Między komarem a gorączką, czyli coś o malarii...

Marcin Kaczkowski

Opowieść o chorobie, która wiernie towarzyszy człowiekowi od zarania dziejów. Jednym z zarodźców malarii zarażonych jest około 300 milionów ludzi na całym świecie, a rocznie umiera 1,5 miliona z nich. Jak dochodzi do zakażenia, jakie są objawy choroby oraz jak sobie z nią radzić, dowiemy się w niniejszym artykule.

Nieco historii

Analizując badania archeologiczne szczątków pierwszych ludzi możemy zauważyć że już w czasach prehistorycznych występowała malaria. Jak cały gatunek ludzki tak i malaria swoje źródło ma w Afryce, rozprzestrzeniła się razem z człowiekiem w czasie jego migracji do basenu Morza Śródziemnego, Indii i południowo – wschodniej Azji. Już w mitologii chińskiej można odszukać wzmianke o trzech demonach, z których jeden trzyma młotek, drugi rozpala ogień, a trzeci niesie kubeł zimnej wody. Ta grupa symbolizuje trzy podstawowe objawy malarii, do których należą: bóle głowy, gorączka oraz dreszcze. Prawdopodobnie właśnie ta choroba była przyczyną śmierci Aleksandra Wielkiego. Grecki uczony Hipokrates jako pierwszy opisał objawy malarii i związek zachorowań na tę chorobę z porą roku i miejscem zamieszkania. Występowała powszechnie na bagnistych terenach wokół Rzymu i stąd wzięła się jej nazwa: "mal aria" oznacza bowiem "złe powietrze". Znana była również pod nazwą "rzymskiej gorączki". Jednak do XIX wieku przyczyny malarii nie kojarzono z mikroorganizmami.

Szkocki lekarz Patrick Manson wiele lat spędził w Azji, gdzie poza przyjmowaniem pacjentów prowadził również badania naukowe. Po pewnym czasie udało mu się uzbierać trochę pieniędzy, powrócił do swej ojczyzny, mając nadzieję na dalsze, wolne od trosk materialnych, spokojne życie. Jak się później okazało - na szczęście dla medycyny - złe inwestycje finansowe zmusiły go do powtórnego podjęcia praktyki medycznej, tym razem w Londynie. W kilku pokojach swego gabinetu urządził małe laboratorium, które sam Manson nazywał... gnojówką. Pełno w nim było klatek pełnych szczurów, świnek morskich i innych zwierząt laboratoryjnych, na których Patrick Manson prowadził swe badania, wykorzystując materiały biologiczne przysyłane mu z różnych krajów Afryki i Azji. Pewnego dnia do jego praktyki trafił inny, nadzwyczaj wszechstronny, młody i ambitny lekarz wojskowy pracujący w Indiach - Ronald Ross. Człowiek ten już od długiego czasu zastanawiał się, co jest przyczyną malarii. O znaczeniu tego spotkania świadczyć może to, że obecnie pod adresem "gnojówki" na Keppler Street w Londynie znajduje się Ross Institute of Tropical Hygiene. W czasach obecnych nadal prowadzone są w nim badania naukowe. W laboratorium Mansona Ronald Ross po raz pierwszy usłyszał, że być może to komary przenoszą malarię. Podekscytowany tą hipotezą pojechał z powrotem do Indii i tam prowadził dalsze badania. Zajmował się hodowalą komarów, które następnie karmił krwią osób chorych na malarię. Wreszcie 20 sierpnia 1897 roku jego zmęczonym, wpatrującym się w obiektyw mikroskopu oczom, ukazał się niezwykły widok. Na ściankach żołądka komara widliszka zobaczył czarne punkty, podobne do tych, jakie obserwuje się we krwi chorych na zimnicę. Za to odkrycie otrzymał Nagrodę Nobla...

Zasięg występowania malarii

Do niedawna występowała zarówno w Europie, jak i w obu Amerykach, Azji i przede wszystkim Afryce. Od 1969 roku, poprzez przerwanie transmisji, możemy mówić o uwolnieniu takich krajów europejskich jak Polska, Węgry, Jugosławia, Włochy, Hiszpania, Portugalia, Holandia, Bułgaria i Rumunia od endemicznych źródeł tego pasożyta.

• 

Rysunek 1. Zasięg występowania malarii

Obecnie malaria zbiera 80% swojego śmiertelnego żniwa na kontynencie afrykańskim. Pozostałe 20% przypada na Indie, Brazylię, Afganistan, Sri Lankę, Tajlandię, Indonezję, Wietnam, Kambodżę i Chiny. Wszystkie tereny endemiczne obejmują 91 krajów (plus 8 z minimalną ilością zachorowań).

