Budowa chemiczna związku a toksyczność

Struktura – budowa związku chemicznego i wypływające z niej właściwości chemiczne i fizyczne
Wzór chemiczny fenolu wskazuje na jego charakter jako słabego kwasu o pKa ok. 10
- wprowadzenie podstawników – zwiększenie lub zmniejszenie właściwości kwasowych

Wzór fenolu wskazuje na duże zagęszczenie elektronów w pozycji 2,4,6:
- cząsteczka może być atakowana w tych miejsach przez elektrofilne grupy związków
-grupa hydroksylowa jest podatna na estryfikacje lub wytworzenie eteru

Budowa chemiczna a wiązania z receptorem

Teoria receptorowa

- kieruje uwagę na interpretację działania leku jako efektu tworzenia się wiązania, nie tylko kowalencyjnego, pomiędzy lekiem a swoistym receptorem
- zależność budowy analogów substratów od ich aktywności biologicznej

Substancje o budowie zbliżonej do substratu mogą hamować aktywność enzymów wyjaśniajac zależność budowy substratów od ich aktywności biologicznej

P-bakteryjne działanie sulfonamidów i znoszenie tego działania przez kwas p-aminobenzoesowy

Odwracalne działąnie jest związane ze strukturalnym podobieństwem tych 2ch substratów

Receptor dla sulfonamidów – syntetaza dihydrofolianowa

Enzym wyizolowany w 1962 r przez Browna – katalizuje wbudowywanie kwasu p-aminobenzoesowego do kwasu foliowego

Dalsze poszukiwania

- pochodne aminoakrydyny – powinowactwo do kwasów nukleinowych (DNA, RNA) wchodzi między parę zasad łańcucha; dz pbakteryjne pochodnych aminoakrydyny jest spowodowane zablokowaniem u mikroorganizmów „startera”, niezbędnego dla enzymu biorącego udział w syntezie DNA i RNA

Wiązania, izomeria i grupy funkcyjne

W budowie licznych związków chemicznych można doszukać się cech które determinują ich toksyczność

- wiązania – poza właściwościami fizykochemicznymi, chechą chemiczną odgrywającą istotną rolę w toksyczności związku jest występowanie w cząsteczce wiązania nienasyconego
- obecność w cząsteczce związku alifatycznego

• Zwiększa reaktywność chemiczną

• Zwiększa hydrofilność

• Zwieksza toksyczność

Wiązanie nienasycone w zwiazkach cyklicznych

- duży potencjał oksydacyjny – w organizmie żywym wywiera niekorzystne działanie, związane z utlenianiem ważnych funkcyjnie grup sulfhydrylowych (zredukowany glutation, cysteina, metionina, inne związki)
- Acetylen (potrójne wiązanie pomiedzy węglami) oprócz działania narkotyczengo, działą silnie utleniająco, porównywalnie z ozonem, prowadząc do powstania licznych rodników

Nienasycone związki cykliczne wykazują wiekszą toksyczność niż nasycone

- wiązania nienasycone ułatwia wchłanianie związku przez płuca
- powoduje jego działanie narkotyczne (zatrucie acetylenem, benzenem)

Długość łańcucha i jego rozgałęzienie

Związki alifatyczne po zwiększeniu l węgli w łańcuchu oraz rozbudowując się stają się bardziej toksyczne

- zwiekszenie grup metylenowych w łancuchu węglowym stwarza możliwości powstawania dalszych wiązań van der Waalsa, zwiększajacych zdolność adsorpcyjną i wiązanie zwiazku przez receptory

Niezależnie od tego wydłużenie łańcucha w grupie aminokwasów powoduje zwiększenie ich rozpuszczalności, większą dostępność biologiczną.

Kwas alfa-aminomasłowy jest lepiej rozpuszczalny od kw alfa-aminopropionowego

Izomeria strukturalna

Położenia grup wpływa na toksyczość zwiazku

- insektycyd z grupy zw fosfoorganicznych, 2,4-dichlorofenylometoksymetylotiofosforan – 2 atomy chloru w pierścieniu znajdują się w położeniu meta względem siebie.

