Aberracje chromatosomowe powstają w trakcie gametogenezy lub na początku życia zygoty.

Czynniki powodujące aberracje:

• Promieniowanie jonizujące,

• Substancje chemiczne,

• Hormony,

• Wirusy,

• Inne fizyczne bądź chemiczne czynniki (pola elektro-magnetyczne? Komputery? Telefonu komórkowe?)

Aberracje chromosomowe:

• Liczbowe:

  • Poliploidalne (3n, 4n)

  • Aneuploidalne

• Strukturalne:

• Zrównoważone (bez ubytku materiału), zazwyczaj nie powodują zmian fenotypowych – inwersje, translokacje,

• Niezrównoważone (z ubytkiem) – delecja, addycja itd.)

Zespół Downa:

1866 – pierwszy opis kliniczna – John Langdon Dałn

1956 – zidentyfikowano trisomie 21 chromosomu,

Czy trisomia 21 jest dziedziczna czy de novo? W znakomitej większości powstaje de novo.

Klasyczna (wolna, prosta) trisomia 21:

1. Homogeniczna: 47,XX,+21 (95% przypadków), zaburzenie podziału w gamecie chromosomu 21

2. Mosaikowa: 47,XX,+21/ 46,XX (1-3% przypadków), zaburzenie podziału w zygocie,

Częstotliwość:

<35 rok życia 1. Dziecko 1/700 2. Dziecko 1/50

>35 rok życia 1. Dziecko 1/50 2. Dziecko 1/50

Zwiększone ryzyko:

< 35 r.ż.:

• Tendencja do nierozdzielności chromosomów,

• Ukryta mozaika (1-5% komórek z +21),

• Mozaikowatość gonadalna – komórki somatyczne mają jeden kariotyp, a gonadalne nie.

>35 r.ż.:

• Akumulacja błędów genetycznych w „starej” komórce jajowej,

• Mniejsza tendencja do odrzucania płodów z trisomią +21,

Prosta trisomia 21 jest niedziedziczna.

Trisomia translokacyjna 21 – 4% przypadków:

1. De novo

2. Odziedziczone po rodzicu – translokacja robertsonowska, zwłaszcza z chromosomem 14):

   1. Ryzyko na dziecko z zespołem Downa – 1/6,

   2. Ryzyko urodzenia: teoretyczne 1/3, praktycznie: matka – 10-15%, ojciec – 2-5%,

Ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa z trisomią translokacyjną jest niezależna od wieku rodzica.

Nosicielstwo translokacji 14,21 nie ma żadnych objawów.

Translokacja roberstsonowska (21;21): ryzyko poczęcia: 50% ryzyko urodzenia: 100%

Detekcja trisomii 21:

• Analiza kariotypu (limfocyty, 15 metafaz),

• Zwiększenie metefaz do 100,

• Kariotyp innych tkanek, np. skóry,

• Metody molekularne: FISH, PCR,

Krytyczny region zespołu Downa (DSCR): 21q22.2 – 21q22.3

APP – białko będące prekursorem amyloidu,

ERG – onkogen

Fenotyp zespołu Downa:

• Opóźnienie rozwoju,

• Niski wzrost.

Fenotyp to całokształt budowy i funkcjonowania danego organizmu.

Charakterystyczne cechy dysmorficzne:

• Skośne szpary powiekowe,

• Fałd nakątny,

• Szerokie usta

• Nisko osadzone uszy,

• Duży, pobrużdżony język,

• Płaska potylica,

• Krótka szyja,

• Poprzeczny fałd zgięciowy dłony,

• Duże, krótkie ręce i nogi,

W 10-15% przypadków rozpoznanie zespołu Downa jest fałszywie dodatnie, gdy rozpoznaje się na podstawie cech fenotypowych. Trzeba przeprowadzić gadania genetyczne. Tak jak w każdej chorobie genetycznej.

Należy zrozumieć mechanizm choroby, czy jest prosta czy translokacyjna. Dzięki temu wiadomo jaka jest szansa na urodzenie kolejnego dziecka z dałnem.

Kolejne cechy dysmorficzne:

• Szeroka przerwa pomiędzy paluchem i pozostałymi palcami,

• Pojedynczy fałd zgięciowy,

• Wady serca, defekty układu pokarmowego, przepukliny,

• Niedoczynność tarczycy,

• Zaburzenia rozwoju płciowego (mężczyźni są niepłodni),

• Zaburzenia słuchu (niedosłuch, głuchota),

• Zaburzenia widzenia,

• Zaburzenia neurologiczne (hipotonia mięśniowa),

Przyspieszone starzenie:

• przyspieszone skracanie telomerów,

• zaburzona naprawa DNA,

• APP – ludzie z zespołem Downa starzeją się podobnie do ludzi z chorobą Alzheimera.

Niska odporność swoista:

• Podwyższony poziom dysmutazy nadtlenkowej (SOD1)->eliminacja ROS komórek fagocytujących,

• Podwyższony poziom białka S100beta -> większe wiązanie Zn-> zaburzenie aktywności grasicy i hemotaksji neutrofilów,

Niska odporność komórkowa: niska aktywność limfocytów T.

Zwiększona podatność na białaczki – 40x.

Ostra białaczka megakarioblastyczna (AMKL) – 400x większa podatność dzieci z zespołem Downa. Jest u tych dzieci ona uleczalna.

Jest również większa podatność na leczenie. Na chromosomie 21 są różne geny dla białek powodujących wiązanie kwasu folioweg.

Jest niższa podatność na nowotwory narządowe – na 21 chromosomie są geny supresorowe dla nowotworów.

Fenotyp behawioralny:

• Przyjacielskie,

• Ufne,

• Uparte.

Leczenie:

• Brak leczenia przyczynowego,

• Leczenie symptomów,

• Rehabilitacja wczesnego rozwoju,

• Rehabilitacja logopedyczna,

Konsultacje:

• Endokrynolog

• Okulista,

• Otolaryngolog,

• Neurolog,

• Kardiolog,

• Ortopeda.

Skille:

• Muzyka,

• Taniec.