Co wywołuje chorobę?

Malarię wywołują jednokomórkowe pierwotniaki z rodzaju Plasmodium (zarodziec). Różne odmiany tej choroby wywoływane są przez zarodziec ruchliwy (Plasmodium vivax), zarodziec owalny (P. ovale), zarodziec pasmowy (P. malariae) i najbardziej rozpowszechniony oraz najgroźniejszy zarodziec sierpowy (P. falciparum), który nie leczony może w krótkim czasie doprowadzić do mózgowej postaci malarii, kończącej się najczęściej zgonem.

Pasożyty są przenoszone z jednej osoby na drugą przez samice komara z rodzaju Anopheles, żywiące się krwią. Takich niebezpiecznych komarów jest około 60 gatunków (z całego rodzaju Anopheles, który obejmuje 380 gatunków), w różnym stopniu wrażliwych na środki zwalczające owady. Organizmy te rozwijają się w jelicie komarów, a później są przenoszone z ich śliną za każdym razem, kiedy samica pobiera swoją kolejną porcję krwi.

Cechy mikroskopowe zarodźców malarii

Pod mikroskopem wiele form pasożytniczych wygląda podobnie, dlatego diagnoza musi być oparta na badaniach przeprowadzonych w oparciu o różne gatunki. Nie jest możliwe aby dokładnie określić gatunek pasożyta bez poznania jego cech charakterystycznych, np. wszystkie wczesne formy tropozoitów (form okrągłych) u czterech gatunków zarodźca wyglądają identycznie. Teraz czas na krótką charakterystyke:

• P.falciparum

  • Tylko wczesne tropozoity i gametocyty są widoczne we krwi. Bardzo rzadko można zobaczyć dojrzałe tropozoity czy schizonty we smugach krwi obwodowej, ponieważ są one zazwyczaj izolowane z tkanek. Erytrocyty zarażone pasożytem nie są powiększone, jednak można zobaczyć komórki krwinek czerwonych wypełnione sporą ilością pasożytów. Czasami na krwince jest widoczna słaba, okrągła, czerwona plamka zwana "Mauer's dots". P.falciparum zaraża erytrocyty w każdym wieku, nawet do 50% krwinek czerwonych krążących w krwioobiegu może być zainfekowana. Gametocyty w kształcie banana są znacznikeim do rozpoznania tego gatunki pasożyta.

• P.vivax

  • Erytrocyty zarażone tym pasożytem są do dwóch razy większe od zdrowych. Ich kolor jest blado różowy. Na powierzchni chorych komórek są widoczne "Schueffner's dots". Pasożyt wewnątrz krwinki jest często szerokiego, nieregularnego (ameboidalnego) kształtu. Schizonty P.vivax mają do 20 merozoitów. Rzadko można zobaczyć komórki z więcej jak jednym intruzem wewnątrz. Merozoity przyłączają się tylko do retikulocytów (niedojrzałych erytrocytów), dlatego ciężko jest zobaczyć więcej jak 3% zarażonych krwinek krążących w krwioobiegu.

• P.ovale

  • Obraz mikroskopowy P.ovale jest bardzo podobny do P.vivax jeżeli tylko jest mała liczba pasożytów w krwince, dlatego rozróżnienie tych dwóch gatunków może czasami sprawić kłopoty. W leczeniu nie ma żadnej różnicy pomiędzy P.ovale aP.vivax, co też się uwidacznia tym, że w laboratoriach są traktowane równoznacznie, co jest ogólnie akceptowane w środowisku naukowców. W tym przypadku także na powierzchni są widoczne "Scueffner's dots", ale są ciemniejsze i większe niż w przypadku tych występujących u P.vivax. Czasami są nazywane "James's dots". Około 20% chorych krwinek jest okrągłych, a niekiedy zdarzają się przypadki, że erytrocyty posiadają krawędzie pokryte "frędzlami". Dojrzałe schizonty nigdy nie mają więcej jak 12 jąder, co pozwala na stwierdzenie poprawnej diagnozy.

• P.malariae

  • Zarażone erytrocyty nigdy nie są powiększone, a czasami mogą nawet wyglądać na mniejsze niż normalne. Cytoplazma nie jest wybarwiona, nie są widoczne żadne plamki na powierzchni krwinki. Wakuola odżywcza jest mała a pasożyt jest upakowany. Erytrocyty z dużą ilością intruzów zdarzają się rzadko. Formy pasmowe (grube pasy przebiegające przez całą szerokość zarażonego erytrocytu) są charakterystyczne dla tego gatunku. Duże ziarna pigmentu towarzyszącego osobą chorym na malarię są częste u tego pasożyta w przeciwieństwie do reszty opisanych wyżej gatunków.

