowotworowych.

• znane jest zjawisko zwiększonej częstości raka żołądka i jajnika u osób z grupą krwi A

• według hipotezy, rozwój nowotworu posiadającego substancję grupową A hamują odpowiednie przeciwciała obecne u osób z grupą B lub 0. Tego mechanizmu obronnego pozbawieni byliby chorzy z grupą krwi A.

• Układ ABO – allele I^A, I^B, i

I^A I^A = A, I^a i = A; I^B I^B = B, I^Bi = B

I^A I^B= AB; ii = O

• Układ Rh – allele D i d (pełna dominacja)

DD = Rh(+), Dd = Rh(+) i dd = Rh (-)

• Układ MNSs – allele L^MS L^Ms L^NS L^Ns

L^MSL^MS = MS, L^MSL^Ms = MSs^, L^Ms L^Ms = Ms

L^NSL^NS = NS, L^NSL^Ns = NSs^, L^Ns L^Ns = Ns

L^MSL^NS = MNS, L^MSL^Ns = MNSs^, L^Ms L^Ns = MNs

• Układ Kell – allele K i k (pełna dominacja)

KK = K(+), Kk = K(+) i kk = K(-)

• Układ P – allele P₁, P₂ i p

P₁ P₁ = P1

P₁p = P1, P₂ P₂ = P2, P₂p = P2,

P₁ P₂ = P1P2, pp = p

• Układ Lutheran – allele Lu^a, Lu^b i lu

Lu^a Lu^a = Lu (a+, b-)

Lu^a lu = Lu (a+, b-)

Lu^b Lu^b = Lu (a-, b+)

Lu^b lu = Lu (a-, b+)

Lu^a Lu^b = Lu (a+, b+)

lu lu = Lu (a-, b-)

• Układ Lewis – allele Le^a, Le^b i le

Le^a Le^a = Le (a+, b-)

Le^a le = Le (a+, b-)

Le^b Le^b = Le (a-, b+)

Le^b le = Le (a-, b+)

Le^a Le^b = Le (a+, b+)

le le = Le (a-, b-)

• Układ Duffy– allele Fy^a, Fy^b i fy

Fy^a Fy^a = Fy (a+, b-)

Fy^a fy = Fy (a+, b-)

Fy^b Fy^b = Fy (a-, b+)

Fy^b fy = Fy (a-, b+)

Fy^a Fy^b = Fy (a+, b+)

fy fy = Fy (a-, b-)

• Zadania

1. Jeśli matka i dziecko mają grupę krwi AB, to ojcem dziecka nie mógł być mężczyzna o grupie krwi ___?

2. Jeżeli dziecko ma grupę krwi 0,a a matka A, to ojciec dziecka mógł ieć grupę krwi ____ ?

• Zadania

1. Jakie jest prawdopodobieństwo urodzenia się córki o grupie krwi O, MNSs, Rh (+) jeżeli rodzice mają grupy krwi A, MNS, Rh(+) i B, Ms, Rh(-).

2. Podaj możliwe fenotypy i genotypy potomstwa rodziców o grupach krwi O, Rh(+), MS, wydzielacz i AB, Rh(-), Ms, niewydzielacz.