Receptory metabotropowe

Receptory sprzężone z białkami G, receptory GPCR to receptory metabotropowe (receptory siedmiotransbłonowe, 7TM, transmembranowe), które pośredniczą w przekazie rozmaitych sygnałów do wnętrza komórki.

Budowa

Budowa receptora GPCR, Białko receptorowe z siedmioma domenami transbłonowymi typu 7TM

Receptory GPCR są zbudowane z pojedynczego polipeptydu (łańcucha aminokwasowego) o strukturze α-helikalnej. Cząsteczki receptora są silnie sfałdowane i zanurzone w błonie komórkowej. Łańcuch polipeptydowy przechodzi przez błonę lipidową komórki siedmiokrotnie, tworząc hydrofobową domenę transmembranową (7TM), stąd nazwa siedmiohelikalne transmembranowe receptory komórkowe. Białko transbłonowe receptora GPCR siedmiokrotnie przebija błonę komórkową. Koniec karboksylowy (C-koniec) polipeptydu znajduje się zawsze wewnątrz komórki, a koniec cząsteczki polipeptydu mający wolną grupę aminową (N-koniec) znajduje się zawsze na zewnątrz komórki.

Główną funkcją GPCR jest przyłączenie liganda oraz sprzężenie z białkiem G.

Receptory GPCR

Do grupy receptorów GPCR należą receptory:

• receptory adenozynowe

• adrenergiczne α i β

• dopaminowe D₁, D₂

• histaminowe H₁, H₂, H₃

• melatoninowe Mel1

• serotoninowe 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃

• opioidowe μ, δ i κ

• receptory kannabinoidowe

Receptor metabotropowy - rodzaj receptora błonowego hormonalnego. W organizmie wykryto kilkaset receptorów metabotropowych, które różnią się strukturą i funkcją. Zbudowany jest z:

• części zewnątrzkomórkowej, która jest właściwym receptorem dla liganda zewnętrznego - hormonu

• części transmembranalnej, która zbudowana jest z siedmiu helis

• części wewnątrzkomórkowej, która jest aktywatorem białka G

Po przyłączeniu liganda zewnątrzkomórkowego zmienia się konformacja części wewnątrzkomórkowej, do której może przyłączyć się podjednostka α białka G. W efekcie białko G zostaje zaktywowane i może dalej przekazywać sygnał danego szlaku fizjologicznego.

Receptory GPCR
Wszystkie receptory histaminowe należą do receptorów związanych z białkiem błonowym G (GPCR). Są to struktury zbudowane z siedmiu pętli aminokwasowych i G-proteiny łączącej się z fragmentem C. Pobudzenie receptora H prowadzi poprzez aktywację proteiny G a q do wytwarzania IP3 (inositol trisphosphate), aktywacji kinazy C i mobilizacji jonów wapnia. Aktywność receptorów H1 nie jest zjawiskiem stałym. Część receptorów ulega deaktywacji (samoistnej). Inne mogą ulegać okresowemu "samoistnemu" pobudzeniu. Nawet podczas nieobecności stymulującej histaminy.
   Zdolność leków antyhistaminowych do zmniejszenia aktywności (downregulation) receptorów H nakazuje nazywać te leki "odwróconymi" agonistami, a nie antagonistami. Zgodnie z tą teorią agonista, np. histamina, łączy się z aktywnym, konformacyjnym fragmentem receptora, pobudzając go. Natomiast "odwrócony" agonista łączy się z formą nieaktywną, prowadząc do zwiększenia jej ekspresji.

RECEPTORY METABOTROPOWE zwiazane sa z białkami sygnałowymi i białkami G

Receptory metabotropowe sa czestsze ni_ receptory jonotropowe

=> efekty ich pobudzenia wolniej sie rozwijaja, trwaja dłu_ej, sa bardziej rozlane i bardziej zró_nicowane

=> ka_dy receptor metabotropowy (a jest ich wiele rodzajów) zwiazany jest z białkiem sygnałowym, które wyglada

jak siedmiokrotnie zwiniety sznurek przechodzacy przez błone komórki

- receptor metabotropowy znajduje sie na zewnetrznej czesci tak „zawinietego” białka sygnałowego

- białko G znajduje sie na wewnetrznej czesci białka sygnałowego

Gdy czasteczka neuroprzekaznika wia_e sie z receptorem metabotropowym, czesc zwiazanego z nim białka G

odrywa sie od wewnetrznej czesci białka sygnałowego

Tak wiec, zaleLnie od rodzaju białka G:

1. oderwana jego czesc mo_e przemieszczac sie wewnatrz neuronu wzdłu_ jego błony i zwiazac sie z

najbliLszym kanałem jonowym

- inicjujac w ten sposób potencjał postsynaptyczny (EPSP lub IPSP)