Formy para wykazują dużą aktywność biologiczna i farmakologiczną np. kw aminosalicylowy? (PAS) i p-acetyloaminobensoesowy

Jeżeli wszystkie formy izometryczne zwiazku wykazują toksyczność, to najsilniejsza wykazuje związek

• Para – najbardziej toksyczne

• Meta – niższa

• Orto- najniższa

o-ksylen, m-ksylen, p-ksylen

Jest to często związane z dobrą rozpuszczalnością zwiazku lub niską temperaturą wrzenia

Izomeria optyczna

Lewoskrętne izomery trucizn są dla ludzi i ssaków bardziej toksyczne wskutek dużej aktywności biologicznej związanej z rozpuszczalnością dużej prężności par a także ich biotransformacji
Przykład roli izomerii optycznej

- aktywność biologiczna amfetaminy – pobudzenie ośrodkowego ukł nerwowego oraz receptorów układu współczulnego
- izomer prawoskrętny amfetaminy (D-izomer) 3-4 krotnie silniej oddziałuje na Oun niż jej L-izomer, który wykazuje silniejsze działanie na serce

L-epinefryna jest kilkanaście bardziej aktywna od izomeru D.
L-nikotyna, aktywność u człowieka jest 40krotnie większa niż izomeru D

Lewoskrętne izomery trucizn są dla organizmu człowieka i ssaków bardziej toksyczne

Wykorzystywane w syntezie leków

W odniesieniu do antybiotyków D-izomery okazały się bardziej aktywne

- Organizm zwierzęcy jest zbudowany z lewoskrętnych aminokwasów białek i dlatego izomeria lewoskrętna leków i trucizn zwiększa ich udział w przemianach

Odwrotnie przedstawia się sytuacja w świecie bakterii u których występują D-aminokwasy i białka.

Podstawniki Zmniejszające toksyczność

1. grupa hydroksylowa zmniejsza toksyczność zw alifatycznych a nawet przy zwiększeniu ilości tej grupy może powodować nawet zniesienie toksyczości

2. grupa karboksylowa zmniejsza toksyczość zarówno w związkach alifatycznych jak również pierścieniowych, zwiększa rozpuszczalność w wodzie substancji (związku) co warunkuje dobre wydalanie z moczem

c) reszta kwasu siarkowego –SO3H
d) grupa sulfhydrylowa –SH
d) acetylowe metoksylowa, etoksylowa, diazylowa,

Zwiększające toksyczność

1. Hydroksylowa w związkach aromatycznych

2. Grupa metylowa, rozgałezienie łańcucha węglowego powoduje zwiększenie toksyczności związków alifatycznych a wprowadzenie grupy metylowej do pierścieniowego zwiększa toksyczność np. benzen> toluen> ksylen

3. Grupa aminowa zwiększa toksyczność któ®a rośnie wraz z liczbą tych grup

Ma właściwości methemoglobinotwórcze. Działanie to dotyczy amin alifatycznych jak i aromatycznych. Aminy alifatyczne uwalniają w procesie deaminacji amoniak. Zagrożenie OUN tego zjawiska nie stwierdza się przy aminach aromatycznych.

1. Grupa nitrowa i nitrozowa nadają toksyczny charakter zarówno zwiazkom alifatycznycm jak i aromatycznym

2. Nitrylowe (cjanowe) to wyjątkowo toksyczna grupa blokująca cytochromy, hemoglobinę nieodwracalnie np. tworząc cyjanohemoglobinę niezdolne do przenoszenia i wiązania tlenu

3. Inne chlorowopochodne Cl alifatyczne , aromatyczne są bardziej toksyczne od związków wyjściowych

Czynniki biologiczne

1. Wiek i rozwój osobniczy organizmu noworodka ze względu na niedostateczne wykształcenie wszystkich enzymatycznych układów detoksykologicznych bardzo wrażliwy, podobnie w wieku podeszłym

2. Płeć

Samce szczura metabolizują ksenobiotyki z większą skutecznością niż samice

Różnice w toksyczności zależne od plci mają ścisły związek z enzymatyczną biotransformacją będąc pod wpływem hormonów płciowych

Kobiety są bardziej podatne na zatrucia a zwłaszcza lekami psychotropowymi oraz pestycydami

1. Hormony

Tyroksyna i nadnercza- zmienia aktywność enzymów wątrobowych, metabolizujacych ksenobiotyki i wiele leków

Brak nadnerczy – zmniejszają aktywność cytochromu P450 i reduktory NADPH – cytochromu P450

1. Czynniki genetyczne