• 

Rysunek 2. Krwinki czerwone zarażone zarodźcem malarii ([oryginał],50 kB)

Cykl życiowy pasożyta

Zarodźce (Plasmodium), czyli pasożyty wywołujące malarię, dostają się do organizmu człowieka w czasie ukłucia zarażonej samicy komara widliszka.

• 

Rysunek 3. Cykl życiowy zarodźca malarii

Tak zwane sporozoity, czyli zarodniki, dostają się wtedy z jej ślinianek do krwi człowieka (1), a następnie wnikają do krwinek czerwonych (2). W ich wnętrzu dojrzewają, przekształcając się w tzw. schizonty, które rozpadają się na wiele drobnych merozoitów (3), które z kolei atakują nowe krwinki (4), w wyniku czego znów powstają nowe merozoity (5). Powstawanie kolejnych pokoleń pasożyta (czyli merozoitów) jest równoznaczne z rozpadem wielu krwinek, czemu towarzyszą zimne dreszcze oraz wysoka gorączka, a więc atak malarii. Po powstaniu pewnej liczby pokoleń merozoity - po wniknięciu do krwinki - zamiast przekształcić się w sporozoity, rozpoczynając tym samym kolejny cykl rozmnażania bezpłciowego, tworzą gamety (6). Żeby jednak mogło dojść do zapłodnienia, muszą się one znaleźć w jelicie komara. A to jest możliwe wtedy, gdy komar wyssie krew człowieka chorego na malarię. Innymi słowy - kiedy człowiek zarazi komara (7). Zygoty znajdują przytulne schronienie w przewodzie pokarmowym komara (8) i po wielu podziałach tworzą liczne nowe sporozoity, które wędrują do ślinianek, gdzie czekają na okazję do zarażenia kolejnej ofiary (9).

Cykl życiowy Plasmodium jest jednym z najbardziej skomplikowanych cykli znanych w przyrodzie. Łączy efektywność rozmnażania bezpłciowego z możliwością szybkich zmian, które zapewnia rozmnażanie płciowe. Nic dziwnego, że walka z malarią jest niezwykle trudna, bowiem szczepy oporne na coraz to nowe leki powstają bardzo szybko, a szczepionka wciąż pozostaje w sferze marzeń.

Objawy choroby oraz trochę statystyki

Okres wylęgania choroby może wynosić od pięciu dni do kilku miesięcy. Pierwsze objawy często przypominają grypę (gorączka, bóle głowy i mięśni oraz ogólne złe samopoczucie). Mogą pojawić się także: biegunka, bóle brzucha i powiększenie śledziony oraz wątroby. Najgroźniejszą formę przyjmuje zakażenie wywołane zarodźcem sierpowym, które może być nawet przyczyną śmierci. Infekcja tym gatunkiem zarodźca często prowadzi do zaburzeń krążenia krwi w mózgu (naczynia włosowate są zatykane przez fragmenty uszkodzonych erytrocytów i uwolnione z nich pasożyty). Wynikiem zatrzymania dopływu krwi do mózgu jest śpiączka - z reguły kończąca się śmiercią pacjenta.

W zależności od gatunku pasożyta dreszcze i podwyższenie temperatury ciała pojawiają się cyklicznie co 48 godzin (trzeciaczka, wywoływana przez Plasmodium vivax) lub 72 godziny (czwartaczka spowodowana zakażeniem Plasmodium malariae). Ciepłota ciała może przekraczać nawet 41 stopni Celsjusza. Gwałtowne skoki temperatury są związane z jednoczesnym uwalnianiem pasożytów z wszystkich zakażonych czerwonych krwinek.

• 

Rysunek 4. Chłopiec chory na malarie ([oryginał],92 KB)

Jak wspomniałem na początku malaria jest jedną z głównych chorób powodujących zgony na całym świecie, głownie w krajach słabo rozwiniętych, a tym samym mieszczących się w tej części globu gdzie zarodziec malarii ma dogodne warunki do życia. Dane statystyczne potwierdzające tę opinię są zebrane w poniższych tabelach.

