Glikokortykoidy

Należą do grupy hormonów kory nadnerczy i są pochodnymi cholesterolu. Ich struktura opiera się na budowie pierścienia cyklopentanoperhydrofenantrenowym. Steroidy gonad i kory nadnerczy można podzielić na trzy rodzaje: C₂₁ steroidy, które posiadają w swej budowie dwuwęglowy łańcuch boczny w pozycji 17, C₁₉ steroidy, które mają grupę ketonową lub hydroksylową w pozycji 17, oraz C₁₈ steroidy, które mają grupę ketonową lub hydroksylową w pozycji 17, ale nie zawierają kątowej grupy metylowej w pozycji 10. Kora nadnerczy wydziela głównie C₂₁ i C₁₉. Większość C₁₉ steroidów ma grupę ketonową w pozycji 17 i właśnie przez to nazywany jest 17-ketosteroidami. Steroidy C_21, które oprócz łańcucha bocznego mają grupę hydroksylową w pozycji 17 są często nazywane 17-hydroksykortykoidami. C₁₉ steroidy wykazują aktywność androgenową.

C₂₁ steroidy należą do glikokortykoidów. Wszystkie wydzielane C₂₁ steroidy wykazują aktywność mineralokortykoidową i glikokortykoidową. Mineralokortykoidową aktywność wykazują wszystkie te które wpływaj głównie na wydalanie jonów K⁺ i Na⁺. Natomiast glikokortykoidy są hormony działające na przemianę glukozy i białek.C₂₁ steroidy wydzielana przez nadnercza mają ∆⁴-3-ketokonigurację w pierścieniu A. ( ∆- oznacza miejsce gdzie występuje wiązanie podwójne). Steroidy które w warunkach prawidłowych są wydzielane do krwi krążącej w fizjologicznie istotnych ilościach są: mineralokortykoid – aldosteron; glikokortykoidy – kortyzol i kortykosteron; oraz androgeny – dehydroepiandosteron i androstendion. Deoksykorykosteron jest mineralokortykoidem, który w warunkach prawidłowych jest wydzielany w porównywalnych ilościach do aldosteronu.

Szybkość wydzielania poszczególnych steroidów może zostać określona na podstawie ich podawania w małych ilościach znakowanych izotopowo i określona stopniem rozcieńczenia wydalonych z moczem steroidów radioaktywnych w stosunku do hormonów nieoznakowanych. U różnych gatunków głównie C₂₁ steroidy są wydzielane w różnych ilościach. U ptaków, myszy i szczurów prawie wyłącznie wydziela się kortykosteron, a u psów prawie takie same ilości kortykosteronu i kortyzolu. U kotów, owiec, małp i ludzi widzialny jest głównie kortyzol. Stosunek wydzielania kortyzolu do kortykosteronu u człowieka wynosi w przybliżeniu 7:1.

Jak wspominałem już na początku prekursorem wszystkich steroidów jest cholesterol. Pewne jego ilości są syntetyzowane z octanu ale większość jest pobierana z krążących frakcji LDL. Receptory LDL (lipoprotein o małej gęstości) w korze nadnerczy są wyjątkowo liczne. Cholesterol jest estryfikowany i magazynowany w kroplach lipidów, gdzie hydrolaza estru cholesterolu katalizuje tworzenie wolnego cholesterolu. Dalej za pomocą białkowych nośników sterolowych przenoszony jest do mitochondriów. W mitochondriach ulega przemianie do pregnenolonu w reakcji katalizowanej przez desmolaze cholesterolu lub enzym odczepiający łańcuch boczny. W następnym etapie biosyntezy steroidów pregneolon przechodzi do gładkiej siateczki śródplazmatycznej, gdzie pewne jego ilości ulegają dehydrogenacji do postaci progesteronu, a reakcja ta jest katalizowana przez dehydrogenazę 3β-hydroksysteroidową. Należy zwrócić uwagę w tym miejscu na to, że dwie wewnętrzne warstwy kory nadnerczy wykazują różną specjalizację. Aktywność dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej w warstwie pasmowatej jest większa niż w warstwie siatkowatej, a warstwa siatkowata zawiera więcej kofaktorów niezbędnych do ekspresji aktywności 17,20-liazy cząsteczki 17α-hydroksylazy. Tak więc warstwa pasmowata syntetyzuje więcej kortyzolu i kortykosteronu, a warstwa siatkowata - więcej androgenów. Znaczna część dehydroepiandrosteronu ulega przemianie w siarczan dehydroepiandrosteronu pod wpływem sulfokinazy nadnerczowej, enzym ten występuje także w warstwie siatkowej kory nadnerczy.

Wiązanie glikokortykoidów. W układzie krążenia kortyzol jest związany z α-globuliną, zwaną transkortyną lub globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Kortykosteron ulega wiązaniu w podobny sposób ale w mniejszych ilościach. Prze to okres półtrwania kortyzolu w krążeniu jest dłuższy (60 – 90 minut) niż kortykosteronu (50 minut). Steroidy w formie związanej są nieaktywne fizjologicznie. Z powodu wiązania z białkami niewiele jest ich w postaci wolnej w moczu. Kortyzol w formie związanej pełni funkcje poruszającego się magazynu, zapewniając świeże dostawy wolnego kortyzolu do tkanek. W warunkach prawidłowego stężenia całkowitego kortyzolu w osoczu występuje on w formie wolej tylko w niewielkich ilościach, a do pełnego wysycenia globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG) dochodzi gdy, całkowite stężenie kortyzolu będzie wyższe niż 20µg/dl. Gdy ilość kortyzolu jest jeszcze większa, nasilone jest również wiązanie z albuminami. Aczkolwiek największy wzrost dotyczy frakcji niezwiązanej.