2. oderwana jego czesc zainicjowac mo_e synteze substancji chemicznej zwanej PRZEKAZNIKIEM WTÓRNYM

- przekaznikiem pierwotnym jest neuroprzekaznik uwalniany przez kolbke synaptyczna do synapsy

Wytworzony przekaznik wtórny przemieszczajacy sie po cytoplazmie wpływac mo_e na czynnosc neuronu na ró_ne

sposoby

=> na przykład przedostac sie do jadra neuronu i zwiazac z DNA, wpływajac tym samym na ekspresje

obecnych tam genów

Jak widac wpływ neuroprzekazników mo_e byc dosc radykalny i bardzo trwały

AUTORECEPTORY sa receptorami metabotropowymi majacymi dwie szczególne cechy:

- wia_a sie one z czastkami neuroprzekaznika własnego neuronu

- znajduja sie one na błonie presynaptycznej

Receptory wiążące białko G (GPCR – G protein-coupled receptors) są białkami bardzo istotnymi w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu ponieważ pośredniczą
w przekazywaniu różnorodnych sygnałów (fizycznych i chemicznych) poprzez błonę komórkową do wnętrza komórek. Z tego powodu są częstym celem molekularnym dla stosowanych leków. Receptory te są białkami błonowymi i dlatego też badanie ich struktury metodami doświadczalnymi jest bardzo utrudnione. Do tej pory znana jest struktura tylko jednego receptora GPCR, jakim jest rodopsyna. Pomimo ogromnej liczby badań nad tymi białkami, mechanizm ich działania na poziomie pojedynczych aminokwasów wciąż nie jest znany. Na szczęście wszystkie receptory wiążące białko G (w szczególności należące do rodziny A – podobnych do rodopsyny) mają podobną budowę i mechanizm działania, dlatego
na podstawie struktur pojedynczych receptorów i ich kompleksów można wnioskować
o budowie i działaniu innych receptorów GPCR

Receptory sprzężone z białkiem G (GPCR – ang. G protein coupled receptors) stanowią najliczniejszą a zarazem najbardziej zróżnicowaną pod względem ligandów rodzinę receptorów białkowych odpowiedzialnych za przenoszenie sygnałów do wnętrza komórki. Pośredniczą one zarówno w rozpoznawaniu bodźców środowiskowych takich jak: światło, zapach i smak, jak również uczestniczą w szlakach sygnałowych hormonów i innych cząsteczek. Wszystkie receptory GPCR, niezależnie od ich funkcji, mają budowę stosunkowo jednorodną: składają się one z siedmiu transmembranowych a-helis połączonych ze sobą stosunkowo krótkimi pętlami. N-koniec receptora znajduje się po stronie zewnątrz komórkowej i zwykle zawiera miejsca glikozylacji, a C-koniec jest po stronie cytoplazmatycznej. Miejsce wiązania ligandu znajduje się we wnęce w obszarze transbłonowym receptora. Mimo, że rodzina ta jest bardzo liczna (ok. 1000 poznanych receptorów), dokładną strukturę poznano jedynie dla rodopsyny (2000r), a ostatnio także dla receptora beta-2-adrenergicznego (2007r).

Rodopsyna znajduje się w wydłużonych komórkach fotoreceptorowych oka zwanych pręcikami i jest głównym białkiem uczestniczącym w procesie widzenia. Po aktywacji białka przez kwant światła, rodopsyna aktywuje z kolei kilkaset cząsteczek białka G, które następnie aktywują inne białka efektorowe silnie wzmacniając przekazywany sygnał. Inaktywacja receptora następuje przez fosforylację rodopsyny i następnie przez związanie przez nią arestyny. Badania nad aktywacją rodopsyny pozwolą rzucić światło na podobne procesy, w których uczestniczą inne receptory z rodziny GPCR.

Wobec dużych trudności z krystalizacją receptorów GPCR, jest bardzo mało informacji strukturalnych o tych receptorach, szczególnie o ich stanach aktywnych. Dlatego też metody modelowania i symulacji mogą w istotny sposób przyczynić się do poznania struktur innych receptorów GPCR, a także do zanalizowania wpływu mutacji na strukturę i własności kompleksów tych receptorów.

Receptor jonotropowy

Struktura receptora jonotropowego

Receptor jonotropowy (kanał jonowy bramkowany przekaźnikiem) - rodzaj receptora błonowego hormonalnego sprzężonego z kanałem jonowym działającym na zasadzie transportu biernego. W części zewnątrzkomórkowej receptora znajduje się miejsce wiążące cząsteczkę sygnałową (ligand), w efekcie związania dochodzi do zmiany konformacji białek tworzących kanał jonowy. Przez otwarty kanał przenikają jony zgodnie z gradientem stężeń. Klasycznym przykładem takiego receptora jest receptor dla acetylocholiny, który funkcjonuje w płytce nerwowo-mięśniowej.