Ilość zachorowań	Kraj występowania
125	Argentyna
14.276	Boliwia
349.873	Brazylia
740	Kanada
1.021	Kostaryka
1.296	Dominikana
35.540	Gwatemala
21.895	Gujana

• Tabela 1. Liczba zachorowań na malarie w różnych krajach w 2002 roku

Liczba zgonów	Rejon świata
1.136.000	Afryka
1.000	Ameryka Północna
65.000	Południowa Azja
2.000	Europa
57.000	Bliski Wschód
11.000	Oceania

• Tabela 2. Liczba zgonów spowodowanych zimnicą (malarią) w 2002 roku w poszczególnych rejonach świata

Metody leczenia oraz profilaktyka

Przeciwciała w połączeniu z odpowiedzią komórkową odgrywają główną rolę w zwalczaniu przez organizm choroby jednak naturalna obrona organizmu nie jest wystarczająca. Pierwszym skutecznym lekiem przeciwmalarycznym była chinina, zawarta w korze peruwiańskiego drzewa Cinchona i używana przez Indian już od 1600 roku.

• 

Rysunek 5. Cinchona, roślina z której uzyskuje się chininę

Środek ten jednak nie jest tak cudowny jak sie mogło na początku wydawać, może powodować poważne objawy uboczne. W Afryce w latach 30. naszego wieku u osób przyjmujących chininę w niekontrolowany sposób obserwowano ciężką hemolizę (rozpuszczenie krwinek czerwonych). W tym samym okresie odkryto inny lek przeciwmalaryczny - mepakrynę. W czasie drugiej wojny światowej była ona szeroko stosowana przez żołnierzy jako środek profilaktyczny. Krótko po wojnie wynaleziono najważniejszy obecnie lek przeciwzimniczy -chlorochinę. Jest ona bardzo skuteczna w leczeniu różnych form malarii i ma niewiele działań ubocznych. Niestety większość szczepów najgroźniejszego z Plasmodium, czyli P. falciparum, jest obecnie oporna na chlorochinę. W 1998 r. wypuszczono na rynek nowe, bardzo skuteczne połączenie leków, znane pod nazwą handlową Malarone. Jest to kombinacja proguanilu i atovaquonu - leku wynalezionego do walki z Pneumocystis carrinii, innego pierwotniaka wywołującego ciężkie zapalenie płuc u chorych na AIDS. Takie połączenie okazało się w 95% skuteczne w zwalczaniu opornych na inne leki szczepów Plasmodium falciparum.

Wybawienie, czy znowu płonne nadzieje?

Grupa badaczy z Uniwersytetu w Oksfordzie oraz firmy Oxxon Pharmacines Ltd. pod kierunkiem Erica Prieura opracowała nową szczepionkę chroniącą przed malarią. Nowa szczepionka składa się z długiej cząsteczki DNA kodującej sześć różnych białek zarodźca malarycznego. Ta długa cząsteczka DNA została umieszczona wewnątrz poxywirusa, zupełnie niegroźnego dla człowieka, który służy jako nośnik szczepionki. Zmodyfikowanego poxywirusa podawano myszom, które następnie produkowały poliproteinę zbudowaną z sześciu białek malarycznych, kodowaną przez wprowadzoną na poksywirusie cząsteczkę DNA. Ta poliproteina wywoływała odpowiedź układu odpornościowego, który uczył się rozpoznawać i niszczyć białka zarodźca malarycznego. W odpowiedź immunologiczną zaangażowane były limfocyty T, które są najsilniejszą obroną organizmu przed atakiem chorobotwórczych bakterii, wirusów i pierwotniaków. Co więcej, limfocyty T uczyły się rozpoznawać i niszczyć na raz sześć różnych białek zarodźca malarycznego, co pozwala zniszczyć wnikającego pierwotniaka nawet jeżeli ten zacznie mutować i np. jedno czy dwa białka zmienią swoją budowę. Kolejnym etapem badań będzie zbadanie działania nowej szczepionki u ludzi, ciekawe czy będzie skuteczna?

Literatura

1. Zarys parazytologii lekarskiej. R. Kadłubowski, A. Kurnatowska.

2. Upał i gorączka. L. Wolanowski.

3. Warhurst DC, Williams JE (1996). Laboratory diagnosis of malaria. J Clin Pathol Abstrakt

4. Biologia. Solomon, Berg, Martin, Vilee

5. Scott P. Layne, M.D. UCLA Department of Epidemiology

6. Scots scientists boost malaria vaccine guest

7. http://farmakognozja.farmacja.pl/alkaloid/34chinin.html

8. http://bepast.org/docs/photos/malaria

9. http://www.wrongdiagnosis.com/m/malaria/stats.htm

10. http://www.cdc.gov/malaria

11. http://wiz.pl

12. http://www.pasteur.fr/externe

Kategorie: Mikrobiologia