Globulina wiążąca kortykosteroidy (CBG) powstaje w wątrobie , a jej synteza zwiększa się pod wpływem estrogenu. Ilość obecnego CBG jest większa w okresie ciąży natomiast mniejsza gdy następuje występowanie jednostki chorobowej takiej jak na przykład marskość wątroby. Ale wracając do ciąży, konsekwencją większej ilości CBG jest to, że większe ilości kortyzolu ulegają związaniu i w początkowych fazach spada znacząco ilość wolnego kortyzolu. Z kolei ta sytuacja pobudza do wydzielanie ACTH – wydzielanie kortyzolu zwiększa się do momentu ustanowienia nowej równowagi. W tej nowej równowadze ilość kortyzolu będzie większa od wartości podstawowej ale za to ilość wolnego kortyzolu osiągnie wartość prawidłowym, ten mechanizm zapobiega niedoborowi kortyzolu wolego w organizmie. W przypadku zmniejszonej ilości CBG podany w tym akapicie mechanizm działa odwrotnie.

Kortyzol jest metabolizowany w wątrobie – głównym miejscu katabolizmu glikokortykoidów. Większość kortyzolu ulega przemianom redukcyjnym aż do formy tetrahydrokortyzolu, który jest wiązany z kwasem glukuronowym. Odpowiedzialny za te przemiany jest układ transferazy glukuronylu katalizuje także powstawanie glukuronianów bilirubiny oraz przemiany wielu leków i hormonów. Między tymi substratami występuje hamowanie kompetencyjne.

Wątroba i inne tkanki zawierają dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową. Enzym ten występuje w co najmniej dwóch odmianach. Enzym typu 1 katalizuje konwersję kortyzolu do kortyzonu jak i reakcję odwrotną, choć głównie działa jako reduktaza w reakcji powstawania kortyzolu z kortykosteronu. Enzym typu 2 katalizuje prawie wyłącznie jednostronną przemianę kortyzolu w kortyzon. Kortyzon wykazuje aktywność glikokortykoidową, ponieważ ulega przemianie do kortyzolu i jest powszechnie znany z powodu wielu zastosowań w medycynie.

W przypadku niedoczynności nadnerczy dochodzi do utraty jonów Na⁺, zaburzeniu gospodarki wodnej i metabolizmu węglowodanów, białek i tłuszczów z powodu braku glikokortykoidów. Małe ilości glikokortykoidów korygują zaburzenia metabolizmu, częściowo bezpośrednio a częściowo ułatwiają zachodzenie innych reakcji regulacyjnych.

Różnorodne wpływy glikokortykoidów wyzwalane są w wyniku wiązania ze swoistymi receptorami. Kompleks steroid-receptor wpływa na czynniki transkrypcyjne pobudzające transkrypcje określonych fragmentów DNA. To prowadzi z kolei do syntezy enzymów zmieniających funkcje komórki. Glikokortykoidy zwiększają katabolizm białek, a także wątrobową glikogenezę i glukoneogenezę. W tkankach obwodowych glikokortykoidy wywierają działanie anty-insulinowe, co może nasilać objawy cukrzycy. U chorych na cukrzycę zwiększają zawartość lipidów w osoczu i nasilają powstawanie ciał ketonowych.

Działanie przyzwalające glikokortykoidów. Jest to działanie polegające na obecności ich przy reakcji ale brak ich aktywnego działania w niej. Obejmuje ono kalorygenne efekty glukagonu i katecholamin.

U zwierząt z niewydolność nadnerczy warstwa mięśni gładkich naczyń krwionośnych staje się niewrażliwa na noradrenalinę i adrenalinę. Glikokortykoidy przywracają reaktywność naczyń. Zmiany w układzie nerwowym przy niedoczynności tarczycy, które mogą naprawić jedynie glikokortykoidy to: drażliwość, poczucie lęku i niemożność koncentracji. Kolejnym problemem przy niewydolności nadnerczy jest trudność w wydalaniu nadmiaru wody z organizmu do tego stopnia, że może się pojawić niebezpieczeństwo zatrucia wodnego. Podczas tej niewydolności stężenie wazopresyny w osoczu jest zwiększone, dopiero po leczeniu glikokortykoidami ulega unormowaniu. Prawdopodobną przyczyną upośledzenia wydalania wody może być mała filtracja kłębuszkowa.

Glikokortykoidy zmniejszają ilość krążących granulocytów kwasochłonnych, zwiększając ich sekwestrację(wychwyt i magazynowanie) w śledzionie i płucach. Zmniejszają one także liczbę krążących granulocytów zasadochłonnych i zwiększają ilość krążących granulocytów obojętnochłonnych, płytek krwi i erytrocytów. Hormony te zmniejszają liczbę krążących limfocytów oraz powodują zmniejszenie rozmiarów węzłów chłonnych i grasicy. Obecność glikokortykoidów warunkuje także pełną aktywność katecholamin w mobilizacji wolnych kwasów tłuszczowych, ważnego źródła energii w sytuacjach ekstremalnych.

Nadmiar glikokortykoidów prowadzi do autolizy kości, ograniczając powstawanie tkanki kostnej i zwiększając resorpcję. Glikokortykoidy hamują reakcję zapalną po uszkodzeniu tkanek, hamują także objawy alergii wywołane uwalnianiem histaminy.

ACTH powoduje nie tylko znaczny wzrost wydzielania glikokortykoidów, ale zwiększa także reaktywność nadnerczy na jego kolejne dawki.

Brian Kustoń – Biologia rok 3 – GLO2